Мрежна фармакологија и ин виво докази за механизме Цистанцхе у лечењу нефропатије мокраћне киселине
Oct 23, 2025
3 Ресултс
3.1 Мрежна фармаколошка предвиђања за Цистанцхе у лечењу УАН
3.1.1 Потенцијални терапеутски циљеви за Цистанцхе против УАН
Након скрининга и де-дупликације, добијено је 50 активних компоненти. Предвиђање циља ових активних компоненти преко СвиссТаргетПредицтион базе података дало је 406 наводних циљева након уклањања дупликата. Преузимање из база података ОМИМ, ГенеЦардс и ТТД (са уклоњеним дупликатима) идентификовало је 1.315 мета болести повезаних са УАН-ом. Мапирање 1.315 циљева повезаних са УАН-ом са 406 акционих циљева Цистанцхе-ових активних компоненти и узимањем раскрснице дало је 124 потенцијална терапеутска циља Цистанцхе-а за УАН, као што је приказано на слици 1.
Слика 1 Венов дијаграм потенцијалних терапијских циљева Цистанцхеа у лечењу нефропатије мокраћне киселине (УАН)
3.1.2 ППИ мрежна анализа потенцијалних циљева
Резултати су приказани на слици 2. ППИ мрежа се састојала од 124 чвора и 458 ивица, са просечним коефицијентом локалног кластеровања од 0,572 и просечним степеном чвора од 21,5. Што је већа површина чвора и што је боја дубља, то је јача повезаност те мете са другим циљевима и већи је њен утицај на болест. Идентификовано је 46 кључних циљева са вредностима степена већим од средње вредности, укључујући IL-6, ТНФ, СРЦ, ППАРГ и ПТГС2, који могу бити важни циљеви за Цистанцхе у лечењу УАН. Информације о активним компонентама Цистанцхе-а и кључним циљевима су увезене у Цитосцапе 3.6.1 да би се конструисала мрежа „биљка–активна компонента–кључна мета“ за Цистанцхе у УАН-у (слика 3). 46 кључних циљева одговарало је подскуповима идентификованих активних компоненти (видети табелу 1).
Слика 2 Протеин-протеин интеракција (ППИ) мрежа потенцијалних терапеутских циљева Цистанцхеина у лечењу нефропатије мокраћне киселине
Додаци екстракта Цистанцхе за здравље бубрега
3.1.3 ГО функционалне анализе и анализе обогаћивања КЕГГ пута
Користећи ДАВИД базу података, извршене су ГО функционалне анализе и анализе обогаћивања КЕГГ путева за 46 кључних циљева, дајући 467 ГО термина и 132 КЕГГ сигнална пута (Слика 4). Обогаћивање ГО указује на биолошке процесе који укључују позитивну регулацију каскаде МАПК, фосфорилацију пептидил-тирозина и позитивну регулацију сигнализације фосфатидилинозитол 3-киназе; ћелијске компоненте укључују рецепторске комплексе, цитоплазму и макромолекуларне комплексе; молекуларне функције су укључивале регулацију активности протеин серин/треонин/тирозин киназе, регулацију активности протеин тирозин киназе и везивање ензима. КЕГГ путеви су углавном укључивали путеве у раку, ендокрину резистенцију и сигнални пут АГЕ-РАГЕ код дијабетичких компликација. На основу ових налаза, иу вези са сродним студијама [14], закључено је да је пут ендокриног отпора кључни пут којим Цистанцхе лечи УАН (Слика 5). Кључне мете лоциране унутар овог пута и високо рангиране по степену у анализи ППИ идентификоване су као ММП2, ИГФ1Р, СРЦ, ПИК3ЦА и ЕСР1.
Слика 3 Мрежа "биљни лекови-активне компоненте-основне мете" Цистанцхеин-а за лечење нефропатије мокраћне киселине
Слика 4 Анализа обогаћивања ГО и КЕГГ пута Цистанцхеина у лечењу нефропатије мокраћне киселине
3.1.4 Валидација молекуларног спајања
Главни циљеви ММП2, ИГФ1Р, СРЦ, ПИК3ЦА и ЕСР1 су узети као рецепторски протеини за молекуларно спајање. На основу мреже „биљка–активна компонента–кључна мета“, одговарајуће кључне активне компоненте одабране као лиганди укључују алисол Б, алисол Б ацетат, 16-хидрокси-траметенолну киселину, дехидротумулозну киселину, полипоренску киселину Ц, деривате ергоста-7-ена и (22Е,24Р)‑ергоста‑6‑ен‑3 ,5 ,6‑триол. Лиганди и рецептори су спојени одвојено, а све енергије везивања биле су < -5,0 кцал·мол-1 (Слика 6). Резултати показују да се ове главне компоненте стабилно спајају са пет главних мета ММП2, ИГФ1Р, СРЦ, ПИК3ЦА и ЕСР1. Међу њима, најјаче везивање унутар исте мете примећено је за ММП2 са дехидротумулозном киселином; ИГФ1Р са алисолом Б; СРЦ са алисолом Б и 16-хидрокси-траметенолном киселином; ПИК3ЦА са полипоренском киселином Ц; и ЕСР1 са алисол Б ацетатом.
Слика 7 Ефекти Цистанцхеон серума и нивоа мокраћне киселине, креатинина и азота уреје у урину код пацова са нефропатијом мокраћне киселине (к ± с,н＝10)
3.2 Експериментална валидација Цистанцхеа у лечењу УАН
3.2.1 Ефекти Цистанцхеа на серум и мокраћну киселину, креатинин и азот уреје код УАН пацова
Резултати су приказани на слици 7. У поређењу са нормалном групом, нивои СУА, СЦР и БУН су значајно повећани у групи модела (П<0.05), while UUA, UCR, and UUN levels were significantly decreased (P<0.05). Compared with the model group, all drug‑treated groups showed significant decreases in SUA, SCR, and BUN (P<0.05) and significant increases in UUA and UUN (P<0.05); UCR levels were significantly increased in the allopurinol group and in the medium‑ and high‑dose Cistanche groups (P<0.05).
3.2.2 Ефекти Цистанцхеа на коефицијент бубрега код УАН пацова
Резултати су приказани на слици 8. У поређењу са нормалном групом, група модела је показала значајно смањење телесне тежине (П<0.05) and significant increases in kidney mass and kidney coefficient (P<0.05). Compared with the model group, all drug‑treated groups showed significantly increased body weight (P<0.05), and the kidney coefficient was significantly reduced in the allopurinol group and in the low‑ and high‑dose Cistanche groups (P<0.05).
3.2.3 Ефекти Цистанцхеа на реналне хистопатолошке промене код УАН пацова
Резултати су приказани на слици 9. У нормалној групи, гломеруларна структура је била јасна и правилна, а бубрежни тубули уредно распоређени. У поређењу са нормалном групом, група модела је показала фокалну гломерулосклерозу и атрофију (црвене стрелице), неправилну тубулну дилатацију или атрофију (зелене стрелице) и очигледну инфилтрацију инфламаторних ћелија у неким тубулима (жуте стрелице). У поређењу са моделном групом, све групе које су третиране леком показале су различите степене побољшања гломеруларних и тубуларних лезија.
3.2.4 Ефекти Цистанцхеа на бубрежну експресију ММП2, п-ИГФ1Р, п-СРЦ, п-ПИК3ЦА и п-ЕР код УАН пацова
Резултати су приказани на сликама 10–14. У поређењу са нормалном групом, нивои бубрежне експресије ММП2, п‑ИГФ1Р, п‑СРЦ, п‑ПИК3ЦА и п‑ЕР су значајно повећани у групи модела (П<0.05). Compared with the model group, all drug‑treated groups exhibited significantly decreased renal expression of MMP2, p‑IGF1R, p‑SRC, p‑PIK3CA, and p‑ERα (P<0.05).
4 Дискусија
Мокраћна киселина се производи метаболизмом пурина и излучује је бубрезима. Када његова концентрација постане презасићена, кристали урата се таложе у бубрежним тубулима, што доводи до опструкције лумина, тубуларне дилатације, упале и дисфункције. Слободна мокраћна киселина такође може сузити крвне судове, изазвати гломеруларну исхемију и активирати инфламаторне ћелије; бубрег је један од главних циљних органа повреде код хиперурикемије (ХУА) [15]. У овој студији, пацовски модел нефропатије мокраћне киселине (УАН) је успостављен коришћењем калијум оксоната у комбинацији са аденином. Аденин се може оксидовати у ксантин да би се створила мокраћна киселина, док калијум оксонат инхибира излучивање мокраћне киселине. Њихова комбинована употреба повећава производњу мокраћне киселине и смањује излучивање, подижући СУА и узрокујући оштећење бубрега [16–17]. Азот уреје у крви је азотно једињење, а креатинин је производ метаболизма креатина; оба се филтрирају кроз гломеруле и ефикасно одражавају бубрежну филтрацију и функцију излучивања [18–20]. Наши резултати су показали да је група модела имала значајно повећан коефицијент бубрега и нивое СУА, СЦР и БУН, значајно смањене нивое УУА, УЦР и УУН и изражене патолошке промене бубрега, што указује на успешно успостављање УАН модела.
Цистанцхе (Роу Цонг Ронг)Традиционално се користи за загревање и тонизирање јанга бубрега, подржава чи трансформацију бешике, промовише метаболизам воде и влаже црева. Савремене клиничке и фармаколошке студије сугеришу да одговарајуће ТЦМ интервенције могу заштитити бубрег док истовремено олакшавају излучивање мокраћне киселине. У овој студији, након интервенције Цистанцхеа, коефицијент бубрега код УАН пацова се значајно смањио; УУА, УЦР и УУН су значајно порасли; СУА, СЦР и БУН су се значајно смањиле; а гломеруларне и тубуларне лезије су се побољшале у различитом степену.
У условима високе мокраћне киселине, тубуларна епителна ендоцитоза кристала урата активира макрофаге, промовише секрецију инфламаторних цитокина и изазива интерстицијалну упалу бубрега. Ово такође може пореметити равнотежу синтезе и деградације екстрацелуларног матрикса (ЕЦМ), што доводи до делимичне интерстицијалне фиброзе [24–25]. Цистанцхе може ублажити интерстицијалну упалу бубрега изазвану уратом и фиброзу, иако прецизан механизам захтева разјашњење. Мрежна фармакологија у овом раду показала је да пут ендокриног отпора може бити кључни пут за Цистанцхе у лечењу УАН-а, укључујући кључне мете као што су ММП2, ИГФ1Р, СРЦ, ПИК3ЦА и ЕСР1. ММП2, члан породице матриксних металопротеиназа (ММП), учествује у деградацији колагена типа ИВ у ЕЦМ [26]. ИГФ1Р припада породици рецептора тирозин киназе и рецептор је ћелијске мембране за хормонски инсулин-сличан фактор раста-1 (ИГФ-1), који учествује у вишеструким ћелијским процесима [27]. СРЦ ген кодира нерецепторску тирозин киназу укључену у посредовање регулације факторима који се односе на раст, адхезију и хемотаксију [28]. ПИК3ЦА је повезан са активношћу ПИ3К и фосфорилише/активира низводно АКТ за пренос сигнала [29]. ЕСР1, такође познат као ЕР, је нуклеарни естрогенски рецептор који посредује у геномским ефектима естрогена [30]. На основу налаза мрежне фармакологије и сродних студија [31], закључујемо да се током УАН-а активира ПИ3К, обично преко интеракција са релевантним рецепторима или адаптерским протеинима. ИГФ1Р (рецепторска тирозин киназа), СРЦ (нерецепторска тирозин киназа) и ЕР (који садржи остатке тирозина) сви могу активирати ПИ3К након фосфорилације тирозина. Активирани ПИ3К каталитички фосфорилише АКТ, појачавајући сигналне каскаде, што може довести до задебљања аферентног артериоларног зида бубрежног тубула, сужења лумина, ометања протока крви, хипоперфузије бубрега и погоршања бубрежне повреде и фиброзе. Пут ПИ3К/АКТ такође може да регулише ММП мембранског типа (МТ1-ММП) и, уз сарадњу ткивног инхибитора металопротеиназа-2 (ТИМП-2), активира ММП2, изазивајући деградацију не-фибриларног колагена и еластина, екстензивну ЕЦМ3 убрзану фиброделу [ЕЦМ3 ремоделсис].
Укратко, Цистанцхе смањује нивое СУА, СЦР и БУН и побољшава хистопатологију бубрега код УАН пацова. Пут ендокриног отпора може бити кључни механизам, који укључује кључне мете као што су ММП2, ИГФ1Р, СРЦ, ПИК3ЦА и ЕСР1.
Референце
[1] Зхоу КСИ, Зхао К, Ванг Н, ет ал. Студија о корелацији између хиперурикемије и хроничне болести бубрега међу становницима заједнице у округу Сонгјианг, Шангај [Ј]. Кинески часопис за контролу и превенцију болести, 2019, 23(3): 278–282.
[2] Зханг МХ, Ду ЈВ, Зханг Т, ет ал. Механизам Би Ксие Фен Кинг Ван-а код хиперурикемичних пацова регулацијом транспортера урата [Ј]. Цхина Јоурнал оф Екпериментал Традитионал Медицал Формулае, 2023, 29(3): 1–8.
[3] Хе ИКС, Зханг КСКС, Зханг ЦЦ, ет ал. Ефекти Кинлинг децокције на АМПК/иНС сигнализацију у бубрежном ткиву пацова са нефропатијом мокраћне киселине [Ј]. Кинески часопис интегрисане традиционалне и западне медицине, 2019, 39(12): 1494–1499.
[4] Ванг Ј, Менг ФКС, Ванг ИН, ет ал. Ефекти децокције Кинлинг на бубрежну функцију и бубрежну патологију код пацова са нефропатијом мокраћне киселине [Ј]. Цхина Јоурнал оф Екпериментал Традитионал Медицал Формулае, 2016, 22(20): 106–111.
[5] Гао СР, Ма ВГ, Сханг КСЗ, ет ал. Ефекти једињења Кинг-Кин на хистопатологију бубрега код пацова са гихтном нефропатијом [Ј]. Цхина Јоурнал оф Екпериментал Традитионал Медицал Формулае, 2012, 18(10): 183–186.
[6] Лиу КСИ, Лиу СФ, Зханг Л. Нови напредак у ТЦМ третману нефропатије мокраћне киселине [Ј]. Неи Монгол Јоурнал оф Традитионал Цхинесе Медицине, 2021, 40(9): 162–164.
[7] Ванг ИЈ, Иан ВЈ, Зханг ДХ, ет ал. Напредак у истраживању ТЦМ лечења нефропатије мокраћне киселине [Ј]. Ацта Кинеска медицина, 2023, 38(3): 547–555.
[8] Ву Ј, Иу КСБ, Лиу КСК, ет ал. Студија о интервенцији Цистанцхеа на интерстицијалну фиброзу бубрега преко Внт/-катенин сигналног пута код мишева [Ј]. Кинеска традиционална патентна медицина и клиничка фармакологија, 2022, 33(12): 1639–1644.
[9] Хе Д, Ли К, Цхен СЛ, ет ал. Заштитни ефекат Цистанцхеа који регулише РАС на адриамицин нефропатију код пацова [Ј]. Кинеска патентна медицина, 2024, 46(2): 640–643.
[10] Ванг ХЈ, Лиу КСЛ, Лу СЦ, ет ал. Мета-анализа и систематски преглед модификованих терапија заснованих на Цистанцхеу за гихт и хиперурикемију на серумској мокраћној киселини [Ј]. Часопис за клиничку традиционалну кинеску медицину, 2021, 33(8): 1488–1493.
[11] Динг КСК, Пан И, Ванг Кс, ет ал. Механизми за снижавање мокраћне киселине и ренопротективни механизми Цистанцхеа код хиперурикемичних мишева [Ј]. Кинески часопис природних лекова, 2013, 11(3): 214–221.
[12] Ианг И, Зханг ДМ, Лиу ЈХ, ет ал. Цистанцхе штити дисфункцију бубрега тако што инхибира бубрежну сигнализацију ТЛР4/МиД88 и активацију инфламасома НЛРП3 код хиперурикемичних мишева индукованих високом фруктозом [Ј]. Часопис за етнофармакологију, 2015, 169: 49–59.
[13] Иан МКС, Хуо С, Тиан РМ. Успостављање пацовског модела нефропатије мокраћне киселине [Ј]. Кинески часопис за компаративну медицину, 2022, 32(2): 1–9.
[14] Ху И, Зхао Х, Лу Ј, ет ал. Висок ниво мокраћне киселине промовише дисфункцију ћелија панкреаса блокирањем ИРС2/АКТ сигнализације [Ј]. Молекуларна и ћелијска ендокринологија, 2021, 520: е111070.
[15] Охно И, Хосоиа Т, Гоми Х, ет ал. Серумска мокраћна киселина и прогноза бубрега код пацијената са ИгА нефропатијом [Ј]. Нефрон, 2001, 87(4): 333–339.
[16] Лиу ДЛ, Гуо КХ, Ксиа ИМ, ет ал. Успостављање модела пацова са оштећењем бубрега изазване хроничном хиперурикемијом [Ј]. Ацта Лабораториум Анималис Сциентиа Синица, 2021, 29(3): 364–370.
[17] Веи И, Ву З, Ианг ИЈ, ет ал. Смањење мокраћне киселине и ренопротективни ефекти пилуле Јиавеи Симиао код хиперурикемичних мишева [Ј]. Кинески биљни лекови, 2021, 44(9): 2184–2188.
[18] Зханг МХ, Гао ИИ, Зхао ИИ, ет ал. Механизам једињења Дансхен таблета против фиброзе бубрега код пацова путем ТГФ-1/Смад сигнализације и регулације ММП [Ј]. Кинеска традиционална патентна медицина и клиничка фармакологија, 2022, 33(3): 300–306.
[19] Зханг МХ, Гао ИИ, Донг ВКС, ет ал. Побољшање липида у крви и ренопротективни механизам Цомпоунд Дансхен таблета код хиперлипидемичних пацова [Ј]. Цхина Пхармаци, 2022, 33(7): 819–824.
[20] Зханг МХ, Гао ИИ, Зхао ИИ, ет ал. Заштитни механизам Таохе Цхенгки Танга код пацова са бубрежном фиброзом [Ј]. Кинески часопис за клиничку фармакологију, 2021, 37(17): 2324–2334.
Напомена: Наслови слика и табела су прилагођени називу „Цистанцхе“. Ако желите, могу такође да ускладим листу специфичних компоненти и мапирања по компоненти тако да одражавају само познате Цистанцхе фитокемикалије у одељцима мреже и прикључка.
