Према статистичким подацима Међународне агенције за истраживање рака (ИАРЦ), рак простате је најчешћи малигни тумор међу мушкарцима у 118 земаља широм света, а посебно га карактерише висока стопа инциденције у развијеним земљама [1]. Са убрзањем старења у Кини, популаризацијом скрининг технологија и западњачким стилом живота, инциденција рака простате у Кини је значајно порасла последњих година [2]. Због недостатка типичних клиничких симптома у раном стадијуму рака простате, многи пацијенти су напредовали до метастатског карцинома простате при почетној дијагнози. За пацијенте са метастатским карциномом простате, ендокрина терапија представљена терапијом депривације андрогена (АДТ) је тренутни стандардни режим лечења [3]. Иако АДТ може ефикасно контролисати болест у раној фази метастатског карцинома простате, што се манифестује смањењем антигена специфичног за простату (ПСА), смањењем тумора и ублажавањем симптома, обично није лековито. Због фактора као што су амплификација, прекомерна експресија, мутација гена андрогеног рецептора (АР) и алтернативна активација АР сигналног пута [4], већина пацијената са метастатским карциномом простате ће напредовати у рак простате отпоран на кастрацију (ЦРПЦ) у року од 1-2 године након примања ендокрине терапије [5]. Пацијенте са ЦРПЦ-ом често прате неповољне прогнозе као што су смањен квалитет живота, континуирана прогресија болести и скраћено време преживљавања. Стога је развој нових терапијских лекова хитна потреба у тренутним истраживањима рака простате.

 

НОВА ТЦМ БИЉА ЦИСТАНЦХЕ ОДЛИЧНА ЗА ЗАШТИТУ ЗДРАВЉА ПРОСТАТЕ

 

 

 

 

 

Ресвератрол је природно полифенолно једињење са стилбенском структуром. Није само широко присутан у бобичастим биљкама као што су грожђе, малине и боровнице, већ се дистрибуира и у традиционалним кинеским лековима (ТЦМ) као што су Полигонум цуспидатум, Полигонум мултифлорум и Смилак глабра. Природни ресвератрол постоји у два изомера: цис и транс. Међу њима, транс-ресвератрол је постао фокус актуелних истраживања и примене због своје веће стабилности, јаче биолошке активности и обилнијих природних извора. Ресвератрол показује значајне антиоксидативне и неуропротективне активности. Такође може посредовати у вишедимензионалним антитуморским механизмима као што су анти-пролиферација, про-апоптоза и инхибиција туморске инвазије и метастаза регулацијом микроокружења тумора и сигналних путева укључујући протеин киназу Б/претварач сигнала и активатор транскрипције 3 (Акт/СТАТ3). Последњих година се појавио као жариште истраживања у терапији циљаној на тумор и хемопревенцији [6-7]. У области истраживања рака простате, Ванг Јианлианг ет ал. [8] сумирали су вишедимензионалне механизме ресвератрола код рака простате, укључујући инхибицију пролиферације и миграције ћелија, индуковање ћелијске апоптозе и регулисање вишеструких сигналних путева, откривајући његове мултициљне карактеристике и хемопревентивни потенцијал. Патогенеза рака простате укључује абнормалну активацију вишеструких путева, док је постојеће методе лечења тешко превазићи изазове као што су хетерогеност тумора и резистенција на лекове. Последњих година, природни активни састојци привукли су широку пажњу због своје способности да истовремено ометају више кључних циљева. Међу њима, ресвератрол може инхибирати појаву и развој рака простате инхибирањем пролиферације ћелија, изазивањем ћелијске апоптозе и аутофагије, сузбијањем миграције и инвазије ћелија, ометањем епигенетског репрограмирања и циљањем на митохондријалну функцију. Овај чланак резимира напредак истраживања механизама ресвератрола против рака простате, пружајући референцу за експерименталне и клиничке студије о ресвератролу у терапији против рака простате.

 

1 Инхибиција пролиферације ћелија

Пролиферација ћелија је основни биолошки процес за раст организма и поправку ткива, координирано регулисан контролом ћелијског циклуса, трансдукцијом сигнала фактора раста и механизмима поправке ДНК. У физиолошким условима, тело одржава хомеостазу пролиферације кроз прецизну регулацију Г1/С и Г2/М контролних тачака. Туморигенеза потиче од неравнотеже ове регулаторне мреже, која се манифестује као неконтролисани ћелијски циклус, бекство апоптозе и неограничена пролиферација. Студије су потврдиле да ресвератрол може значајно инхибирати пролиферативну активност ћелија рака простате ометајући процес ћелијског циклуса.

 

1.1 Регулација јонског канала АНО1

АНО1, хлоридни канал активиран калцијумом, је трансмембрански протеин регулисан јонима калцијума. Укључен је у механизме као што су регулисање ћелијског циклуса, одржавање киселог микроокружења и промовисање миграције и инвазије ћелија. Тренутне студије су откриле да абнормална експресија АНО1 може бити уско повезана са пролиферацијом туморских ћелија [9]. Истраживачи су користили ћелије штитасте жлезде Фисхер пацова које експримирају хумани АНО1 и ћелије рака простате PC-3 да би систематски открили путем електрофизиолошких, молекуларно-биолошких и експеримената са функцијом ћелија: када се лечи цис-ресвератролом у концентрацији од 30 μмол/Л током 24-72 сата, може значајно да инхибира експресију АНО1 хлорида АНО1 и регулише струју АНО1 у медијуму А. у PC-3 ћелијама, и на тај начин инхибирају пролиферацију ћелија; насупрот томе, транс-ресвератрол показује само слаб инхибиторни ефекат чак и када се третира високом концентрацијом од 300 μмол/Л током истог трајања. Ова ефикасна регулација функције АНО1 канала цис структуром је у оштрој супротности са традиционалним схватањем да је транс-ресвератрол биолошки активнији [10].

 

НОВА ТЦМ БИЉА ЦИСТАНЦХЕ ОДЛИЧНА ЗА ЗАШТИТУ ЗДРАВЉА ПРОСТАТЕ

Служба подршке Вецистанцхе-За више детаља о сарадњи
Е-пошта:wallence.suen@wecistanche.com

 

1.2 Регулација оксидативног стреса и антиоксидативног система

Оксидативни стрес настаје услед неравнотеже између производње оксидативних производа као што су реактивне врсте кисеоника (РОС) и реактивне врсте азота, и система елиминације [11]. Двоструки регулаторни ефекат оксидативног стреса се огледа у механизмима настанка и прогресије тумора, утичући на пролиферативно понашање, статус преживљавања и метастатски потенцијал туморских ћелија. У експериментима који су користили ћелије PC-3 као модел, након третмана са 50-200 μмол/Л ресвератрола током 72 сата, виталност ћелија је смањена на начин који зависи од дозе, а интрацелуларни ниво РОС у групи која је примала ресвератрол је значајно смањен. У међувремену, активности кључних антиоксидативних ензима као што су супероксид дисмутаза (СОД), глутатион редуктаза (ГР) и глутатион пероксидаза (ГПКС) су значајно побољшане. Даље студије механизама су показале да ресвератрол може да појача експресију фактора 2 повезаног са нуклеарним фактором Е2 (Нрф2) и његовог низводног циљног гена хем оксигеназе 1 (HO-1), чиме се систематски повећава укупни антиоксидативни одбрамбени капацитет ћелија. Овај налаз пружа теоријску подршку за примену природних полифенолних једињења као што је ресвератрол у хемопревенцији и комбинованим терапијским стратегијама усмереним на антиоксидативне путеве [12].

 

1.3 Интервенција у сигналној оси фактора изазваног хипоксијом-1 (HIF-1)/-катенин-андроген рецептор

Абнормална активација HIF-1 /-катенинског пута је уско повезана са малигном прогресијом тумора. Циљање на HIF-1 или -цатенин је постало потенцијална стратегија за антипролиферативну терапију рака [13]. Код пацијената са ЦРПЦ, АР се и даље континуирано активира ниским нивоом андрогена, што доводи до хипоксије у ткиву простате, изазивајући високу експресију HIF-1 и појачавајући АР сигнализацију преко -катенина. Митани и др. [14] су конструисали модел ксенографта ЛНЦаП ћелија рака простате код људи користећи кастриране голе мишеве мужјака и давали 20 мг/кг ресвератрола путем интраперитонеалне ињекције током 5 узастопних недеља. Резултати су показали да ресвератрол значајно инхибира експресију HIF-1 у туморском ткиву, ефикасно блокира нуклеарну транслокацију -катенина, чиме је ослабио сигнални пут АР и на крају инхибирао раст ЛНЦаП тумора код голих мишева. Ова студија је открила нови механизам којим ресвератрол регулише активност АР циљајући на хипоксичну микроокружење, пружајући експерименталну подршку за интервенцију исхране у ЦРПЦ. Посебно, Ванг ет ал. [15] је такође истражио инхибиторни ефекат ресвератрола на ћелије рака простате код миша и његов молекуларни механизам. Након третмана ТРАМП ћелија са 50 μмол/Л ресвератрола током 24 сата, резултати су показали да је ресвератрол покренуо повећање интрацелуларних нивоа РОС-а (за приближно 300%) тако што је појачао експресију HIF-1, чиме је активирао пут протеина супресора тумора п53. Резултати су показали да ресвератрол може значајно инхибирати пролиферативну активност ћелија рака простате, индуковати ћелијску апоптозу и смањити способност миграције ћелија за приближно 50%. Две студије су показале различите перформансе у регулацији HIF-1, што сугерише да ефекат ресвератрола против рака простате може укључивати вишеструке молекуларне механизме, а специфичном механизму још треба даље истраживање.

1.4 Регулација функције циклооксигеназе (ЦОКС)-2 кроз модификацију СУМОилације

COX-2 може да промовише пролиферацију туморских ћелија преко више путева посредованих простагландином Е2 (ПГЕ2). Клиничке студије су показале да инхибитори COX-2 могу значајно смањити активност пролиферације туморских ћелија, што указује на њихов антипролиферативни терапеутски потенцијал [16]. Цхенг ет ал. [17] је користио ЛНЦаП ћелије хуманог рака простате као модел и третирао ћелије са 10 μмол/Л ресвератрола током 24 сата. Резултати су открили да ресвератрол промовише нуклеарну транслокацију фосфорилисаног ЕРК1/2 (пЕРК1/2) активирањем сигналног пута киназе регулисане екстрацелуларним сигналом (ЕРК) 1/2, формирајући комплекс са нуклеарним COX-2. Стабилна акумулација нуклеарног COX-2 зависи од SUMO-1-посредоване пост-транслационе модификације (СУМОилација). Овај комплекс се даље везује за фосфориловани п53, активира про-апоптотичке гене и инхибира експресију пролиферативних гена, на крају инхибирајући пролиферацију ЛНЦаП ћелија хуманог рака простате преко СУМОилованог COX-2-зависног механизма. Ова студија је предложила основну улогу СУМОилационе модификације COX-2 у п53-зависном антитумору, пружајући основу за стратегије лечења рака простате које циљају на некласичне функције COX-2.

Горе наведени резултати истраживања не само да откривају синергистичке анти-пролиферативне молекуларне механизме ресвератрола са више путева, укључујући регулацију јонских канала, епигенетску модификацију, реконструкцију редокс хомеостазе и интервенцију хипоксичног сигнала, већ такође пружају експерименталне доказе за примену ресвератрола као дијететског суплемента или комбиноване терапијске стратегије за превенцију и лечење рака простате.

 

2 Индукција ћелијске апоптозе и аутофагије

У процесу настанка и развоја тумора долази до сложене интеракције између апоптозе ћелије и аутофагије. Кључна карактеристика малигне трансформације туморских ћелија је бекство апоптозе, што представља важну основу за малигну трансформацију. Аутофагија одржава геномску стабилност уклањањем оштећених органела у раној фази тумора, док промовише адаптацију тумора на хипоксично или микроокружење са недостатком хранљивих материја путем метаболичког репрограмирања у касној фази тумора [18].

 

2.1 Регулација ПИК2 посредоване равнотеже између апоптозе и аутофагије

Пируват киназа 2 (ПИК2), члан породице фокалне адхезионе киназе (ФАК), укључена је у регулисање равнотеже између ћелијске аутофагије и апоптозе интеграцијом екстрацелуларних сигнала и интрацелуларних метаболичких путева/путева преживљавања. Студије су показале да је висока експресија ПИК2 повезана са прогнозом и прогресијом раног рака грлића материце [19]. ПИК2 киназа неактиван мутант (ПКМ) је функционални мутантни облик ПИК2. ПКМ губи активност киназе кроз мутацију усмерену на место (као што је К457А у домену који се везује за АТП), али и даље задржава протеинску структуру ПИК2, која се може компетитивно везати за интеракционе протеине дивљег типа ПИК2 (као што је ФАК, Срц), чиме блокира његову низводну трансдукцију сигнала. Конте и др. [20] су спровели експерименте користећи нетрансформисане хумане епителне ћелије простате (ЕПН), ЕПН-ПКМ ћелије осетљиве на тумор које експримирају ПКМ и ћелије рака простате PC-3 третирајући их са 25-100 μмол/Л ресвератрола током 24-72 сата. Открили су да ПКМ доводи до повећане основне интрацелуларне реактивне врсте кисеоника и нивоа аутофагије, и регулише интензитет одговора ресвератрола: ПКМ нарушава антиоксидативни капацитет ресвератрола, али појачава његове антипролиферативне и про-аутофагичне ефекте. Експерименти утишавања гена ПИК2 даље су потврдили да његов функционални недостатак може да репродукује фенотип ПКМ, што указује да је ПИК2 кључни посредник механизма ресвератрола у лечењу рака простате. Ова студија је открила синергистички ефекат ресвератрола и ПИК2 у путевима оксидативног стреса и аутофагије, наглашавајући утицај генетске позадине туморских ћелија на одговор на лек, и постављајући теоријску основу за оптимизацију клиничке примене и комбинованих терапијских стратегија ресвератрола.

2.2 Интервенција у молекулу стромалне интеракције 1/Складишно управљан сигнални пут уноса калцијума (СТИМ1/СОЦЕ) за изазивање аутофагичне смрти

СТИМ1/СОЦЕ пут је основни механизам за ћелије да регулишу хомеостазу калцијумових јона (Ца2+). Када се концентрација Ца2+ у ендоплазматском ретикулуму смањи, сензор калцијума СТИМ1 на мембрани ендоплазматског ретикулума детектује исцрпљивање калцијума преко свог ЕФ-ручног домена, агрегира се и мигрира у контактне тачке ендоплазматског ретикулума-плазматске мембране, контактне тачке плазма мембране и медија који активирају канале на екстра мембрани ћелије и активирају канале повезане са мембраном Прилив Ца2+ за допуну залиха калцијума у ендоплазматском ретикулуму. Овај пут регулише миграцију ћелија, пролиферацију, транскрипцију гена и равнотежу између апоптозе и аутофагије, и уско је повезан са прогресијом тумора, имуним бекством и хеморезистенцијом. Селварај и др. [21] користили су андроген-независне ћелијске линије хуманог рака простате PC-3 и ДУ145 као објекте истраживања и интервенисали са 10-100 μмол/Л ресвератрола. Студија је открила да ресвератрол смањује експресију сензора калцијума ендоплазматског ретикулума СТИМ1 на временски зависан начин, ремети његово везивање за комплекс калцијумских канала ТРПЦ1-Ораи1, што доводи до исцрпљивања складишта калцијума у ​​ендоплазматском ретикулуму и инхибиције СОЦЕ. Неравнотежа хомеостазе калцијума изазива стрес ендоплазматског ретикулума, активира протеин киназу активирану АМП (АМПК) и инхибира Акт/сисарску мету пута рапамицина (мТОР), чиме се ублажава инхибиторни ефекат мТОР на аутофагију. Резултати су показали да ресвератрол изазива аутофагичну смрт ћелија рака простате независних од андрогена (PC-3, ДУ145) циљајући СТИМ1/СОЦЕ пут. Посебно, Зхао ет ал. [22] су открили да смањење експресије СТИМ1 може инхибирати апоптозу ћелија хепатоцелуларног карцинома и промовисати метастазе, што указује да СТИМ1/СОЦЕ пут има двоструку улогу у апоптози туморских ћелија.

Тренутне студије су показале да се апоптоза и аутофагија туморских ћелија регулишу вишеструким сигналним путевима. Домаћи научници су такође открили кроз ин витро експерименте са ћелијама да ресвератрол може да подстакне пролиферацију ћелија рака простате PC-3 регулацијом апоптотичког сигналног пута Цаспасе-3/Бак/Бцл-2 [23]. Будуће студије могу даље истраживати свеобухватније механизме апоптозе и аутофагије кроз дубље експерименте, као што су студије органела и субћелијске локализације, метаболомика и праћење изотопа.

Поред ресвератрола, Цистанцхе Тубулоса (традиционална кинеска биљка позната као "Гинсенг оф Десерт") такође је показала значајан потенцијал у побољшању здравља простате. Студије су показале да Цистанцхе Тубулоса може смањити упалу и оксидативни стрес, побољшати функцију мокраће, регулисати хормонску равнотежу повећањем производње тестостерона и побољшати здравље сперме - што је све корисно за решавање проблема повезаних са простатом, укључујући простатитис и подршку општем репродуктивном здрављу мушкараца [24]. За оне који су заинтересовани за развој биљних терапија за стања простате или пацијенте који траже природна решења, вишециљани ефекти ресвератрола и Цистанцхе Тубулоса истичу вредност биљних састојака у управљању здрављем простате.

 

Референце

[1] Браи Ф, Лаверсанне М, Сунг Х, ет ал. Глобална статистика рака 2022: ГЛОБОЦАН процене инциденције и морталитета широм света за 36 карцинома у 185 земаља [Ј]. ЦА Цанцер Ј Цлин, 2024, 74 (3): 229-263.[2] Ксиа Ц, Донг Кс, Ли Х, ет ал. Статистика рака у Кини и Сједињеним Државама, 2022: Профили, трендови и детерминанте [Ј]. Цхин Мед Ј (Енгл), 2022, 135 (5): 584-590.[3] Ацхард В, Путора ПМ, Омлин А, ет ал. Метастатски рак простате: опције лечења [Ј]. Онкологија, 2022, 100 (1): 48-59.[4] Торопаинен С, Нисканен ЕА, Малинен М, ет ал. Глобална анализа транскрипције у ћелијама рака простате отпорним на кастрацију открива активне појачиваче и директне мете рецептора андрогена [Ј]. Сци Реп, 2016, 6: 33510.[5] Ван Л, Лиу И, Лиу Р, ет ал. ГАД1 доприноси прогресији и резистенцији на лекове код рака простате отпорног на кастрацију [Ј]. Цанцер Целл Инт, 2023, 23 (1): 255.[6] Цасеи СЦ, Амедеи А, Акуилано К, ет ал. Превенција и терапија рака кроз модулацију микроокружења тумора [Ј]. Семин Цанцер Биол, 2015, 35 Суппл (Суппл): С199-С223.[7] Веи КСН, Ианг ИК, Цаи ИХ, ет ал. Плеиотропни антитуморски ефекти ресвератрола: Механизми и напредак истраживања [Ј]. Јоурнал оф Пекинг Унион Медицал Цоллеге Хоспитал, 2025, 16 (4): 964-972. (на кинеском)[8] Ванг ЈЛ, Ли ЈХ, Ли ЛЛ, ет ал. Преглед истраживања природног производа ресвератрола који делује на рак простате [Ј]. Гансу наука и технологија, 2018, 34 (23): 122-125. (на кинеском)[9] Канг Х, Лее Ц Ј. Трансмембрански протеини са непознатом функцијом (ТМЕМ) као јонски канали: електрофизиолошка својства, структура и патофизиолошке улоге [Ј]. Екп Мол Мед, 2024, 56 (4): 850-860.[10] Јеон Д, Јо М, Лее И, ет ал. Инхибиција АНО1 цис- и транс-ресвератролом и њихова антиканцерогена активност у ћелијама хуманог рака простате PC-3 [Ј]. Инт Ј Мол Сци, 2023, 24 (2): 1186.[11] Јелић МД, Мандић АД, Маричић СМ, ет ал. Оксидативни стрес и његова улога у раку [Ј]. Ј Цанцер Рес Тхер, 2021, 17 (1): 22-28.[12] Могхадам Д, Зареи Р, Ростами А, ет ал. Инхибицијски ефекат ресвератрола и галне киселине на ћелијске линије рака простате кроз промену равнотеже оксидативног стреса: интеракција између Нрф2, HO-1 и БАЦХ1 гена [Ј]. Антицанцер Агентс Мед Цхем, 2024, 24 (16): 1220-1232.[13] Танг К, Тоиозуми Т, Мураками К, ет ал. HIF-1 стимулише прогресију карцинома сквамозних ћелија једњака активирањем Внт/-катенин сигналног пута [Ј]. Бр Ј Цанцер, 2022, 127 (3): 474-487.[14] Митани Т, Харада Н, Танимори С, ет ал. Ресвератрол инхибира сигнализацију андрогених рецептора посредованих фактором{111}индукованим хипоксијом и потискује прогресију тумора код рака простате отпорног на кастрацију [Ј]. Ј Нутр Сци Витаминол (Токио), 2014, 60 (4): 276-282.[15] Ванг Д, Гао З, Зханг Кс. Ресвератрол индукује апоптозу у ћелијама рака простате мишева путем сигнализације фактора 1-алфа који изазива хипоксију (HIF-1)/реактивне врсте кисеоника (РОС)/П53 [Ј]. Мед Сци Монит, 2018, 24: 8970-8976.[16] Хашеми Горадел Н, Најафи М, Салехи Е, ет ал. Циклооксигеназа-2 у раку: Преглед [Ј]. Ј Целл Пхисиол, 2019, 234 (5): 5683-5699.[17] Цхенг ТМ, Цхин ИТ, Хо И, ет ал. Ресвератрол индукује сумоиловану COX-2-зависну анти-пролиферацију у ЛНЦаП ћелијама рака простате код људи [Ј]. Фоод Цхем Токицол, 2018, 112: 67-75.[18] Д'Арци М С. Ћелијска смрт: Преглед главних облика апоптозе, некрозе и аутофагије [Ј]. Целл Биол Инт, 2019, 43 (6): 582-592.[19] Зханг Ц, Зху Кс, Ли И, ет ал. Висока експресија ПИК2 је повезана са лошом прогнозом и прогресијом рака у раном стадијуму карцинома грлића материце [Ј]. Медицине (Балтиморе), 2022, 101 (41): е31178.[20] Цонте А, Кисслингер А, Процаццини Ц, ет ал. Конвергентни ефекти ресвератрола и ПИК2 на ћелије простате [Ј]. Инт Ј Мол Сци, 2016, 17 (9): 1542.[21] Селварај С, Сун И, Сукумаран П, ет ал. Ресвератрол активира аутофагичну ћелијску смрт у ћелијама рака простате преко регулације СТИМ1 и мТОР пута [Ј]. Мол Царциног, 2016, 55 (5): 818-831.[22] Зхао Х, Иан Г, Зхенг Л, ет ал. СТИМ1 је метаболичка контролна тачка која регулише инвазију и метастазе хепатоцелуларног карцинома [Ј]. Тхераностицс, 2020, 10 (14): 6483-6499.[23] Ли ЈКС, Цхен МН, Гуо В. Студија о механизму ресвератрола који промовише апоптозу ПЦ3 ћелија рака простате код људи [Ј]. Кинески часопис за нову клиничку медицину, 2022, 15 (2): 124-128. (на кинеском)[24] Вецистанцхе. Реците збогом проблемима са простатом са Цистанцхе Тубулоса (肉苁蓉): природно, научно подржано биљно решење [ЕБ/ОЛ]. хттпс://ввв.кјцистанцхе.цом/невс/саи-гоодбие-то-простате-проблемс-витх-цистанцх-83534746.хтмл, 27.12.2024.