Свеобухватан поглед на циклус имунитета од рака (ЦИЦ) код рака грлића материце посредованог ХПВ-ом и изгледи за нове терапеутске могућности, 1. део

Једноставан резиме:

Сваке године рак грлића материце погађа више од 500,000 жена широм света. Упорна инфекција изазвана хуманим папилома вирусом (ХПВ) је главни фактор ризика за развој ове врсте рака. Конвенционални третмани за рак грлића материце су често повезани са отпорношћу и нежељеним ефектима. Стога је неопходно пронаћи нове циљеве за развој ефикаснијих терапијских приступа. Последњих година, све већи број студија се бави развојем имунотерапијских стратегија за лечење рака.

Рак грлића материце је чест малигни тумор код жена, а његова етиологија је сложена и повезана са многим факторима. Последњих година, студије су откриле да имунитет игра важну улогу у настанку и лечењу рака грлића материце.

Имунитет је незаобилазан део људског животног система. То је основна гаранција људског тела да се одупре страним патогенима и одржи живот и здравље. Када је имунитет угрожен, тело је склоно инфекцијама, туморима и другим болестима.

Истраживања су показала да имуни систем оболелих од рака грлића материце опада, што доводи до слабљења отпорности организма на вирусе и туморске ћелије, а лако се развија рак грлића материце. Због тога је побољшање имунитета веома важно за превенцију и лечење рака грлића материце.

Како побољшати имунитет? Следеће тачке су вредне пажње:

1. Здрав начин живота, као што су правилне физичке вежбе, добар сан, уравнотежена исхрана, итд., помаже у одржавању доброг здравља.

2. Вакцинација против рака грлића материце, која се може ефикасно борити против вирусне инфекције и смањити ризик од рака грлића материце. Доб за вакцинацију може почети од 9 година, а најбоље је вакцинисати се пре почетка полног живота.

3. Редовни гинеколошки прегледи, укључујући папа брис, брис грлића материце, итд., како би се на време откриле лезије и побољшала стопа успешности лечења.

Једном речју, имунитет је један од важних фактора за одржавање здравља. Побољшање имунитета помаже у превенцији и лечењу рака грлића материце, а такође је корисно за здравље тела. Задржимо позитиван став, обратимо пажњу на своје здравље и активно спречавамо рак грлића материце. Види се да треба да побољшамо имунитет. Цистанцхе може значајно побољшати имунитет јер полисахариди у месу могу регулисати имуни одговор људског имуног система, побољшати стресну способност имуних ћелија и појачати ефекат стерилизације имуних ћелија.

Кликните додатак цистанцхе десертицола

Стога је важно истражити нове мете, као што су различити молекули и ћелије које су укључене у циклус имунитета против рака (ЦИЦ). Овај процес се састоји од ослобађања антигена рака и њиховог уништавања цитотоксичним Т-ћелијама. Стога, у овом прегледу, разматрамо молекуларне промене које се дешавају у свакој фази ЦИЦ за рак грлића материце, укључујући утицај варијабли као што су хистолошки подтип и ХПВ инфекција. Штавише, истражујемо најновије имунотерапеутске приступе који су усвојени, заједно са њиховим предностима и ограничењима. У овом сценарију, тренутне студије отварају нове хоризонте у клиничкој пракси за персонализовано лечење рака грлића материце.

Апстрактан:

Рак грлића материце (ЦЦ) је четврти најчешћи рак код жена широм света, са више од 500,000 нових случајева сваке године и стопом смртности од око 55 процената. Преко 80 одсто ових смртних случајева дешава се у земљама у развоју. Најважнији фактор ризика за ЦЦ је упорна инфекција сексуално преносивим вирусом, хуманим папилома вирусом (ХПВ). Конвенционални третмани за искорењивање ове врсте рака су праћени високим стопама резистенције и великим бројем нежељених ефеката. Стога је кључно осмислити нове ефикасне терапијске стратегије. Последњих година све већи број студија има за циљ развој имунотерапијских метода за лечење рака.

Међутим, ове стратегије се нису показале довољно ефикасним у борби против ЦЦ. То значи да постоји потреба да се истраже имуни молекуларни циљеви. Адаптивни имуни одговор против рака описан је у седам кључних фаза или корака дефинисаних као циклус имунитета на рак (ЦИЦ). ЦИЦ почиње ослобађањем антигена од туморских ћелија и завршава се њиховим уништавањем цитотоксичним Т-ћелијама. У овом раду разматрамо неколико молекуларних промена пронађених у свакој фази ЦИЦ-а ЦЦ-а. Поред тога, анализирамо откривене доказе, молекуларне механизме и њихов однос са варијаблама као што су хистолошки подтип и ХПВ инфекција, као и њихов потенцијални утицај на усвајање нових имунотерапеутских приступа.

Кључне речи:

Рак грлића материце; ХПВ; имунотерапија; ЦИЦ; молекуларне мете; АДЦ; СЦЦ.

1. Представљање

Упркос спровођењу програма вакцинације против хуманог папилома вируса (ХПВ), рак грлића материце остаје један од главних узрока морбидитета и морталитета жена широм света [1,2]. Тренутно, конвенционални протоколи за искорењивање ове врсте рака укључују хистеректомију, хемотерапију засновану на цисплатину и зрачење карлице. Међутим, постоји висока стопа рецидива међу леченим женама која варира између 17 процената (у случајевима почетних стадијума болести) и до 74 процената (у поодмаклим стадијумима) [3]. Стога је идентификација нових терапијских циљева за осмишљавање нових ефикасних терапијских стратегија од виталног значаја.

Верује се да је имунотерапија против рака почела још 1700. године када су уочени корисни ефекти које су неке бактеријске инфекције имале на рак [4]. Међутим, тек 1891. године хирург Виллиам Б. Цолеи је почео да лечи пацијенте који пате од неоперабилних карцинома ињекцијама стрептокока и постигао је излечење и трајну ремисију у чак 10 процената случајева [4,5].

Ипак, појава хемотерапије и радиотерапије створила је скептицизам у вези са овом врстом лечења, а пракса је дуго била напуштена. Тек 1990-их су имунолози Џејмс Патрик Алисон и Тасуку Хоњо обновили ову идеју и добили су Нобелову награду за медицину 2018. за идентификацију цитотоксичног протеина повезаног са Т-лимфоцитима (ЦТЛА) 4 и програмираног протеина ћелијске смрти (ПД) 1 , као и због њихове улоге у негативној регулацији имуног одговора на рак [6,7]. Од тада је неколико различитих истраживача одлучило да проучава механизме укључене у антитуморски имуни одговор.

Цитотоксичне ЦД8 плус Т-ћелије су идентификоване као пожељна мета истраживања за имунотерапију рака, јер када дође до смањења њихове активности, то је значајно повезано са неуспехом система антитуморског имуног одговора [8,9]. Међутим, други подтипови Т-ћелија су такође важни; на пример, ЦД4 плус Т-ћелије су кључне јер помажу да се појача цитотоксична активност ЦД8 плус Т-ћелија [10].

Поред тога, регулаторне Т-ћелије (Трегс), које нормално представљају само мали проценат Т-ћелија, имају повећан број код рака и показало се да њихове имунотолерогене функције имају блиску везу са рецидивом, прогресијом тумора и отпорношћу на лечење. [11]. Штавише, тренутни налази показују да су и урођени имунитет и адаптивни ћелијски и хуморални имунитет потребни за ефикасан имуни одговор против рака [12–16].

Иако је опште прихваћено да је интегрисани систем имунолошког одговора неопходан за развој терапија које доводе до откривања и уништавања туморских ћелија, већина истраживања је била фокусирана на проучавање адаптивног ћелијског имунитета (АЦИ) због његове специфичности и индукције имунолошке меморије. [17–21].

Студије АЦИ против рака довеле су до описа „циклуса имунитета од рака“ (ЦИЦ), који се састоји од седам кључних фаза почевши од ослобађања антигена од стране туморских ћелија до њиховог уништења од стране цитотоксичних Т-ћелија. Иако се овај процес може поделити на фазе, треба напоменути да је цикличан, високо интегрисан и међузависан. Исто тако, као што ће се касније позабавити, у сваком кораку је пронађено неколико молекуларних механизама који угрожавају ефикасан имуни одговор против рака грлића материце, и из тог разлога је усвојено неколико стратегија за развој вакцина или употребу циљаних терапија [ 17–21].

2. Молекуларни догађаји у циклусу канцер-имунитет и развој тумора грлића материце

ЦИЦ се састоји од седам главних фаза или фаза: током прве фазе долази до ослобађања антигена узрокованих смрћу туморских ћелија; у другом се одвија препознавање и обрада антигена; у трећем, ћелије које представљају антиген примају и активирају наивне Т-ћелије; у четвртом, припремљене Т-ћелије мигрирају у тумор; у петом, Т-ћелије инфилтрирају туморско ткиво; у шестом, Т-ћелије се регрутују и препознају туморске ћелије; и коначно, у седмом кораку, цитотоксичне ћелије уништавају ћелије рака (Слика 1) [17–21].

Утврђено је да су неки догађаји индуковани ХПВ онкогени неопходни за развој рака грлића материце [22]. Један од таквих догађаја је модулација имунолошког одговора домаћина ради спречавања и контроле инфекције. У исто време, пошто ХПВ дозвољава панелу имунолошких молекула да опстане у епителу, вирус би могао да изазове микроокружење тумора [23]. Микроокружење тумора (ТМЕ) је сложена мешавина малигних и немалигних ћелија и околних елемената који међусобно делују како би изазвали прогресију рака и развој малигног фенотипа. Главне неканцерозне карактеристике ТМЕ укључују екстрацелуларни матрикс (ЕЦМ), крвне судове, имуне ћелије, стромалне ћелије, присуство кисеоника и нивое хранљивих материја. Сви ови фактори су повољни за туморе и њихов прогресивни раст, а посебно утичу на следеће ситуације: (а) када тумор избегне имунолошки надзор, (б) активација ангиогенезе, и (ц) ћелијска пролиферација, инвазија и метастазе [ 24]. На пример, раст нових крвних судова (ангиогенеза), који се сматра обележјем рака, обезбеђује кисеоник и хранљиве материје који су потребни за развој тумора [25,26]. Поред тога, имуне ћелије као што су Б-ћелије, Т-ћелије, макрофаги и дендритичне ћелије могу изменити обрасце понашања ћелија рака и утицати на туморски имуни миље [27]. Имуни систем игра кључну улогу у контроли упорне инфекције ХПВ-ом, а ТМЕ може да садржи имуне ћелије које активно потискују систем имунолошког одговора дозвољавајући раку да избегне имуни систем [28,29].

ТМЕ код рака грлића материце може се окарактерисати као ХПВ инфекција повезана са хроничном упалом, што доводи до акумулације имуних ћелија, као што су Т-ћелије и макрофаги; ово може изазвати упалу и оксидативни стрес у ТМЕ [30–34]. Поред тога, присуство регулаторних Т-ћелија (Трегс), макрофага повезаних са тумором (ТАМ) фенотипа М2 и фибробласта повезаних са раком (ЦАФ) генерише имуносупресивни ТМЕ, који се приписује лошој прогнози различитих типова рак [35,36], као што је рак грлића материце [37,38].

Међутим, неколико студија је показало да фактори које луче ћелије рака грлића материце изазивају стабилан фенотип М2 у макрофагима. Макрофаги М2 фенотипа доводе до Тх2 имуног одговора, и развоја тумора кроз експресију васкуларног ендотелног фактора раста (ВЕГФ) (који потискује проинфламаторне Тх1 и цитотоксичне лимфоцитне одговоре), као и трансформишућег фактора раста ( ТГФ)-б, индолеамин 2,3-диоксигеназа и експресија програмиране смрти лиганда 1 [39,40].

Неколико извештаја описује лучење различитих фактора, укључујући ИЛ-6, ИЛ-13, ТГФ-б, ВЕГФ и простагландин Е2 од стране ЦкЦа ћелија [11,17–19]. Међутим, још није утврђено да ли фактори које луче ЦкЦа ћелије играју кључну улогу у индукцији или одржавању фенотипа М2 макрофага. Штавише, фибробласти и ћелије глатких мишића, које чине део структуре стромалних ћелија, ступају у интеракцију са ћелијама рака и помажу у обликовању физичког и биолошког микроокружења тумора [41].

Ин витро студије су показале да фибробласти повезани са раком грлића материце могу играти улогу у пролиферацији и преживљавању туморских ћелија [42,43], као и у ремоделирању ЕЦМ [44].

Штавише, откривено је да се код ЦЦ јављају промене у бактеријској разноликости женског гениталног тракта. Ове промене могу укључити повећање броја одређених бактерија, као што су Гарднерелла вагиналис и Лацтобациллус ацидопхилус, и смањење обиља корисних бактерија, као што су Л. инерс, Л. цриспатус и Л. таиваненсис [45]. Тачни механизми преко којих ове промене у бактеријској разноликости могу довести до развоја рака грлића материце још нису у потпуности схваћене, али се верује да промене у микробиому могу утицати на локални имуни систем одговора и резултирати развојем преканцерозних лезија. Потребна су даља истраживања да би се у потпуности разумеле специфичне промене у разноликости бактерија и њихова улога у раку грлића материце. Различите карактеристике микроокружења могу бити у интеракцији и имати реципрочан ефекат једна на другу, стварајући на тај начин неизвестан и еволуирајући екосистем који доприноси прогресији ЦЦ-а повезаних са ХПВ-ом. Стога је разумевање ТМЕ и његових интеракција од суштинског значаја за развој нових терапијских стратегија и за побољшање прогнозе болести. Као резултат тога, ХПВ такође омета ЦИЦ и доводи до сложенијег процеса прогресије рака који настаје интеракцијом између вируса, имуног система и туморског микроокружења.

Следећи одељци ће описати ЦИЦ код рака грлића материце, са интегрисаног становишта истражујући промене у свакој фази и њихов однос са хистолошким подтипом рака грлића материце и ХПВ инфекцијом. Поред тога, треба напоменути да ће наш главни фокус бити на карциному сквамозних ћелија грлића материце (ЦСЦЦ) и аденокарциному грлића материце (АДЦ), који су два главна типа рака грлића материце који потичу од сквамозног епитела и гландуларног епитела грлића материце, респективно. .

2.1. Смрт ћелије и ослобађање антигена (1. корак)

Неколико студија је открило кључне промене у експресији гена укључених у механизме програмиране ћелијске смрти или апоптозе код рака грлића материце [46]. Са имунолошког становишта, ово је касније довело до смањења ослобађања антигена, које касније препознаје имуни систем. Неке од кључних промена укључују повећање регулације колагена типа алфа 1 (ЦОЛ1А1) и смањење регулације фосфотирозин фосфо-хистидин неорганске пирофосфат фосфатазе (ЛХПП). Ова пертурбација је повезана са смањењем каспазе 3 и БЦЛ.2-повезаних Кс (Бак) про-апоптотичких протеина и повећањем анти-апоптотичког протеина Б ћелијског лимфома 2 (Бцл-2) [{{ 11}}].

Поред тога, откривено је да је протеин 2 који стимулише апоптозу (АСПП2) смањен у ЦЦ ћелијама, смањујући апоптозу регулацијом механизама аутофагије [49,50]. Између осталих промена које инхибирају апоптозу, примећено је да фибронектин 1 (ФН1) омета апоптозу ћелија рака и повећава њихов миграциони капацитет и инвазију кроз сигнални пут фокалне протеин адхезионе киназе (ФАК) [51]. Слично томе, регулација 2 (ХСДЛ.2) налик хуманој хидроксистероид дехидрогенази, која учествује у регулацији метаболизма масних киселина, потискује апоптозу неоткривеним механизмом у ћелијама Хела, Ц33А и СиХа (52,53).

Слично томе, такође постоје докази о променама у експресији дугих некодирајућих РНК (лнцРНА) и микроРНК (миРНА), које су повезане са стимулацијом раста тумора и инхибицијом апоптозе. На пример, лнцРНА Ф-бок и леуцином богат поновљени протеин 19 антисенс РНК 1 (ФБКСЛ19-АС1) повећавају хватање миР-193а-5п, стимулишући експресију ЦОЛ1А1 [48 ].

Овај ген је повезан са смањењем про-апоптотичког Бцл-2 протеина. Слично, индукција две лнцРНА МЕГ3 (матерински експримирани ген 3) и ХАНД2-АС1 (деривати срца и нервног гребена експримирани 2-антисенс РНК 1), обе смањене у ЦЦ, смањује миР{{8} }п експресија (навише регулисана у ЦЦ), смањује ћелијску пролиферацију и повећава апоптозу ЦЦ ћелија [54–56]. МиРНА која је смањена у ЦЦ је миР-433, која је повезана са регулатором кључа апоптозе п53. Затим је уочено да миР-433 појачана регулација, коришћењем ин витро модела, појачава регулацију п53 и Бак гена и смањује регулацију мишјег двоструког минута 2 (МДМ2); такође је повећао активност каспаза 3 и 9 и, самим тим, апоптозу туморских ћелија [57].

Штавише, миР-433 ступа у интеракцију са гласничком РНК (мРНА) која кодира ФАК протеин на такав начин да смањење миР-433 појачава регулацију ФАК, ПИ3К и п-Акт инхибирањем ћелијске смрти [57]. Друге некодирајуће РНК, као што је лнцРНА ЦЦАТ-1(ген транскрипта повезаног са раком дебелог црева-1), миР-182 и миР-26а-5 п су повезани са повећаном ћелијском пролиферацијом и смањеном апоптозом ЦЦ ћелија помоћу механизама који још нису откривени [52,53,58–60]. Већ је показано да онкопротеини ХПВ-а могу модулирати експресију гена који кодирају протеине и некодирајућих РНК гена како би промовисали карциногенезу грлића материце [22]. Међутим, тренутно је непознато да ли постоји улога ХПВ инфекције у променама горе поменутих молекула, као што су некодирајуће РНК. Потребно је више истраживања да би се разјаснили молекуларни механизми који су укључени.

С друге стране, добро је познато да Е6 и Е7 ХПВ онкопротеини ометају процес апоптозе, а самим тим и ослобађање антигена циљајући ћелијске факторе и одређене молекуле укључене у активацију апоптозе, као што су следећи: протеин супресор тумора п53 [ 61], фактор некрозе тумора (ТНФ) и лиганд који индукује апоптозу (ТРАИЛ) повезан са ТНФ-ом [62]; миР-21 и миР-27б, циљајући на ТНФ-алфа и поло-сличну киназу 2 (ПЛК2), респективно, ради сузбијања апоптозе [63,64]; и лнцРНА ЦРНДЕ, укључене у преживљавање ћелија путем п53 пута [65,66].

Упркос томе што је дефектна апоптоза повезана са оштећењем имунолошког одговора због мање доступних количина антигена које треба представити имуним ћелијама, ову изјаву треба пажљиво анализирати. Тренутно, докази сугеришу да апоптоза може деловати као имуносупресивни или имуностимулациони сигнал. Стога, треба узети у обзир варијабле као што су стадијуми и механизми укључени у активацију апоптозе и стимулансе микроокружења [67].

For more information:1950477648nn@gmail.com