Стање уметности антиоксидативних својстава куркуминоида у неуродегенеративним болестима, 2. део

До данас, третмани за ПД укључују лекове као што су 1,3,4-дихидроксифенилаланин (ЛДОПА) или антихолинергици, који помажу у ублажавању симптома, али нису ефикасни. Поред тога, многи од ових лекова имају нежељене ефекте који ограничавају њихову употребу [72]. Због тога су неопходне ефикасне и безбедне терапијске интервенције.

Дихидроксифенилаланин, такође назван ДОПА, је природна аминокиселина у људском телу која може да учествује у неуротрансмицији као неуротрансмитер. Како људи обраћају више пажње на здравље, људи више обраћају пажњу на улогу дихидроксифенилаланина у памћењу.

Студије су откриле да дихидроксифенилаланин може ојачати везе између неурона у мозгу и промовисати синтезу и ослобађање неуротрансмитера у мозгу, чиме се побољшава памћење. Поред тога, дихидроксифенилаланин такође може повећати активност тирозин хидроксилазе у телу, додатно подстаћи синтезу неуротрансмитера и погоднији је за побољшање памћења људи.

Поред побољшања памћења, дихидроксифенилаланин има и друге здравствене предности. Може побољшати функцију имуног система, одупрети се инвазији бактерија и болести и имати велики заштитни ефекат на здравље људи. Истовремено, такође има ефекат регулисања расположења и сузбијања промена расположења, чинећи људе мирнијим и стабилнијим.

Укратко, дихидроксифенилаланин има многе предности за људско здравље, укључујући побољшање памћења. Ако желите да побољшате своје памћење, можете повећати унос намирница које садрже дихидроксифенилаланин, као што су ораси, пасуљ, месо, јаја, итд. У исто време, рационално уређење живота и исхране и повећање вежбања такође ће помоћи побољшању памћења. Не заборавите да једете уравнотежену исхрану и не преједајте храну богату дихидроксифенилаланином како бисте омогућили вашем телу да расте здраво и срећно. Види се да морамо побољшати памћење, а Цистанцхе десертицола може значајно побољшати памћење, јер Цистанцхе десертицола има антиоксидативна, антиинфламаторна и анти-агинг ефекта, што може помоћи у смањењу оксидације и инфламаторних реакција у мозгу, чиме се штити здравље нервног система. Поред тога, Цистанцхе десертицола такође може да подстакне раст и поправку нервних ћелија, чиме се побољшава повезаност и функција неуронских мрежа. Ови ефекти могу помоћи у побољшању памћења, учења и брзине размишљања, а такође могу спречити развој когнитивне дисфункције и неуродегенеративних болести.

Кликните на сазнајте начине за побољшање функције мозга

У том контексту расте интересовање за примену куркуминоида, који поседују антиоксидативна и антиинфламаторна својства, као алтернативне терапије.

4.1. Антиоксидативни ефекти куркуминоида ин витро модели ПД

Неколико ин витро доказа је показало да куркумин има антипаркинсонске ефекте због својих антиоксидативних [73], антиинфламаторних [74] и анти-апоптотичких својстава [75], као и својих заштитних ефеката против оштећења митохондрија [76].

Иу ет ал. проценили су ефекте куркумина кроз ин витро експеримент у примарним мезенцефалним астроцитима третираним {{0}}метил-4-фенилпиридинијум јоном (МПП+) да би се индуковао ПД модел. Ћелије су претходно третиране повећаном концентрацијом куркумина (0-16 µМ) током 48 х.

Кроз тест виталности, нађено је да концентрације веће од 8 µМ изазивају смањење виталности ћелије; стога је 8 µМ одабрано као одговарајућа концентрација. Имунофлуоресцентна анализа је открила да претретман куркумином није изазвао значајне морфолошке промене у астроцитима, али је смањио њихову МПП+-индуковану активацију.

Штавише, услови оксидативног стреса су процењени мерењем нивоа РОС и ГСХ у астроцитима, који су детерминанте код Паркинсонових стања. Куркумин је значајно изазвао смањење РОС и повећање ГСХ у поређењу са примарним астроцитима третираним МПП+. Противупално својство куркумин је такође процењен у овој студији, фокусирајући се посебно на Толл-лике рецептор 4 (ТЛР4), који изгледа да игра кључну улогу у ПДнеурофизиопатологији.

Претходни третман куркумином смањио је токсичност изазвану МПП+- смањењем експресије МиД88 и ТРИФ, инхибирајући ТЛР4 пут, уобичајени МиД88-зависни сигнални пут.

Куркумин је значајно инхибирао активацију НФ-κБ и ИРФ3 и смањио нивое ТЛР4. На овај начин, куркумин је показао своје антиинфламаторне ефекте кроз инхибицију ТЛР4 и његовог низводног сигналног пута. У закључку, налази овог експеримента су истакли и антиоксиданте и антиинфламаторна својства куркумина, у мезенцефаликастроцитима третираним МПП{5}} [77].

У ˘гуз АЦ и др. проучавао је молекуларне ефекте куркумина на неколико интрацелуларних сигналних путева у ћелијском моделу оксидативног стреса. Конкретно, истраживачи су проценили ефекат куркумина на Ца2+ сигнализацију, мерење РОС, нивое деполаризације митохондрија и активности каспазе-3 и -9 у неуронским ћелијама СХ-СИ5И третираним Х2О2.

Куркумин је штитио ћелије од Х2О2-индуковане апоптозе. Смањује пероксидацију липида и интрацелуларне концентрације Ца2+ у поређењу са групом ћелија третираном Х2О2-. Насупрот томе, третман куркумином је повећао нивое ГСХ и ГСХ-Пк.

Штавише, повећана Х2О2-индукована експресија каспазе-3 и каспазе-9 смањена је куркумином, штитећи тако неуронске ћелије од оксидативног оштећења [78]. Дехгхани З. ет ал. су показали да куркумин (25 и 50 µМ), на начин који зависи од дозе, смањује раст -син фибрила у митохондријама мозга пацова.

Уочено је да је куркумин смањио цитотоксичност агрегата -син смањењем ослобађања митохондријалне хексокиназе типа 1 и формирања РОС индуковане производима -син фибрилације [79]. Уместо тога, Рамкумар ет ал. проценио је деметоксикуркумин (ДМЦ), дериват куркумина у ин витро моделу ПД изазваног ротеноном (РОТ), фитоактивним једињењем које изазива токсичност у неуронским ћелијама.

Два сата пре РОТ (100 нМ) третмана, ћелије СХ-СИ5Инеуробластома су претходно третиране са ДМЦ (5 нМ, 10 нМ, 20 нМ, 50 нМ, 100 нМ, 200 нМ, 500 нМ и 1 µМ). Третман је показао да су дозе ДМЦ веће од 50 нМ биле токсичне за ћелије СХ-СИ5И; стога је доза од 50 нМ ДМЦ изабрана за даља истраживања.

Резултати су показали да ДМЦ повећава виталност ћелија и изазива смањење и ММП и апоптотичких процеса. С тим у вези, извршена је имуноблотинг анализа да би се проценила експресија апоптотичких протеина у митохондријама и цитосолу, откривајући да је ДМЦ повећао нивое Бцл-2 и Бцл-кЛ у митохондријама.

Штавише, анализа је открила да је претходни третман са ДМЦ обновио експресију повећаних проапоптотичких протеина након излагања РОТ-у. ДМЦ је побољшао оксидативни стрес изазван РОТ кроз значајно смањен ниво РОС у ћелијама СХ-СИ5И.

У закључку, ови подаци су истакли да је предтретман са ДМЦ инхибирао процес апоптозе смањујући про-апоптотичке протеине, повећавајући анти-апоптотичке протеине и ублажавајући оксидативни стрес [80]. Ин витро студија коју су спровели Буратта ет ал. доказује терапеутска и антиоксидативна својства куркумина. ПЦ12 ћелије су третиране истовремено са РОТ (0,1-1 µМ) и куркумином (10 µМ) током 24 х.

Куркумин третиран ПЦ12- повећао је виталност ћелија и смањио оксидативни стрес изазван РОТ третманом. Даље, аутори су истраживали утицај куркумина на карбонилацију и нитрозацију протеина и активност протеазома.

Имуноблот испитивања су показала да куркумин значајно смањује карбонилацију и нитрацију протеина тирозина. ПЦ12 третиран са РОТ смањио је активност протеазома, што се огледа у истовременом повећању оксидисаних протеина.

Супротно томе, третман са куркумином у ПЦ12 супротставио се инхибицији протеазомалне активности изазване РОТ, враћајући нивое оксидисаних протеина. Превенција активности протеазома може бити још један користан ефекат који се користи куркумином за испољавање његових антиоксидативних својстава [81].

4.2. Антиоксидативни ефекти куркуминоида у ин виво моделима ПД

У ин виво студији спроведеној на одраслим мужјацима Спрагуе-Давлеи пацова који су једнострано повређени 6-хидроксидопамином (6-ОХДА) у левом стријатуму да би се индуковао ПД модел, куркумин је повећао нивое транспортера допамина (ДАТ ) и тирозин хидроксилазе (ТХ).

Насупрот томе, смањио је ниво протеина глијалне фибриларне киселине (ГФАП). На овај начин, куркумин би могао да смањи локално оштећење ткива изазвано 6-ОХДА. Штавише, пацови третирани куркумином су показали значајно повећање експресије мРНК Внт3а и -катенина. Внт/-катенин сигнализација је укључена у неуронско преживљавање, диференцијацију и аксоналекстензију, промовише неурогенезу, формирање синапси и пластичност и индукује неуропротекцију. Стога, активирањем Внт/-катенин сигналног пута куркумин може побољшати виталност и опстанак неуронских ћелија.

Штавише, показано је да активација Внт/-катенин пута такође повећава нивое ендогених антиоксидативних молекула као што су ГСХ-Пк, СОД и смањује нивое концентрације малондиалдехида (МДА).

Према томе, куркумин је показао антиоксидативне ефекте против 6-ОХДА повреде код ПД пацова кроз активацију Внт/-катенинсигналног пута [82]. Упркос својим корисним ефектима, куркумин је дијететски полифенол са слабом биодоступношћу.

С тим у вези, Хирата ет ал. проценили потенцијални антиоксидативни ефекат ГИФ-2165Кс-Г1, хибридног молекула који садржи оксиндолни скелет ГИФ-0726-р и полифенол скелет куркумина. Резултати ин витро студије су показали да ГИФ2165Кс-Г1 (10 µМ) повећава виталност ћелија, у поређењу са само дериватом оксиндола ГИФ-0726-р или куркумином.

Насупрот томе, ГИФ-2165Кс-Г1 је показао ниже антиоксидативне ефекте у поређењу са куркумином. Међутим, примећено је да ГИФ2165Кс-Г1 повећава транскрипциону активност АРЕ, због чега је повећана производња антиоксидативних ензима као што је хем оксигеназа-1 (ХО-1).

Да би се потврдили неуропротективни ефекти демонстрирани у ин витро студији, извршена су даља истраживања на пацовима који су једнострано повређени са 6-ОХДА у стриатуму. ГИФ-2165Кс-Г1 (1,5 µг) је примењен ПД мишевима. Резултати су показали да ова једињења, поред своје антиоксидативне активности, повећавају нивое ТХ и ДАТ.

Стога, једињење ГИФ-2165КСГ1 обећава у очувању функционалности допаминергичких неурона и смањењу нивоа РОС [83]. Уместо тога, МД Пандареесх ет ал. проценили су неуропротективне ефекте куркумин моно глукозида (ЦМГ), биокоњугованог куркумина, против РОТ-индуковане токсичности у Н27 допаминергичким неуронским ћелијама и Дросопхила моделима.

Предтретман ћелија са ЦМГ-ом је испољио антиоксидативне ефекте повећањем нивоа ГСХ у ћелијама и смањењем РОС-а. Штавише, квантитативна ПЦР анализа је показала да ГМЦ смањује регулацију гена азотне оксидесинтазе 2 (НОС2) и индукује повећање регулације НАД(П)Х: кинон оксидоредуктазе 1 (НКО1).

Штавише, предтретман синтетичким коњугатом куркумина повећао је активност митохондријалног комплекса И и ИВ инхибиран РОТ. ЦМГ је такође показао анти-апоптотичке ефекте посредоване смањењем фосфорилације ЈНК3 и ц-јун, што је изазвало смањење про-капазе 3.

Такође ин виво, у моделу Дросопхила РОТ, ЦМГ је појачао интрацелуларну антиоксидативну активност, смањио нивое РОС и спречио смањење допамина [84]. У складу са овим резултатима, антиоксидативни ефекти куркумина су такође показали Дхармендра К. Кхатри и сар.

У овој студији, код мишева лечених РОТ-ом након 21 дана лечења, куркумин је смањио нивое МДА и нитрита. Све три коришћене дозе куркумина (50, 100 и 200 мг/кг) су такође резултирале значајном редукцијом активности ацетилхолинестеразе (АЦхЕ) у поређењу са мишевима третираним РОТ.

Насупрот томе, након 21 дана, третман са куркумином у свим дозама повећао је активност антиоксидантензима као што су СОД и ГСХ. Штавише, смањио је оксидативни стрес и обнављањем активности комплекса митохондријалног ензима угроженог РОТ-ом.

На овај начин, куркумин је побољшао когнитивне функције, показујући тако своју неуропротективну улогу против ПД [85].Цуи К. ет ал. показали су да је предтретман куркумином побољшао ротационо понашање код пацова третираних РОТ.

Као што је показала Вестерн блот анализа, предтретман куркумином је смањио губитак ТХ протеина изазван РОТ и смањио производњу РОС и МДА у супстанци нигра парс цомпацт.

Супротно томе, предтретман куркумином индуковао је повећање нивоа ГСХ смањеног РОТ. Показало се да куркумин испољава своје антиоксидативне ефекте активирањем Акт/Нрф2 сигналног пута у допаминергичким неуронима. Заиста, куркумин је индуковао повећање експресије ХО-1 и НКО1 протеина и промовисао Акт/Нрф2 фосфорилацију.

Да би се потврдио овај резултат, пацовима је дата инфузија асхНрф2 лентивирусом или инхибитором фосфоинозитид 3-киназе ЛИ294002 пре третмана РОТ-ом или куркумином. Третман са схНрф2 или ЛИ294002 инхибирао је ефекте куркумина, показујући да је заштитна улога куркумина повезана са Акт/Нрф2 сигналним путем [86].

Нгуиен ет ал. спровео експеримент ин виво користећи Дросопхила, која представља субиквитин карбоксил-терминалну хидролазу (дУЦХ), која је хомологна хуманом ензиму УЦХ-Л1 и корисна је за репродукцију ПД.

Због тога су спроведене циљане студије на дУЦХ кноцкдовн мувама, у којима је истакнуто стање оксидативног стреса. Аутори су проценили антиоксидативна својства куркумина (1 мМ).

Студија је обављена иу стадијуму ларве иу одраслом стадијуму; муве су откриле смањење РОС-а у мозгу одраслих и такође у имагиналним дисковима очију. Од значајног интереса је да су резултати открили да куркумин побољшава моторне дефиците узроковане срушењем дУЦХ.

Куркумин је релевантан у очувању структуре и функционалности допаминергичких неурона повећањем нивоа допамина. Приметно је да је 13% смањења допамина пронађено код дУЦХ мува које су третиране куркумином у поређењу са контролом. Уместо тога, 52% губитка допамина је пронађено код нетретираних куркумин дУЦХкноцкдовн мува у поређењу са контролом.

Стога, куркумин потврђује своје благотворно дејство на допаминергичке неуроне [87]. Резултати ових ин виво и ин витро студија су показали да куркуминоиди могу да испољавају неуропротективне ефекте и на моделима ПД изазване неколико фактора животне средине (као што су 6-ОХДА, МПТП, и РОТ), и у моделима ПД изазваних генетским факторима, укључујући -син и УЦХ-Л1 (Табела 1).

Претклиничке студије су показале да пре-третман куркуминоидима смањује ниво оксидативног стреса и митохондријалне дисфункције. Поред тога, куркуминоиди спречавају агрегацију -син и фибрилацију, а самим тим побољшавају симптоме поремећених когнитивних и моторичких функција.

До данас нема доступних клиничких студија које подржавају претклиничке податке. Због тога би биле неопходне клиничке студије да би се проценила ефикасност куркуминоида код пацијената са ПД.

5. Алцхајмерова болест

АД је неуродегенеративна болест која се јавља старењем и узрок се може утврдити помоћу неколико истовремених фактора ризика [88]. Већина случајева АД јавља се спорадично. Само у 10% случајева, АД је узрокована генетским мутацијама у генима као што су амилоидни прекурсорски протеин (АПП), пресенилин 1 (ПСЕН1) и пресенилин 2 (ПСЕН2) [89].

АД карактерише таложење екстрацелуларних наслага амилоидних (А) пептида и неурофибриларних чворова (НФТ) у можданом ткиву. У физиолошким условима, АПП следи ондано-амилоидогени пут и цепа га - и -секретазе [90].

Насупрот томе, у патолошким стањима, АПП прати амилоидогени пут, који укључује цепање помоћу два ензима, - и -секретазе, укључених у формирање А. Конкретно, А 1–40 је најзаступљенији пептид у мозгу.

Код пацијената са АД, А 1–42 представља најзаступљенији и најтоксичнији облик због своје предиспозиције за агрегате и формолигомере [91]. Уместо тога, НФТ се састоје од хиперфосфорилисаног Тау протеина, који дестабилизује микротубуле изазивајући стварање запетљавања. Депозиција амилоидних плакова и НФТ-а су догађаји одговорни за губитак неурона и синапси са последичним оштећењем неуротрансмисије [92,93].

Неколико студија показује повезаност између оксидативног стреса и развоја АД. Заиста, оксидативна неравнотежа, посебно на нивоу митохондрија, може изазвати повећање РОС, што заузврат имплицира оштећење неурона [88,94].

Штавише, показало се да је активација Н-метилД-аспартатног рецептора (НМДАР) укључена у оксидативни стрес, а посебно у развој и напредовање АД. Активација НМДА индукује повећање интрацелуларног Ца2+, што доводи до митохондријалних дисфункција са последичним повећањем оксидативног стреса [95].

Из ових разлога, антиоксидативна терапија код пацијената са АД може бити корисна. У том контексту, спроведено је неколико студија на природним једињењима као што је куркумин, чија су антиоксидативна својства широко позната [96].

Чини се да је куркумин способан да инхибира формирање А и слаби хиперфосфорилацију тау, чиме се смањује прогресија неуронског оштећења [97].

5.1. Антиоксидативни ефекти куркумина у ин витро АД моделу

Ефикасност куркумина су проценили Киан и сарадници, у ин витро експерименту на ПЦ12 ћелијама третираним са А 25–35 да би се репродуковао АД модел. ПЦ12 ћелије А 25–35 третиране различитим дозама куркумина (5, 10, 20, 30 µМ/Л) показале су повећање виталности ћелија на начин који зависи од дозе.

Штавише, 24 сата претходног третмана куркумином на дозно зависан начин омогућило је значајно смањење апоптозе, кроз смањење експресије каспазе 3 и повећање Акт фосфорилације.

Да би се проценили антиоксидативни ефекти куркумина, измерени су нивои лактат дехидрогеназе (ЛДХ) и МДА. Третман куркумином, на начин који зависи од дозе, смањује нивое ЛДХ и МДА.

На крају, аутори су такође проценили да повећање дозе куркумина подстиче експресију НР2А, подјединице НМДАР-а, која је важна за функционалност неуронских ћелија. Аутори у овој студији су истакли потенцијалну неуропротективну и антиоксидативну улогу куркумина у АД [98].

For more information:1950477648@gmail.com