Путоказ за паратироидектомију за кандидате за трансплантацију бубрега

АПСТРАКТ

Хронична болест бубрегаминерална ипоремећаји костијуможе опстати и послеуспешна трансплантација бубрега. Персистентхиперпаратироидизамје идентификован код до 80% пацијената током прве године наконтрансплантација бубрега. Међународним смерницама недостају строге препоруке о управљањуупорни хиперпаратироидизам. Међутим, то је повезано са неповољним исходима трансплантата и пацијената, укључујући већи ризик од прелома и повећан ризик од смртности од свих узрока и губитка алографта. Секундарни хиперпаратироидизам се може лечити медицински (витамин Д, везива фосфата и калцимиметици) или хируршки (паратироидектомија).

НОВ ЧАЈ ОД БИЉА ЗАБОЛЕСНИКА ОД ХРОНИЧНЕ БОЛЕСТИ БУБРЕГА

Препоруке у смерницама предлажу прво медицинску терапију, али не разјашњавају оптималне циљеве паратироидног хормона или индикације и време за паратироидектомију. Не постоје јасне смернице или дугорочне студије о утицају терапије хиперпаратироидизма. Паратироидектомија је ефикаснија од медицинског лечења, иако је повезана са повећаним краткорочним ризицима. У идеалном случају, паратироидектомију треба урадити пре трансплантације бубрега да би се спречио упорни хиперпаратиреоидизам и побољшали исходи графта. Сада предлажемо мапу пута за лечење секундарног хиперпаратироидизма код пацијената који испуњавају услове за трансплантацију бубрега који укључује индикације и време (пре или после трансплантације бубрега) паратироидектомије, процену величине паратиреоидне жлезде и интеграцију величине паратиреоидне жлезде у процес доношења одлука мултидисциплинарног тима однефролози,радиолози, ихирурзи.

Кључне речи:трансплантација бубрега, паратироидектомија, секундарни хиперпаратироидизам

УВОД

Трансплантација бубрега (КТ) је златни стандард терапије замене бубрега за отказивање бубрега. Примаоци трансплантације бубрега (КТР) имају бољи преживљавање, смањен кардиоваскуларни ризик, побољшан квалитет живота и смањене економске трошкове здравља од пацијената који зависе од дијализе [1–3]. Међутим, КТР су оптерећени трајним ефектима њихове претходне хроничне болести бубрега (ЦКД). Иако се сматрало да успешан КТ у великој мери исправља ЦКД-минерални и коштани поремећај (ЦКД-МБД), ЦКД МБД опстаје у КТР, иако се фенотип развија. Пост-КТ ЦКД-МБД зависи од претходног оштећења костију, упорног секундарног хиперпаратироидизма (СХПТ), де ново ЦКД-МБД и имуносупресивне терапије. Допринос сваке од ових компоненти се мења током времена [4] (слика 1).

Перзистентни ХПТ је присутан код до 80% пацијената током прве године након КТ и његове клиничке и биохемијске последице могу трајати годинама ако се не лече на одговарајући начин [5–7]. Међународним смерницама недостају строге препоруке о управљању високим нивоима ПТХ пре трансплантације, али негативни ефекти упорног ХПТ-а на исходе трансплантата и пацијената чине неопходним да се дефинише мапа пута у лечењу СХПТ код пацијената који испуњавају услове за КТ анализом како старих тако и нових доказа. .

СХПТ и терцијарни ХПТ (ТХПТ): патофизиологија

HPT is very common in CKD patients. It is present in ∼50% of patients with stage 3 or 4 CKD and in >90% оних са затајењем бубрега [8]. Знања о патофизиологији СХПТ-а су се последњих деценија веома проширила. И паратироидни хормон (ПТХ) и фактор раста фибробласта 23 (ФГФ-23) су кључни фактори који доприносе СХПТ који деле исте ефекте бубрега на калцијум (појачана реапсорпција) и на фосфат (повећано излучивање), али имају супротан ефекат на метаболизам витамина Д [9]. ПТХ. ПТХ игра кључну улогу у руковању калцијумом: када ниво калцијума у ​​серуму падне испод нормалне постављене тачке, активира се рецептор који осећа калцијум (ЦаСР) како би промовисао ослобађање ПТХ из паратироидних жлезда. ПТХ повећава ресорпцију костију, ослобађајући калцијум у крви; активира конверзију у тубуларним ћелијама 25-хидроксивитамина Д у његов активни облик 1,25-дихидрокси витамина Д [1,25(ОХ)2Д] и реапсорпцију калцијума; и побољшава производњу ФГФ-23 повећањем регулације 1 повезаног са нуклеарним рецептором у остеоцитима (Слика 2). У проксималним тубулима, ПТХ доводи до интернализације натријум-фосфатних котранспортера НПТИИа и НПТИИЦ, повећавајући фосфатурију и снижавајући серумски фосфат [10, 11]. Повратак серумског калцијума на нормалне вредности утишава ЦаСР, нормализујући вредности ПТХ [12, 13]. Ови путеви компензације нису ефикасни у ЦКД јер постоји неколико фактора као резултат прогресије СХПТ и ЦКД: хипокалцемија, хиперфосфатемија, низак ниво активног витамина Д и високи нивои ФГФ-23. Одговор костију на ПТХ је значајно поремећен код узнапредовале ЦКД, феномена познатог као хипореактивност или отпорност на ПТХ (Слика 3). Главни фактори који учествују у отпорности на ПТХ су оптерећење фосфатом, недостатак калцитриола, оксидативни стрес, смањење регулације рецептора паратироидног хормона 1 (ПТХ1Р) и дисфункција, акумулација фрагмената ПТХ, антагонисти Внт/-катенин пута и уремични токсини. Присуство фрагмената ПТХ у вези са десензибилизацијом ПТХ1Р може објаснити високу преваленцију болести костију са ниским обртом током СХПТ и последичну упорну хипокалцемију [14].

ФГФ-23. ФГФ-23 се повећава веома рано у ЦКД да би спречио акумулацију фосфата [13] компензујући смањену гломеруларну филтрацију фосфата. ФГФ сигнализирају преко четири различита ФГФ рецептора (ФГФР1–4), који су сви рецептори тирозин киназе. ФГФР1ц је вероватно најважнији ФГФР за ФГФ-23 сигнализацију, барем у физиолошким условима, и захтева присуство корецептора -Клотхо [15]. У проксималним тубуларним ћелијама, ФГФ-23 везивање за ФГФР1-Клотхо комплекс промовише фосфатурију смањењем експресије фосфатних транспортера НПТИИА и НПТИИЦ ​​и такође смањује апсорпцију фосфата у цревима смањењем активности ЦИП27Б125 (тј. ОХ12, генерације] [9, 10]. ФГФ-23 такође потискује 1- - хидроксилазу како на Клотхо-зависан начин (ФГФР1) тако и преко ФГФР3 и ФГФР4 на Клотхо-независан начин [16]. Смањена доступност 1,25(ОХ)2Д, заузврат, повећава синтезу ПТХ [17]. Поред тога, запаљење, албуминурија [18] и други фактори такође смањују експресију Клотха у бубрезима у раној фази ХББ, што доводи до резистенције на ФГФ-23 [19]. Код узнапредовале ЦКД, фосфатурни ефекти ПТХ и ФГФ-23 више нису евидентни, а високи нивои фосфата у серуму такође повећавају нивое ПТХ [20, 21].

ФГФ-23 активира ФГФР кроз два главна пута: Клотхо-зависна активација каскаде протеин киназе активиране митогеном (МАПК) и Клотхо-независна каскада коју карактерише активација калцинеурин-нуклеарног фактора активираних Т-ћелија (НФАТ ) (Слика 2). Конкретно, у паратироидним жлездама, ФГФ-23 смањује секрецију ПТХ углавном кроз класичну Клотхо-зависну активацију или секундарно кроз Клотхо-независну каскаду [22]. Код тешког СХПТ, овај инхибиторни ефекат недостаје као резултат смањених ФГФ-23–Клотхо-зависних рецептора у паратироидним жлездама [23, 24].

Секвенцијалне фазе у развоју СХПТ.

Развој ХПТ-а карактеришу четири узастопна обрасца хиперплазије паратиреоидне жлезде. Прва фаза поликлоналне пролиферације карактерише дифузна хиперплазија или рана нодуларност код дифузне хиперплазије. Ако се не лечи адекватно и агресивно, паратироидне жлезде развијају прогресивну моноклонску експанзију са нодуларном хиперплазијом или једном нодуларном жлездом [23, 25]. Дуготрајна и лоше контролисана ХПТ прогресивно доводи до промене од дифузне до нодуларне хиперплазије (Слика 4). Ови чворови обично манифестују функционалне карактеристике аутономних аденома као код примарног ХПТ. Нодуларну хиперплазију карактерише смањена експресија рецептора за витамин Д, ЦаСР, ФГФР1 и његовог ко-рецептора Клотхо, чинећи СПХТ отпорним на медицинске третмане као што су агенси витамина Д и калцимиметици. Ово је тачка без повратка, названа ТХПТ [25]. ТХПТ се обично налази након КТ, иако се може приметити код пацијената на дијализи. Код пацијената на дијализи, ТХПТ се мора разликовати од СХПТ са удруженом јатрогеном хиперкалцемијом и/или хиперфосфатемијом повезаном са прекомерним лечењем, нпр. витамином Д [23]