Нова улога митохондријалне фисије у макрофагима: обучени урођени имунитет изазван бета-глуканом

У недавном раду објављеном у Натуре Иммунологи, Динг ет ал. пружио је нови увид у механизам како обучени урођени имунитет може искоренити рак. Аутори су показали да целе честице бета-глукана добијене из квасца (ВГП) повећавају одзив интерстицијалних макрофага плућа на факторе добијене из тумора повезане са накнадном инхибицијом туморских метастаза кроз појачану цитотоксичност на ћелије рака. Аутори су идентификовали метаболичку сфинголипид-митохондријску фисиону осу у макрофагима обученим за ВГП као кључни пут одговоран за овај феномен и категорисали га као механизам обученог урођеног имунитета [1]. 

бенефиције додатка цистанцхе-повећавају имунитет

Традиционално, урођени и адаптивни имуни систем се разликују по својој специфичности и капацитету памћења. Дуго времена се претпостављало да је имунолошка меморија ексклузивно обележје адаптивног имунолошког одговора. С друге стране, ћелије урођеног имунитета нису виђене као ћелије које могу задржати фенотип меморије. Последњих година, међутим, ова парадигма се променила: нови докази сугеришу да одређени микробни стимуланси и ендогени лиганди изазивају трајне промене у функцији урођених имуних ћелија које повећавају њихов одзив на секундарну стимулацију. Овај процес је назван „обучени урођени имунитет“ или „обучени имунитет“ [2]. Након првог контакта са обученим стимулусом који индукује имунитет, осетљиве ћелије се подвргавају метаболичком, епигенетском и/или транскриптомском репрограмирању, што резултира повећаном реакцијом на секундарну увреду.[3, 4]. 

цистанцхе тубулоса-побољшава имуни систем

Обучени урођени имунитет је првенствено описан код моноцита и макрофага [3], а касније и код гранулоцита [5]. Ове урођене имуне ћелије деле способност да препознају и реагују на широк репертоар стимулуса; међутим, већина истраживања о обученом урођеном имунитету фокусирана је на вакцину Бацилле Цалметте Гуерин (БЦГ), ослабљену верзију Мицобацтериум бовис и гљивичне бета-глукане из Цандида албицанс, Траметес версицолор или Саццхаромицес церевисиае. Обучени урођени имунитет је истражен у лечењу инфективних и инфламаторних болести, док се омогућавање обученог имунитета као терапијске стратегије за рак тек недавно појавило. На пример, показало се да БЦГ вакцинација има антитуморске ефекте на рак мокраћне бешике, меланом, лимфом и леукемију. Иако је такође пријављено да бета-глукан индукује антитуморски ефекат на примарне поткожне туморе [5–7], тачан механизам којим се обученим урођеним имуним ћелијама изазивају антитуморски одговор за контролу прогресије рака није добро схваћен. Стога, улога обученог имунитета код рака и његов терапеутски потенцијал остају нејасни.

цистанцхе користи за мушкарце - јача имуни систем

Кликните овде да видите производе Цистанцхе Енханце Иммунити

【Затражите више】 Е-пошта:cindy.xue@wecistanche.com / Вхатс Апп: 0086 18599088692 / Вецхат: 18599088692

Група Јун Иана са Медицинског факултета Универзитета у Луисвилу извела је свеобухватну студију како би истражила обучени имунитет изазван ВГП-ом из квасца у макрофагима и његову потенцијалну терапијску важност за метастатску болест [1]. Аутори су користили експерименталну поставку за проучавање рака плућа и показали да су мишји макрофаги и људски моноцити третирани ВГП показали обучени појачан одговор на директан контакт са туморским ћелијама или излагање растворљивим факторима који потичу из тумора, као што је фактор инхибитора миграције макрофага (МИФ) . Важно је да ВГП такође може да изазове обучени имунитет ин виво, повећавајући производњу мијелоидних ћелија у коштаној сржи без системске упале у ткивима. На пример, мишеви третирани ВГП или мишеви са реконституисаном коштаном сржи од мишева обучених са ВГП имали су продужено преживљавање и значајно смањено оптерећење тумором у плућима након интравенске ињекције ћелија рака плућа или код К-расЛА1 мишева са спонтаним развојем рака плућа. Занимљиво је да су обука посредована ВГП-ом и контрола метастаза били експлицитно повезани са функцијама интерстицијалних макрофага плућа који потичу из коштане сржи, али не и алвеоларних макрофага и нису зависили од неутрофила или Б и Т ћелија, што је елегантно демонстрирано коришћењем неутрализације и исцрпљивања. приступи у неколико модела тумора. Међутим, ВГП посредована обука је побољшала одговоре Т-ћелија код мишева који носе тумор због смањеног удела регулаторних Т ћелија, смањене фреквенције ПД-1-позитивних ЦД4+ и ЦД8+ Т ћелије, и висока производња ТНФ-а добијеног од Т-ћелија. Поред тога, усвајање ин витро ВГП-обучених макрофага из коштане сржи (БМДМ) у наивне мишеве који су накнадно трансплантирани са ћелијама рака плућа значајно је смањио оптерећење тумором у плућима, што сугерише потенцијалну употребу обучених БМДМ-а као ћелије усвајања. терапија код рака. Да би даље тестирали потенцијалне клиничке импликације, аутори су користили моделе вишеструких метастатских болести мишева и показали да су метастазе меланома и рака дојке у плућима и дисеминација ћелија лимфома у јетри значајно смањени код мишева третираних ВГП, наглашавајући системску корист обучених имунитет за ефикасну контролу туморигенезе и метастаза плућа (слика 1).

Динг и др. извршио веома детаљну потрагу за молекуларним механизмом који лежи у основи обуке у макрофагима посредованом ВГП-ом.

Слика 1 Макрофаги обучени целим честицама бета-глукана (ВГП) инхибирају метастазе тумора. Интерстицијски макрофаги плућа који потичу из коштане сржи могу се тренирати са ВГП ин виво и развити повећану реакцију на туморске ћелије или растворљиве факторе који потичу од тумора. Као резултат тога, обучени макрофаги инхибирају метастазе у плућима због појачане производње ТНФ-а, повећане фагоцитозе и цитотоксичности на туморске ћелије, и модулације одговора Т-ћелија. Тренинг урођеног имунитета је посредован појачаном синтезом сфинголипида и накнадном акумулацијом С1П у макрофагима, што резултира Дрп1-регулисаном фисијом митохондрија, што је потребно за повећану производњу и дисање РОС митохондрија, као и повећану цитотоксичност и ТНФ- производње

Они су приметили да је ВГП повећао производњу ТНФ-а у плућним интерстицијским макрофагима и повећао њихов фагоцитни капацитет и цитотоксичност за туморске ћелије. Занимљиво је да раније објављени путеви укључени у изазивање обученог имунитета, укључујући мТОР/ХИФ-1 или Нлрп3 инфламазом и ИЛ-1 /ИЛ-1Р путеве [4], нису играли улогу у ВГП посредована обука макрофага. Уместо тога, пут митохондријалне фисије посредован сфинголипидима био је одговоран за тренирани имунитет у макрофагима изазван ВГП-ом и каснију контролу метастаза. Метаболит сфингозин-1-фосфат (С1П) је побољшао респираторни капацитет и производњу мтРОС-а у макрофагима обученим за ВГП и повећао њихову диференцијацију, миграцију и преживљавање. Занимљиво је да је протеин повезан са динамином-1 (Дрп1) био неопходан за ове функционалне одговоре и активиран од стране С1П. Присуство пута С1П – Дрп1 који води до фисије митохондрија раније је описано у Т ћелијама [8]. Ови налази сугеришу да је фисија митохондрија од суштинског значаја за имунитет макрофага индукованог ВГП-ом, што резултира превенцијом, бар делимично, метастатске болести (Слика 1).

бенефиције додатка цистанцхе-повећавају имунитет

Укратко, Динг ет ал. открили су нови механизам за обучени имунитет у макрофагима изазваним ВГП са импликацијама за лечење примарних и метастатских тумора. Ова стратегија може бити погодна за пацијенте којима је потребна помоћна терапија да би се спречила појава метастаза у плућима. Тренутно, међутим, остаје нејасно да ли имунитет обучен ВГП-ом такође може бити ефикасан против ширења ћелија рака у другим органима. С обзиром на бројне и разноврсне изворе и обраду бета-глукана, један од највећих очекиваних изазова је стандардизација молекула погодних за клиничку употребу. С друге стране, повећана фисија митохондрија и респираторни капацитет могу се постићи специфичним лековима [9]. Штавише, акумулација С1П се такође може постићи употребом доксорубицина [10]. Такви фармаколошки приступи могу бити интересантне будуће стратегије за индукцију урођене меморије у макрофагима, који би могли бити произведени на полици за адаптивну ћелијску терапију против рака.

Предности цистанцхе тубулоса-Антитумор

РЕФЕРЕНЦЕ

1. Динг Ц, Схрестха Р, Зху Кс, Геллер АЕ, Ву С, Воесте МР, ет ал. Индуковање обученог имунитета у про-метастатским макрофагима за контролу метастаза тумора. Нат Иммунол. 2023;24:239–54. хттпс://дои.орг/10.1038/с41590-022-01388-8

2. Нетеа МГ, Домингуез-Андрес Ј, Барреиро ЛБ, Цхавакис Т, Дивангахи М, Фуцхс Е, ет ал. Дефинисање обученог имунитета и његове улоге у здрављу и болести. Нат Рев Иммунол. 2020;20:375–88. хттпс://дои.орг/10.1038/с41577-020-0285-6

3. Саеед С, Куинтин Ј, Керстенс ХХД, Рао НА, Агхајанирефах А, Матаресе Ф, ет ал. Епигенетско програмирање диференцијације моноцита и макрофага и обученог урођеног имунитета. Наука. 2014;345:1251086. хттпс://дои.орг/10.1126/сциенце.1251086

4. Цхенг СЦ, Куинтин Ј, Црамер РА, Схепардсон КМ, Саеед С, Кумар В, ет ал. МТОР и ХИФ{1}}посредована аеробна гликолиза као метаболичка основа за обучени имунитет. Наука. 2014;345:1250684. хттпс://дои.орг/10.1126/сциенце.1250684

5. Калафати Л, Коуртзелис И, Сцхулте-Сцхреппинг Ј, Ли Кс, Хатзиоанноу А, Гриненко Т, ет ал. Урођени имунолошки тренинг гранулопоезе промовише антитуморско деловање. Ћелија. 2020;183:771–785.е12. хттпс://дои.орг/10.1016/ј.целл.2020.09.058

6. Геллер А, Схрестха Р, Иан Ј. -Глукан добијен квасцем у раку: нове употребе традиционалног терапеутика. Инт Ј Мол Сци 2019; 20:3618. хттпс://дои.орг/10.3390/ијмс20153618

7. Прием Б, ван Леент ММТ, Теуниссен АЈП, Софиас АМ, Моуритс ВП, Виллемсен Л, ет ал. Обучена нанобиолошка терапија која подстиче имунитет сузбија раст тумора и појачава инхибицију контролних тачака. Ћелија. 2020;183:786–801.е19. хттпс:// дои.орг/10.1016/ј.целл.2020.09.059

8. Тиан Л, Ву И, Цхои ХЈ, Суи Кс, Ли Кс, Софи МХ, ет ал. С1П/С1ПР1 сигнализација различито регулише алогени одговор ЦД4 и ЦД8 Т ћелија модулацијом митохондријалне фисије. Целл Мол Иммунол. 2022;19:1235–50. хттпс://дои.орг/10.1038/с41423-022-00921

9. Сингх А, Фацценда Д, Цампанелла М. Фармаколошки напредак у митохондријалној терапији. ЕБиоМедицине. 2021;65:103244. хттпс://дои.орг/10.1016/ј.ебиом.2021.103244

10. Боница Ј, Цларке ЦЈ, Обеид ЛМ, Луберто Ц, Ханнун ИА. Повећање регулације сфингозин киназе 1 као одговор на доксорубицин генерише ангиогени одговор преко стабилизације Пужа. ФАСЕБ Ј. 2023;37:е22787. хттпс://дои.орг/10.1096/фј.202201066Р