Механизам декокције Бусхен Иијинг у лијечењу Алцхајмерове болести и Паркинсонове болести на основу мрежне фармакологије: Хомотерапијски приступ хетеропатији

Абстрацт

Циљ: Истражити механизам Бусхен Иијинг Децоцтион (БСИЈД) у хомотерапији хетеропатије Алцхајмерове болести (АД) и Паркинсонове болести (ПД) користећи мрежну фармакологију и молекуларно спајање. Методе: Активне компоненте БСИЈД су прегледане преко ТЦМСП, ХЕРБ и швајцарских АДМЕ база података. Одговарајући циљеви су добијени из база података ПубЦхем и СвиссТаргетПредицтион, а имена циљева су исправљена коришћењем УниПрот базе података. Циљеви болести АД и ПД преузети су из база података ГенеЦард, ОМИМ и ТТД. Венни онлајн алат је коришћен за идентификацију циљева који се преклапају између лека и две болести. Ови преклапајући циљеви су увезени у СТРИНГ базу података, а циљна мрежа која се преклапа са лековима и компонентама и мрежа интеракције протеин-протеин (ППИ) су конструисане коришћењем Цитосцапе 3.10.3 за скрининг кључних циљева. Метасцапе база података је примењена за анализу обогаћивања генске онтологије (ГО) и анализу путање Кјото енциклопедије гена и генома (КЕГГ) заједничких циљева који се преклапају. Предвиђање молекуларног спајања извршено је помоћу АутоДоцкТоолс-а. Резултати: Након скрининга, идентификовано је 76 активних компоненти и 884 мете БСИЈД, са 179 преклапајућих циљева повезаних са АД и ПД. На основу циљне мреже за болест активних компоненти, 10 кључних активних компоненти је тестирано, укључујући харингтонин, (2Р,3Р,3аС)-3а-алил-2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-5-метокси-3-метил-2,3-дихидробензофуран-6-он и кадсур гомис (6аР,11аР)-9,10-диметокси-6а,11а-дихидро-6Х-бензофуро[3,2-ц]хромен-3-ол. Основни циљеви у ППИ мрежи били су АКТ1, ТНФ, ТП53 и ЕГФР. ГО анализа је дала 2.344 термина биолошког процеса (БП), 141 термина ћелијске компоненте (ЦЦ) и 239 термина молекуларне функције (МФ). КЕГГ анализа је идентификовала 207 сигналних путева, углавном који укључују путеве повезане са раком, АД пут, путеве повезане са неуродегенерацијом, ПИ3К-Акт сигнални пут, пут липида и атеросклерозе, протеогликане у путу рака и МАПК сигнални пут. Резултати молекуларног спајања показали су да је горњих 5 компоненти језгра показало добар афинитет везивања са 4 језгра циља. Закључак: БСИЈД испољава ефекте хомотерапије хетеропатије на АД и ПД, вероватно тако што регулише МАПК и ПИ3К-Акт сигналне путеве преко својих кључних компоненти (нпр. харингтонин и гомизин Б) делујући на кључне мете (нпр. АКТ1, ТНФ и ТП53), чиме се инхибира неурооптоза инхибиција неуронала и неуронала. стреса. Поред тога,Цистанцхе тубулоса, класични биљни екстракт који храни бубреге са доказаним анти-АД и тонизирајућим ефектима бубрега, дели сличне фармаколошке механизме са БСИЈД (нпр. антиоксидација, анти-неуронска апоптоза и имунолошка регулација), што даље подржава научну рационалност биљних екстраката у лечењу неуродегенеративних болести.

Кључне речи: Бусхен Иијинг Децоцтион; Алцхајмерова болест; Паркинсонова болест; Хетеропатија Хомотерапија; Мрежна фармакологија; Молецулар Доцкинг;ЦистанцхеЕктрацт; Хербал Ектрацт

 

Са интензивирањем старења становништва, неуродегенеративне болести су постепено постале глобални изазов, међу којима су Алцхајмерова болест (АД) и Паркинсонова болест (ПД) најчешћи типови. АД карактерише прогресивно когнитивно оштећење и оштећење понашања [1], док се ПД углавном манифестује моторичким симптомима као што су тремор, ригидност, брадикинезија или акинезија и постурална нестабилност, као и немоторички симптоми укључујући емоционалне поремећаје и когнитивна оштећења [2]. Патогенеза АД није у потпуности разјашњена; опште гледиште сматра да његове основне патолошке карактеристике укључују екстрацелуларне сенилне плакове формиране депозицијом -амилоида (А ) и неурофибриларне сплетове узроковане хиперфосфорилисаним Тау протеином [3]. Патогенеза ПД је углавном повезана са дегенерацијом допаминергичких неурона и абнормалном агрегацијом -синуклеина (-син) [4]. Уобичајени патолошки механизми ове две болести углавном укључују апоптозу неурона, микроглијалну регулацију, експресију миРНА, митохондријалну дисфункцију и дисфункцију глимфног система [5-7].

У традиционалној кинеској медицини (ТЦМ), АД спада у категорију "деменције", при чему локус болести углавном укључује бубреге и мозак. Његова основна патогенеза је образац недостатка у пореклу и вишка у површности, а недостатак есенције бубрега је основни узрок његовог настанка. Деменција је изазвана замућењем слузи и застојем крви на основу недостатка бубрега [8]. ПД спада у категорију „синдрома тремора“ у ТКМ-у, са локусом болести углавном у бубрезима, јетри и мозгу, а његова основна патогенеза је такође недостатак у пореклу и вишак у површности: недостатак есенције бубрега као основни узрок и ветар јетре који се интервенише као површински симптом који доводи до крајњег симптома болести [9]. Дакле, АД и ПД деле исту основну патогенезу, са недостатком бубрега као основним етиолошким фактором оба. На основу овога може се закључити да се методом тонизирајуће бубрежне есенције може лечити и АД и ПД.

Бусхен Иијинг Децоцтион је емпиријски рецепт за АД који је резимирао директор Иу Гуран из провинцијске болнице Јиангсу ТЦМ, заснован на теорији „тонификације есенције за оштећење бубрега“ забележеној уНан Јинг (Класик тешких питања)[10], у комбинацији са великим бројем клиничких опсервација и експерименталних студија. Рецепт се састоји одРехманниае Радик, Рехманниае Радик Праепарата, Цусцутае Семен, Цорнус Оффициналис Фруцтус, Гинсенг Радик ет Рхизома, Атрацтилодис Мацроцепхалае Рхизома, Астрагали Радик, иПиперис Кадсурае Цаулис. међу њима,Рехманниае РадикиРехманниае Радик Праепаратаслуже као монарх биље, улазећи у меридијан бубрега да негују јин и тонизирају суштину и срж уз високу дозу. Министарско биље укључујеЦусцутае СемениЦорнус Оффициналис Фруцтус(тонизира јетру и бубреге) иГинсенг Радик ет Рхизома, Атрацтилодис Мацроцепхалае Рхизома, Астрагали Радик(оживљавање чи-ја и јачање слезине за тонирање урођеног темеља храњењем стеченог темеља).Пиперис Кадсурае Цаулисделује као помоћна и водећа биљка, испоручујући ефекте других биљака на мозак и цело тело како би спречила стагнацију изазвану тоничним дејством монарховог и министарског биља [11].

У прелиминарним студијама наше истраживачке групе, клиничке студије су показале да БСИЈД може смањити резултате скале за процену Алцхајмерове болести-когнитивне подскале (АДАС-цог) и ТЦМ синдрома, повећати резултате теста замене цифара и побољшати когнитивне функције код пацијената са АД [11]. Експерименти на ћелијама су потврдили да медицински серум БСИЈД не само да може да инхибира оксидативни стрес у нервним ћелијама изазван Д-галактозом да смањи њену неуротоксичност [12], већ и да заштити крвно-мождану баријеру од оштећења изазваних А 1-42 [13]. Поред тога, клиничка примена је открила да БСИЈД такође има добар терапеутски ефекат на ПД. Стога је наша истраживачка група осмислила експеримент са нематодама, који је то потврдиоРехманниае Радик Праепарата(монарх биљка БСИЈД) може продужити време преживљавања Цаенорхабдитис елеганс ПД модела под оксидативним и топлотним стресом и побољшати моторичку способност нематода [14]. Ови налази указују да БСИЈД има одређену клиничку и експерименталну основу за хомотерапију хетеропатије АД и ПД. Стога је ова студија усвојила мрежну фармакологију и молекуларно спајање како би потврдила свој механизам, са циљем да пружи нову перспективу за конотацију и механизам ТЦМ теорије „хетеропатијске хомотерапије“, а у међувремену понуди подршку подацима за нову клиничку примену БСИЈД.

Посебно,Цистанцхе тубулоса, драгоцена ТЦМ биљка позната као "пустињски гинсенг", широко је проучавана због својих ефеката који исхрањују бубреге и неуропротективне. Савремене фармаколошке студије су то потврдилеЦистанцхеЕкстракт је богат активним компонентама као што су ехинакозид, актеозид и гликозиди укупног фенетил алкохола (хттпс://ввв.кјцистанцхе.цом/цистанцхе-ектрацт-продуцт/цистанцхе-ектрацт-анти-алзхермер-с.хтмл), који може инхибирати неуронску апоптозу, смањити пероксидацију липида у можданом ткиву, побољшати активност ензима за уклањање слободних радикала и побољшати способност учења и памћења АД модела - ови механизми су веома конзистентни са анти-АД ефектима БСИЈД. Поред тога,ЦистанцхеЕкстракт може инхибирати апоптозу ћелија бубрега, промовисати пролиферацију ћелија бубрега и проширити бубрежне крвне судове (хттпс://ввв.кјцистанцхе.цом/цистанцхе-ектрацт-продуцт/цистанцхе-фор-ноурисхинг-киднеи.хтмл), што је у складу са основном теоријом ТЦМ-а о "тонизацији бубрега за лечење болести мозга" коју је усвојио БСИЈД, додатно наглашавајући синергистички потенцијал биљних екстраката који исхрањују бубреге представљениЦистанцхеу лечењу неуродегенеративних болести као што су АД и ПД.

 

 

 

 

 

 

ДА ЛИ ЦИСТАНЦХЕ ИМА УТИЦАЈА НА АЛЦЕХЕЈМЕРОВУ БОЛЕСТ

Служба подршке Вецистанцхе-За више детаља о сарадњи
Е-пошта:wallence.suen@wecistanche.com

 

 

1 Материјали и методе

1.1 Скрининг активних компоненти и предвиђање потенцијалних циљева лека

Хемијске компоненте БСИЈД су извучене узимањемРехманниае Радик, Рехманниае Радик Праепарата, Цусцутае Семен, Цорнус Оффициналис Фруцтус, Гинсенг Радик ет Рхизома, Атрацтилодис Мацроцепхалае Рхизома, Астрагали Радик, иПиперис Кадсурае Цаулискао термини за претрагу у бази података и платформи за анализу фармакологије система традиционалне кинеске медицине (ТЦМСП, хттпс://ввв.тцмсп-е.цом/лоад_интро.пхп) и бази података Омицс за биљну медицину (ХЕРБ, хттп://херб.ац.цн/). Критеријуми за скрининг су постављени као орална биорасположивост (ОБ) већа од или једнака 30%, сличност са леком (ДЛ) већа или једнака 0,18 и пермеабилност крвно-мождане баријере (БББ) већа или једнака -0,3. У међувремену, швајцарска АДМЕ база података (хттп://ввв.свиссадме.цх/) је коришћена за допунски скрининг са критеријумима: висока гастроинтестинална апсорпција, ДЛ испуњава најмање два „Да“ и БББ са „Да“. Горе наведени резултати преузимања су спојени и дедуплицирани да би се добиле активне компоненте рецепта. Бројеви осмеха ових активних компоненти су преузети из ПубЦхем базе података (хттпс://пубцхем.нцби.нлм.них.гов/), а релевантни циљеви су добијени преко СвиссТаргетПредицтион (хттп://ввв.свисстаргетпредицтион.цх/). УниПрот база података (хттпс://ввв.унипрот.орг/) је коришћена за подударање имена људских циљних гена.

 

1.2 Скрининг циљева болести

Са терминима за претрагу „Алцхајмерова болест“ и „Паркинсонова болест“, циљеви болести су преузети из база података ГенеЦард (хттпс://ввв.генецардс.орг/), ОМИМ (хттпс://ввв.омим.орг/) и ТТД (хттпс://дб.идрблаб.нет/ттд/). Циљеви преузети из три базе података су спојени и дедуплицирани да би се добили циљеви болести АД и ПД.

 

Продаја додатака Цистанцхе у Кини

 

 

1.3 Стицање циљева који се преклапају између лекова и болести

Потенцијални терапијски циљеви активних компоненти БСИЈД и заједнички циљеви две болести укрштани су помоћу Венни онлајн алата (хттпс://биоинфогп.цнб.цсиц.ес/тоолс/венни) да би се добили циљеви БСИЈД за лечење АД и ПД.

 

1.4 Изградња мреже „Мете која се преклапа са активним компонентама лека“.

Са ефективним компонентама БСИЈД и циљевима који се преклапају са лековима као чворовима, и односима између сваког чвора као ивицама, мрежа „мете која се преклапа са активним лековима“ је конструисана коришћењем Цитосцапе 3.10.3. Кључне компоненте су прегледане према степену вредности чворова у мрежи.

 

1.5 Изградња мреже протеин-протеин интеракције (ППИ).

Циљеви активних компоненти БСИЈД и циљеви болести који се преклапају увезени су у СТРИНГ базу података (хттпс://цн.стринг-дб.орг/), са врстама постављеним каоХомо сапиенси резултат интеракције протеин-протеин већи или једнак 0,4 да би се добиле кључне информације о циљу, које су затим визуелизоване коришћењем Цитосцапе 3.10.3.

 

1.6 ГО функционална и КЕГГ анализа обогаћивања основних циљева

Метасцапе база података (хттпс://метасцапе.орг/) је коришћена за обогаћивање генске онтологије (ГО) и анализу путање Кјото енциклопедије гена и генома (КЕГГ) заједничких преклапајућих циљева две болести. Анализа обогаћивања ГО је укључивала биолошки процес (БП), ћелијску компоненту (ЦЦ) и молекуларну функцију (МФ). Коначно, резултати су визуелизовани коришћењем Мицробиоинформатичке платформе да се нацрта троструки дијаграм и балон графикон за анализу обогаћивања.

 

1.7 Молекуларно спајање

2Д структуре основних компоненти лека су добијене из базе података ПубЦхем (хттп://пубцхем.нцби.нлм.них.гов/), а њихове 3Д структуре су конструисане коришћењем софтвера Цхем Оффице и сачуване као мол2 датотеке. Затим је РЦСБ ПДБ база података (хттп://ввв.рцсб.орг/) коришћена за скрининг кристалних структура протеинских мета са високом резолуцијом као молекуларних рецептора за спајање. ПиМОЛ софтвер је примењен за обављање операција као што су дехидрација и дефосфорилација на протеинима, који су затим сачувани као ПДБ датотеке. Након тога, АутоДоцк Вина 1.5.6 софтвер је коришћен за молекуларно спајање да би се истражиле интеракције протеин-лиганд. Аутодоцк је коришћен за обраду структура протеина и малих молекула, укључујући хидрогенацију и дехидратацију протеина, и хидрогенацију и одређивање торзије за лиганде малих молекула. Затим су одређене координате кутије за пристајање. Упоређивањем резултата пристајања, коначно је добијена оптимална конформација молекуларне симулације. Софтвер Дисцовери Студио 2019 је коришћен за визуелну анализу да би се генерисали 2Д и 3Д дијаграми интеракција између тестних једињења и кључних остатака.

 

2 Ресултс

2.1 Активне компоненте и одговарајући циљеви лека

Укупно 76 активних компоненти (9 дупликата) БСИЈД добијено је од ТЦМСП и ХЕРБ, укључујући 4 одРехманниае Радик, 2 одРехманниае Радик Праепарата, 8 одЦусцутае Семен, 14 одЦорнус Оффициналис Фруцтус, 14 одГинсенг Радик ет Рхизома, 4 одАтрацтилодис Мацроцепхалае Рхизома, 10 одАстрагали Радик, и 20 одПиперис Кадсурае Цаулис. Првих 10 активних компоненти рангираних према БББ пермеабилности приказано је у табели 1. Након предвиђања и дедупликације путем СвиссТаргетПредицтион, идентификовано је 884 мете БСИЈД од 76 активних компоненти.

 

2.2 Циљеви болести и циљеви који се преклапају између лекова и болести

Укупно 15.505 мета повезаних са АД и 10.325 мета повезаних са ПД добијено је из базе података ГенеЦардс. Након три круга скрининга на основу средње релевантности, идентификовано је 1.938 АД циљева и 1.291 мета ПД. Поред тога, 45 и 100 АД циљева, 85 и 98 ПД циљева су добијени од ОМИМ-а и ТТД-а, респективно. Циљеви болести из три базе података су спојени и дедуплицирани, дајући на крају 1.998 АД циљева и 1.394 ПД циљева. Циљеви традиционалне кинеске медицине (ТЦМ), АД циљеви и ПД циљеви су увезени у Венни платформу и идентификовано је 179 уобичајених циљева (Слика 1).

 

Табела 1 Делимичне активне компоненте формуле Бушен Јиџинг

 

МОЛ ИД	Име	БББ Пермеабилити	Орална биорасположивост (ОБ)/%	Сличност на дрогу (ДЛ)	Извор Херб
MOL005481	2,6,10,14,18-пентаметиликоза-2,6,10,14,18-пентан	1.99	33.40	0.24	Цорнус оффициналис
MOL005944	Матрине	1.52	63.77	0.25	Цусцута цхиненсис
MOL005557	Ланоста-8,24-диен-3-ол, 3-ацетат	1.31	44.30	0.82	Цорнус оффициналис
MOL000028	-Амирин	1.28	39.51	0.76	Атрацтилодес мацроцепхала
MOL005356	Гиринимбин	1.22	61.22	0.31	Панак гинсенг
MOL000184	Стигмастенон	1.22	39.25	0.76	Цусцута цхиненсис
MOL001494	Манденол	1.14	42.00	0.19	Цорнус оффициналис
MOL001771	гама-ситостерол	1.14	36.91	0.75	Цорнус оффициналис
MOL000953	холестерол (ЦЛР)	1.13	37.87	0.68	Цусцута цхиненсис
MOL001495	Етил линоленат	1.12	46.10	0.20	C

 

 

Слика 1 Венов дијаграм преклапајућих циљева за формулу Бусхен Иијинг у лечењу Алцхајмерове болести и Паркинсонове болести

 

2.3 Дијаграм циљне мреже за активну компоненту лека-болест

Користећи Цитосцапе, 179 потенцијалних преклапајућих циљева и ТЦМ активних компоненти су мапирани у визуелну мрежу, која се састојала од 246 чворова и 1.139 ивица (слика 2). Кључне компоненте БСИЈД-а за хомотерапију хетеропатије АД и ПД прегледане су према вредности степена чвора, а њихова имена и фармаколошки ефекти су приказани у табели 2.

 

2.4 Изградња ППИ мреже активних компоненти БСИЈД са АД и ПД

179 циљева који се преклапају увезени су у платформу СТРИНГ 12.0 да би се добили односи протеина и протеина у ТСВ формату, а подаци су увезени у софтвер Цитосцапе 3.10.3 да би се конструисала ППИ мрежа која се састоји од 177 чворова и 3514 ивица (слика 3). Тополошка анализа је извршена коришћењем „Анализе Нетворк“ за скрининг основних циљева, а циљеви су рангирани са вредношћу степена чвора као главним индексом. Тополошки параметри првих 10 кључних циљева приказани су у табели 3, са основним циљевима укључујући АКТ1, ТНФ, ТП53 и ЕГФР.

 

 

 

 

2.5 ГО и КЕГГ анализе БСИЈД за лечење АД и ПД

Анализа коришћењем базе података Метасцапе дала је 2.344 БП термина, 141 ЦЦ термина и 239 МФ термина. Првих 10 уноса сваког дела визуелизовано је у опадајућем редоследу вредности П (слика 4). ГО БП је углавном укључивао ћелијски одговор на једињења која садрже азот, позитивну регулацију ћелијске миграције, позитивну регулацију МАПК каскаде, позитивну регулацију покретљивости ћелија и позитивну регулацију одговора на спољашњи стимулус. ГО ЦЦ је углавном укључивао мембрански сплав, мембрански микродомен, аксон, тело ћелије и дендрит. ГО МФ је углавном укључивао активност протеин киназе, активност фосфотрансферазе, активност киназе, активност протеин тирозин киназе и активност везивања киназе. КЕГГ анализа је идентификовала 207 сигналних путева, а првих 20 путева у опадајућем редоследу вредности П приказано је као мехурасти дијаграм (Слика 5), углавном укључујући путеве повезане са раком, АД пут, путеве повезане са неуродегенерацијом, ПИ3К-Акт сигнални пут, пут липида и атеросклеа, пут пролипса и атеросклела, пут рака. МАПК сигнални пут.

 

Слика 2 Мрежа "Дрога-активне компоненте-потенцијалне мете" формуле Бушен Јиџинг

 

Табела 2 Основне компоненте формуле Бушен Јиџинг

 

бр.	МОЛ ИД	Назив компоненте	Пхармацологицал Еффецтс
РС4	MOL005317	Деокихаррингтонине	Против леукемије, против тумора[15]
ХФТ1	MOL000308	(2Р,3Р,3аС)-3а-алил-2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-5-метокси-3-метил-2,3-дихидробензофуран-6-он	–
РС8	MOL005357	Гомишин Б	Антиоксидативни стрес, анти-апоптоза[16]
ХФТ9	MOL000322	Кадсуреноне	Фактор активације антитромбоцита[17]
ХК5	MOL000380	(6аР,11аР)-9,10-диметокси-6а,11а-дихидро-6Х-бензофурано[3,2-ц]хромен-3-ол	–
HFT12	MOL000328	Пиперкадсин Б	Анти-инфламаторно[18]
ХК8	MOL000438	(3Р)-3-(2-хидрокси-3,4-диметоксифенил)хроман-7-ол	–
HFT15	MOL000334	Валлицхинине	Антиоксидативно оштећење, побољшање нивоа холинергичког система, анти-апоптоза[19]
HFT13	MOL000330	Пиперлактам С	Анти-инфламаторно[18]
ХФТ2	MOL000310	Денудатин Б	Фактор активације антитромбоцита[20]

Напомена: „–“ означава да фармаколошки ефекти ове компоненте још нису јасни.

2.6 Молекуларно спајање

Према циљној мрежи активних компоненти лека, првих 5 кључних компоненти су тестиране као харингтонин, (2Р,3Р,3аС)-3а-алил-2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-5-метокси-3-метил-2,3-дихидробензофуран-6-он, кадсур гомизин Б, (6аР,11аР)-9,10-диметокси-6а,11а-дихидро-6Х-бензофуро[3,2-ц]хромен-3-ол. Ових 5 језгриних једињења је подвргнуто молекуларном спајању са 4 језгра циљних протеина који су прегледани из ППИ мреже, а резултати спајања су приказани на слици 6. Генерално, енергија везивања мања од -5 кцал·мол⁻¹ указује на добру активност везивања између рецептора и лиганда, а вредност мања од -7,0 кцал·мол указује на јаку активност везивања;¹⁻мол што је енергија везивања мања, то је већи афинитет и снага везивања. Као што је приказано на слици 6, ТП53 је показао оптималну активност везивања са (6аР,11аР)-9,10-диметокси-6а,11а-дихидро-6Х-бензофуро[3,2-ц]хромен-3-олом, а ЕГФР је показао најбољу везујућу активност са харингтонином, (2Р,3Р,3аС)-3а-алил-2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-5-метокси-3-метил-2,3-дихидробензофуран-6-он, и (6аР,11аР)-9,10-диметокси-6а,11а-дихидро-фц-3Х,2Х-хромо] Због тога су визуелизовани резултати спајања ове 4 групе молекула (слика 7).

 

Табела 3 Тополошка анализа мреже ППИ за уобичајене циљеве формуле Бусхен Иијинг у лечењу Алцхајмерове болести и Паркинсонове болести (топ 10)

 

Таргет Наме	Централност између	Централност блискости	Ноде Дегрее
АКТ1	0.054	0.789	130
ТНФ	0.042	0.752	119
TP53	0.041	0.736	114
ЕГФР	0.036	0.733	112
ЦАСП3	0.026	0.727	111
БЦЛ2	0.022	0.724	111
СРЦ	0.043	0.707	105
НФКБ1	0.013	0.682	97
ЕСР1	0.029	0.688	97
МАПК3	0.020	0.682	95

 

Слика 3 ППИ мрежа потенцијалних циљева за формулу Бусхен Иијинг у лечењу Алцхајмерове болести и Паркинсонове болести

3 Дискусија

Хетеропатијска хомотерапија се односи на примену исте терапијске методе за различите болести ако представљају исти ТЦМ образац (тј. исту патогенезу) током процеса болести. Иако АД и ПД имају различите клиничке манифестације, њихова заједничка основна патогенеза „дефицијенције есенције бубрега и инсуфицијенције морске сржи“ у теорији ТЦМ пружа теоријску основу за хомотерапију хетеропатије. Бусхен Иијинг децоцтион, као што име сугерише, је формулисана да тонификује бубреге и ојача слезину, и попуни суштину и тонификује срж, циљајући уобичајене патогене факторе АД и ПД на нивоу патогенезе. Ова студија је открила заједничке циљеве, заједничке путеве сигнализације и синергистичку акциону мрежу засновану на мрежној фармаколошкој анализи, пружајући систематске доказе за „лечење две болести једним рецептом“.

 

Слика 4 Троструки графикон анализе обогаћивања генске онтологије (ГО) за формулу Бусхен Иијинг у лечењу Алцхајмерове и Паркинсонове болести

 

Слика 5 Мехурасти дијаграм КЕГГ анализе обогаћивања путање за формулу Бусхен Иијинг у лечењу Алцхајмерове болести и Паркинсонове болести

 

Слика 6 Енергије везивања из молекуларног спајања између основних компоненти формуле Бусхен Иијинг и основних циљева болести код Алцхајмерове и Паркинсонове болести

 

 

Да би се истражила потенцијална материјална основа БСИЈД за хомотерапију хетеропатије АД и ПД, ова студија је прегледала 76 активних компоненти лека путем оралне биорасположивости, сличности са леком и пропустљивости БББ. Међу њима, 10 најбољих компоненти са највећом пропусношћу БББ-а су значајно обогаћене ТЦМ биљкама које тонификују бубреге, као што суЦорнус Оффициналис ФруцтусиЦусцутае Семен, сугеришући потенцијал биљака које тонифицирају бубреге у лечењу болести мозга, што је у складу са традиционалном ТЦМ теоријом „кореспонденције бубрега и мозга“. Слично БСИЈД,Цистанцхе тубулосаекстракт, класични биљни препарат који тонифицира бубреге, може да пређе крвно-мождану баријеру и да испољава директне неуропротективне ефекте на мождано ткиво, што додатно потврђује научност теорије ТЦМ о „тонизацији бубрега за исхрану мозга“ у лечењу неуродегенеративних болести.

Цртајући Венов дијаграм, ова студија је открила да БСИЈД дели 285 и 187 заједничких циљева са АД и ПД, респективно. Поред тога, постојале су 1.153 уобичајене мете између мета болести АД и ПД, што је представљало висок удео (34,4%) од укупних циљева, што указује на значајну сличност у патолошким механизмима две неуродегенеративне болести. Што је још важније, 179 циљева (6,3%) БСИЈД је било повезано са обе болести, директно пружајући циљне доказе за ефекат хомотерапије хетеропатије БСИЈД на АД и ПД. На основу овога, конструисана је мрежа БСИЈД-а „активна компонента – циљна болест“ и тестирано је 10 кључних компоненти, чији су ефекти углавном били повезани са антиоксидативним стресом, анти-инфламацијом и антитуморским ефектима. Међу њима, харингтонин има антилеукемијске и антитуморске ефекте [15]; гомизин Б може да се одупре оксидативном стресу и апоптози ћелија и побољша когнитивну функцију APP/PS1 трансгених мишева АД модела регулацијом клиренса А и апоптозе неурона [16]; кадсуренон, једињење лигнана, може да антагонизује фактор који активира тромбоците, а студије су показале да има значајан заштитни ефекат на оштећење ПЦ12 ћелија изазвано А 25-35, имајући одређену референтну вредност у лечењу неуродегенеративних болести [17]; пиперкадсурин Б и пиперкатам С, оба једињења лигнана, имају антиинфламаторно дејство [18]; нантенин може да се одупре оксидативном оштећењу, побољша ниво холинергичког система и инхибира ћелијску апоптозу, а студије су откриле да може побољшати способност учења и памћења АД мишева [19]; денудатин Б, изомер кадсуренона, такође има ефекат антагонизирајућег фактора који активира тромбоците [20]. Молекуларне функције (2Р,3Р,3аС)-3а-алил-2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-5-метокси-3-метил-2,3-дихидробензофуран-6-она, (6аР,11аР)-9,10-диметокси-6а,11а-дихидро-6Х-бензофуро[3,2-ц]хромен-3-ол и (3Р)-3-(2-хидрокси-3,4-диметоксифенил)хроман-7-ол ретко су проучавани као третман и њихова улога у неурогенеративним болестима је ретко проучавана. Мрежа БСИЈД-а „мета-активна компонента-болест“ састоји се од 246 чворова и 1.139 ивица, што указује да његов ефекат хомотерапије хетеропатије није изведен из једне циљне акције, већ из синергистичке регулације заједничке сигналне мреже повезане са болешћу помоћу више компоненти, што одражава карактеристике систематског и холистичког деловања ТЦМ-а. Овај вишекомпонентни и вишециљани начин деловања је такође у складу са фармаколошким карактеристикамаЦистанцхеекстракт, који испољава анти-АД и тонизирајуће дејство на бубреге кроз синергистичко дејство ехинакозида, актеозида и других активних компоненти.

Анализа ППИ мреже је показала да су АКТ1, ТНФ, ТП53, ЕГФР, итд., кључни циљеви БСИЈД за лечење АД и ПД, са својим одговарајућим улогама као што следи: АКТ1 је укључен у патолошке механизме АД и ПД углавном регулацијом оксидативног стреса и неуронске апоптозе [21-22]. ТНФ промовише појаву неуродегенеративних болести као што су АД и ПД тако што изазива интеракцију између оксидативног стреса и инфламаторних одговора [23]. ТП53 је укључен у регулацију аутофагије и игра важну улогу у неуродегенеративним болестима као што су АД и ПД тако што разграђује погрешно савијене протеине, елиминише оштећене органеле и регулише апоптозу и упалу ћелије [24]. ЕГФР има специфичне неуротрофне функције и укључен је у развој и одржавање нервног система; смањење ЕФГР сигнализације може довести до прогресије допаминергичке дегенерације код пацијената са ПД. Поред тога, ЕФГР је такође присутан у можданој кори и хипокампалним плаковима пацијената са АД, и има двосмерни регулаторни ефекат са А 42 олигомерима [25]. Слично БСИЈД,Цистанцхеекстракт такође може да регулише експресију инфламаторних фактора као што је ТНФ и инхибира апоптозу неурона регулацијом АКТ1 сигналног пута, што даље потврђује конзистентност механизама деловања између БСИЈД и биљних екстраката који тонификују бубреге у лечењу АД и ПД.

ГО анализа у овој студији показала је да су циљеви БСИЈД значајно обогаћени процесима као што су регулација миграције ћелија, МАПК каскада и ЛПС одговор. Ови функционални модули заједно указују на заједничку патолошку основу АД и ПД – неуроинфламаторну каскадну реакцију: (1) Липополисахарид (ЛПС) прелази крвно-мождану баријеру да би активирао Толл-лике рецептор 4 (ТЛР4), покрећући миграцију микроглије на место лезије [26-27]; (2) Мигрирана микроглија ослобађа инфламаторне факторе као што су ТНФ- и IL-6 кроз МАПК пут [28]; (3) Континуирана стимулација инфламаторним микроокружењем доводи до прекомерне активације микроглије, што доводи до смањења фагоцитозе абнормалних протеина (нпр. А, тау и -син) микрогијом [29-30], што заузврат изазива деформацију неурона и смрт. Овај налаз сугерише да БСИЈД може блокирати осу упале-неуроповреде инхибирањем абнормалне активације глијалних ћелија и трансдукције МАПК сигнала, чиме се постиже хетеропатска хомотерапија неуродегенеративних болести. Прелиминарне студије наше истраживачке групе [31] су показале да БСИЈД група са високим дозама може специфично регулисати ниво фосфорилације кључних протеина у п38 МАПК путу, са релативно малим ефектом на ЕРК и ЈНК путеве, што сугерише да заштитни ефекат овог рецепта на ПЦ12 ћелије може зависити од инхибиције сигнала п38би МАПК.Цистанцхеекстракт такође испољава анти-неуроинфламаторне ефекте инхибирањем активације МАПК пута и ослобађања инфламаторних фактора, што је у складу са антиинфламаторним механизмом БСИЈД, додатно подржавајући синергистички ефекат биљних екстраката који тонификују бубреге у лечењу неуродегенеративних болести.

Резултати обогаћивања КЕГГ пута су даље потврдили да основни механизми БСИЈД укључују АД пут, путеве вишеструких болести повезаних са неуродегенерацијом, МАПК пут, ПИ3К-Акт пут и пут апоптозе. Физиолошке функције сигналног пута ПИ3К-Акт углавном укључују регулацију преживљавања ћелија и апоптозе, метаболичку регулацију, синаптичку пластичност, антиоксидацију и анти-инфламацију, и то је уобичајен пут за неуронску смрт у АД и ПД. Инактивација овог пута ће довести до повећане неуронске апоптозе, синаптичког губитка и појачане неуроинфламације, погоршавајући патолошке промене неуродегенеративних болести [32-33]. Прелиминарне експерименталне студије наше истраживачке групе [34] су такође потврдиле да БСИЈД значајно побољшава активност ПИ3К-Акт пута, испољавајући на тај начин антиоксидативно и анти-апоптотичко дејство.Цистанцхеекстракт такође може да активира сигнални пут ПИ3К-Акт, инхибира апоптозу неурона и заштити ултраструктуру хипокампуса, што је у великој мери у складу са акционим путем БСИЈД, што указује да је активација ПИ3К-Акт пута уобичајени механизам за тонирање бубрега биљних препарата АД и ПД у лечењу.

Поред тога, вреди напоменути да основна једињења БСИЈД имају антитуморске ефекте, а обогаћени главни путеви укључују неке путеве рака. Иако се канцер и неуродегенеративне болести у великој мери разликују по патологији и клиничким манифестацијама, велики број доказа је показао да постоји сложена биолошка веза између рака и неуродегенерације, при чему оксидативни стрес, оштећење ДНК и абнормална активација ћелијског циклуса играју кључну улогу у обе врсте болести [35]. Студије [36-37] су показале да се у раној фази АД, оштећење ДНК и поновни улазак у ћелијски циклус може десити у неуронима мозга, што доводи до формирања анеуплоидних неурона. Пошто такви неурони не могу да заврше митозу да би пролиферирали нове неуроне, ово абнормално поновно покретање ћелијског циклуса на крају покреће неуронску апоптозу. На основу тога, Иамада ет ал. [37] је предложио теорију „петља поновног покретања агрегације-абнормалног ћелијског циклуса“: фактори као што су поодмакло доба и генетска осетљивост индукују абнормално продужење неуронске митозе и поновног покретања ћелијског циклуса, што доводи до повећања А и хиперфосфорилираног Тау протеина, што погоршава абнормални облик неуронске митозе митозе неурона и митозе А. поремећаји ћелијског циклуса. Стога је разумно да рак дели преклапајуће сигналне путеве са АД и ПД, а БСИЈД може регулисати ћелијски циклус путем сигналних путева рака како би се постигао терапеутски ефекат на неуродегенеративне болести.

Резултати молекуларног спајања показали су да је енергија везивања између основних компоненти БСИЈД и циљева основне болести била мања од -5 кцал·мол⁻¹, што указује на добру активност везивања, што је додатно потврдило могућност БСИЈД у лечењу АД и ПД на молекуларном нивоу. У комбинацији са резултатима фармаколошких истраживањаЦистанцхеекстракта, може се видети да биљни екстракти који тонификују бубреге представљају БСИЈД иЦистанцхеекстракт тубулоса има сличне материјалне основе и механизме деловања у лечењу АД и ПД, што даје нову идеју за развој вишекомпонентних и вишециљних биљних препарата за неуродегенеративне болести.

Укратко, ова студија је открила да главне активне компоненте БСИЈД за хомотерапију хетеропатије код АД и ПД укључују харингтонин, (2Р,3Р,3аС)-3а-алил-2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-5-метокси-3-метил-2,3-дихидро-бензон, госурено-6-ин Б. (6аР,11аР)-9,10-диметокси-6а,11а-дихидро-6Х-бензофуро[3,2-ц]хромен-3-ол. Ове компоненте могу учествовати у регулацији вишеструких сигналних путева као што су МАПК и ПИ3К-Акт путеви кроз више мета укључујући АКТ1, ТНФ, ТП53 и ЕГФР, вршећи ефекте као што су инхибирање неуронске апоптозе, ублажавање неуроинфламације и одупирање оксидативном стресу, чиме се супротстављају оксидативни механизам АД језгра и ПД заједно. хетеропатија хомотерапија две болести. Поред тога,Цистанцхе тубулосаекстракт, биљни екстракт који храни бубреге са доказаним анти-АД и неуропротективним ефектима, има веома конзистентан механизам деловања са БСИЈД, који додатно обогаћује конотацију ТЦМ теорије „хетеропатијске хомотерапије“ и пружа нову научну основу за клиничку примену биљних екстраката у лечењу неуродегенеративних болести као што су АД и ПД.

 

Референце

[1] ХЕСТОН МБ, ТЕАГУЕ ЈП, ЦОДИ КА, ет ал. Фактори повезани са узрастом на почетку тау патологије и временом од почетка тау до деменције код Алцхајмерове болести[Ј]. Алцхајмеров демент, 2025, 21(8): е70551.

[2] БАЛЕСТРИНО Р, СЦХАПИРА АХ В. Паркинсонова болест[Ј]. Еур Ј Неурол, 2020, 27(1): 27-42.

[3] ЗХАНГ Кс, ИАНГ С, ХАН С, ет ал. Диференцијална метилација цирцРНА м6А у моделу миша APP/PS1 Алцхајмерове болести[Ј]. Мол Мед Реп, 2023, 27(2): 55.

[4] ДЕЛИЗ ЈР, ТАННЕР ЦМ, ГОНЗАЛЕЗ Л П. Епидемиологија Паркинсонове болести: ажурирање[Ј]. Цурр Неурол Неуросци Реп, 2024, 24(6): 163-179.

[5] СХЕН И, ЗХАНГ К, ЗХАО ЈК, ет ал. Напредак истраживања заједничких патолошких механизама Алцхајмерове и Паркинсонове болести[Ј]. Цхин Ј Интегр Традит Вест Мед, 2018, 36(2): 319-322. (на кинеском)

[6] МОНЗИО ЦГ, ДИ ФА, ЦОРТИ С, ет ал. Улога митохондрија у неуродегенеративним болестима: поука из Алцхајмерове и Паркинсонове болести[Ј]. Мол Неуробиол, 2020, 57(7): 2959-2980.

[7] БУЦЦЕЛЛАТО ФР, Д'АНЦА М, СЕРПЕНТЕ М, ет ал. Улога глимфног система у патогенези Алцхајмерове и Паркинсонове болести[Ј]. Биомедицине, 2022, 10(9): 2261.

[8] НИЕ ЗЛ, ЗХОУ Кс Л. Анализа ТЦМ етиологије и патогенезе Алцхајмерове болести[Ј]. Лисхизхен Мед Матер Мед Рес, 2020, 31(6): 1443-1444. (на кинеском)

[9] ИАН ЦХ, ЗХАНГ ЈЛ, ГУО Л, ет ал. Дискусија о теорији ТЦМ патогенезе Паркинсонове болести[Ј]. Цхин Ј Басиц Мед ТЦМ, 2011, 17(9): 940-941, 943. (на кинеском)

[10] ХЕ ИК, ИУ Г Р. Лечење деменције теоријом „тонизирајуће есенције“ уНан Јинг[Ј]. Схаанки Ј Традит Цхин Мед, 2012, 33(6): 746-747. (на кинеском)

[11] ЗХАО Д П. Студија о заштитном дејствуРехманниае Радикна крвно-мождану баријеру APP/PS1 мишева и клиничку примену ТЦМ рецепта саРехманниае Радиккао монарх биљка у лечењу Алцхајмерове болести[Д]. Нањинг: Универзитет кинеске медицине у Нањингу, 2022. (на кинеском)

[12] СХИ ГЈ, ХЕ ИК, ИУ Г Р. Студија о утицају лековитог серума Бусхен Иијинг децокције на оштећење примарно култивисаних неурона изазвано Д-галактозом[Ј]. Јиангсу Ј Традит Цхин Мед, 2015, 47(2): 80-82. (на кинеском)

[13] ВАНГ Д Д. Утицај медицинског серума "Бусхен Иијинг Децоцтион" на крвно-мождану баријеру и процена ефикасности рецепта у лечењу благог когнитивног оштећења[Д]. Нањинг: Универзитет кинеске медицине у Нањингу, 2016. (на кинеском)

[14] ВУ Х Т. Студија о ефектуРехманниае Радик Праепаратана Цаенорхабдитис елеганс ПД моделу заснованом на патогенези „дефицијенције јин јетре и бубрега“[Д]. Нањинг: Универзитет кинеске медицине у Нањингу, 2024. (на кинеском)

[15] ЕЦКЕЛБАРГЕР ЈД, ВИЛМОТ ЈТ, ЕППЕРСОН МТ, ет ал. Синтеза антипролиферативних Цепхалотакус естара и њихова процена у односу на неколико хуманих хематопоетских и солидних туморских ћелијских линија: откривање диференцијалне осетљивости на резистенцију на више лекова [Ј]. Цхемистри, 2008, 14(14): 4293-4306.[16] ЛИУ Ј, ЗУО Кс, ХУАНГ М, ет ал. Мултифункционални гомизин Б побољшава когнитивне функције код APP/PS1 трансгених мишева регулацијом клиренса А и неуронске апоптозе[Ј]. Биомед Пхармацотхер, 2023, 166: 115423.[17] КСУ РВ, ФАН ИКС, ЗХУ И, ет ал. Хемијски састојци и неуропротективна активностПиперис Кадсурае Цаулис[Ј]. Цхин Традит Херб Другс, 2023, 54(24): 7959-7966. (на кинеском)[18] ЛИН ЛЦ, СХЕН ЦЦ, СХЕН ИЦ, ет ал. Анти-инфламаторни неолигнани из Пипер кадсура[Ј]. Ј Нат Прод, 2006, 69(5): 842-844.[19] ЛИУ М. Студија о анти-Алцхајмеровој болести и антитуморским ефектима и механизмимаНандина Доместица[Д]. Хангџоу: Универзитет кинеске медицине Зхејианг, 2016. (на кинеском)[20] ТЕНГ ЦМ, ИУ СМ, ЦХЕН ЦЦ, ет ал. Инхибиција тромбином и колагеном индуковане разградње фосфоинозитида у тромбоцитима кунића помоћу антагониста ПАФ-денудатина Б, изомера кадсуренона [Ј]. Тхромб Рес, 1990, 59(1): 121-130.

[21] АХМАД Ф, НИДАДАВОЛУ П, ДУРГАДОСС Л, ет ал. Критични цистеини у Акт1 регулишу његову активност и протеазомалну деградацију: импликације за неуродегенеративне болести [Ј]. Фрее Радиц Биол Мед, 2014, 74: 118-128.

[22] НАКАГАМИ И. Инхибитори токсичности изазване бета-амилоидом модулацијом Акт сигналног пута [Ј]. Друг Невс Перспецт, 2004, 17(10): 655-660.

[23] ФИСЦХЕР Р, МАИЕР О. Међусобна повезаност оксидативног стреса и инфламације у неуродегенеративним болестима: улога ТНФ[Ј]. Окид Мед Целл Лонгев, 2015, 2015: 610813.

[24] ЛИ ИИ, КИН ЗХ, СХЕНГ Р. Вишеструке улоге аутофагије у неуралној функцији и болестима [Ј]. Неуросци Булл, 2024, 40(3): 363-382.

[25] РОМАНО Р, БУЦЦИ Ц. Улога ЕГФР у нервном систему[Ј]. Целлс, 2020, 9(8): 1887.[26] ЛУ ИЦ, ИЕХ ВЦ, ОХАСХИ П С. Пут трансдукције ЛПС/ТЛР4 сигнала[Ј]. Цитокине, 2008, 42(2): 145-151.[27] ФУ Р, СХЕН К, КСУ П, ет ал. Фагоцитоза микроглије у болестима централног нервног система[Ј]. Мол Неуробиол, 2014, 49(3): 1422-1434.[28] КУО ХЦ, ЦХЕН СЛ, ЦХИУ СЦ, ет ал. Толеризована микроглија штити неуроне од производње ТНФ-а изазване ендотоксином преко ЛБП-зависног интрацелуларног п38 МАПК сигналног пута [Ј]. Инфламматион, 2023, 46(5): 2011-2021.[29] ЦАИ И, ЛИУ Ј, ВАНГ Б, ет ал. Микроглија у неуроинфламаторној патогенези Алцхајмерове болести и сродним терапијским циљевима [Ј]. Фронт Иммунол, 2022, 13: 856376.[30] ЛВ КК, ТАО ККС, ВАНГ КСБ, ет ал. Улога -синуклеина у микроглији: аутофагија и фагоцитоза балансирају неуроинфламацију код Паркинсонове болести [Ј]. Инфламм Рес, 2023, 72(3): 443-462.

[31] ВЕН И. Клиничко посматрање декокције Бусхен Иијинг у лечењу Алцхајмерове болести и њеног утицаја на МАПК пут ПЦ12 ћелија изазваних Д-галактозом[Д]. Нањинг: Универзитет кинеске медицине у Нањингу, 2016. (на кинеском)

[32] ЛОНГ ХЗ, ЦХЕНГ И, ЗХОУ ЗВ, ет ал. ПИ3К/АКТ сигнални пут: мета природних производа у превенцији и лечењу Алцхајмерове и Паркинсонове болести[Ј]. Фронт Пхармацол, 2021, 12: 648636.[33] ФУ ВИ, ЛУО ЈП, ЛИУ Ц Х. Напредак истраживања механизма сигналног пута ПИ3К/АКТ код уобичајених неуродегенеративних болести[Ј]. Летт Биотецхнол, 2017, 28(6): 853-859. (на кинеском)[34] ХУ И, ХАО Р, ЛИ Д, ет ал. Експериментална верификација лечења Бу-Схен-Ии-Јинг-Фанг код Алцхајмерове болести анализом изводљивог сигналног пута мрежне фармакологије[Ј]. БМЦ Цомплемент Мед Тхер, 2024, 24(1): 222.[35] САЛЕМИ М, МОГАВЕРО МП, ЛАНЗА Г, ет ал. Примери инверзног коморбидитета између рака и неуродегенеративних болести: могућа улога некодирајуће РНК[Ј]. Целлс, 2022, 11(12): 1930.[36] РАО ЦВ, АСЦХ АС, ЦАРР ДЈ, ет ал. „Амилоид-бета акумулациони циклус“ као циљ превенције и/или терапије за Алцхајмерову болест[Ј]. Агинг Целл, 2020, 19(3): е13109.[37] ЦХЕН СД, ИАНГ ЈЛ, ЛИН ИЦ, ет ал. Нове улоге инхибитора диференцијације-1 у Алцхајмеровој болести: поновни улазак у ћелијски циклус и даље [Ј]. Ћелије, 2020, 9(7): 1746.