Транскрипциона динамика реконсолидације и релапса меморије специфична за алкохол, 1. део

Релапс, критично питање у зависности од алкохола, може се ублажити нарушавањем сећања повезаних са алкохолом. Сматра се да се сећања привремено дестабилизују по преузимању током процеса поновног консолидовања.

Однос између зависности од алкохола и памћења је тема о којој се жестоко расправља. Многи људи верују да злоупотреба алкохола може оштетити функцију мозга и довести до губитка памћења, али стварност није тако једноставна.

Алкохол је неуротоксин, а прекомерно пијење може оштетити мождане ћелије, што доводи до когнитивног пада и могућих стања као што је амнезија. Међутим, умерено пијење може бити од помоћи за памћење. Студије показују да испијање једне до две чаше црног вина дневно може побољшати когнитивне и меморијске вештине.

Састојци црног вина могу побољшати здравље крвних судова, побољшати проток крви и повећати снабдевање кисеоником, што је веома важно за здравље мозга. Поред тога, алкохол може стимулисати мождане ћелије да производе нове неуроне, убрзати процес регенерације нерава и побољшати мождане везе и способности учења, чиме се побољшава памћење. Али ово функционише само умерено. Прекомерно пијење може изазвати оштећење мозга.

Стога, ако сте алкохоличар и желите да побољшате своје памћење, најбоље је да престанете да пијете или смањите количину коју пијете. Истовремено, можете осигурати здраву исхрану тако што ћете јести више намирница које побољшавају памћење, као што су соја, риба, лимун, зелено поврће, итд., и обављати исправан ментални тренинг, као што је учење нових вештина и читање књига, промовишу активност мозга и способност памћења. Ово не само да ће побољшати здравље алкохоличара већ ће помоћи да мозак буде здравији и побољша квалитет живота. Види се да морамо побољшати памћење, а цистанцхе десертицола може значајно побољшати памћење јер је цистанцхе десертицола традиционални кинески медицински материјал који има много јединствених ефеката, од којих је једно побољшање памћења. Ефикасност млевеног меса потиче од његових различитих активних састојака, укључујући киселину, полисахариде, флавоноиде, итд. Ови састојци могу да унапреде здравље мозга на различите начине.

Кликните на сазнајте 10 начина за побољшање меморије

Овде пружамо доказе за јединствену транскрипциону динамику која подржава реконсолидацију памћења алкохола. Користећи процедуру кондиционирања места миша, показујемо да преузимање меморије алкохола повећава експресију мРНА непосредно раних гена у дорзалном хипокампусу и медијалном префронталкортексу и да се тражење алкохола укида неспецифичном инхибицијом транскрипције гена након преузимања, или смањењем АРЦ експресије коришћењем антисенс-олигодеоксинуклеотида.

Међутим, пошто је преузимање сећања за природну награду (сахароза) такође повећало исту експресију гена непосредно у раној фази, истражили смо промене транскрипције специфичне за алкохол користећи секвенцирање РНК.

Открили смо јединствени транскрипциони отисак прста активиран сећањима на алкохол, пошто експресија овог скупа гена везаних за пластичност није промењена проналажењем меморије сахарозе.
Наши резултати сугеришу да сећања на алкохол могу активирати два паралелна програма транскрипције: један је укључен у реконсолидацију меморије уопште, а други се посебно активира током обраде меморије алкохола.

УВОД

Поремећај употребе алкохола (АУД) је штетан неуропсихијатријски поремећај са тешким медицинским, социјалним и економским оптерећењима [1], али је доступна фармакотерапија ограничена [2]. Скоро 70% пацијената има рецидив током прве године апстиненције [3], што означава релапс као главни клинички изазов.

Релапс је често изазван жељом за алкохолом, изазваном окружењем и сигналима који су претходно били повезани са алкохолом [4]. Стога се очекује да ће нарушавање сећања које изазива понашање повезано са алкохолом смањити или чак спречити рецидив изазван знаком [5, 6].
Све је више прихваћено да се добро консолидована сећања могу поново активирати по проналажењу.

Преузета сећања пролазе кроз привремену дестабилизацију и накнадну поновну стабилизацију, која се назива реконсолидација [7–11]. Дакле, реактивација меморије покреће привремени „прозор реконсолидације“, који траје неколико сати, током којег је меморија лабилна за одређене манипулације[7, 8, 11, 12].

Заиста, показало се да интерференција са поновном консолидацијом сећања на лекове смањује њихову каснију експресију и релапс изазван знаком, чиме се обезбеђује потенцијална стратегија за превенцију релапса [13, 14].

Иако тачни механизми који подржавају процесирање реактивираних сећања на лекове тек треба да буду окарактерисани, реконсолидација сећања на лекове и алкохол је генерално показано да је прекинута инхибицијом НМДА [15–17] орбета-адренергичких рецептора[17, 18]; или спречавањем синтезе протеина [5, 10, 15].

Према недавним студијама памћења страха и лекова, реконсолидација памћења захтева не само синтезу протеина већ и транскрипцију гена [19]. Штавише, транскрипција одређених непосредних раних гена (ИЕГ), укључујући Арц, који кодира протеин повезан са цитоскелетом регулисаном активношћу и фактор транскрипције који кодира Егр1 (Зиф268), била је имплицирана у поновној консолидацији различитих типова меморије [19–22], што имплицира да слична динамика би могла да контролише поновну консолидацију сећања на алкохол.

Слично томе, раније смо показали да је инхибиција механичке мете комплекса рапамицина 1 (мТОРЦ1), који контролише синтезу подскупа дендритичних протеина [23], пореметила реконсолидацију сећања на алкохол [5], а додатне студије су показале да је такође пореметила долази до консолидације сећања повезаних са страхом [24] или са хранљивим материјама након ингестије [25].

Међутим, постоје и докази да се неки од механизама који су у основи тражења алкохола могу разликовати од оних који контролишу природно тражење награде [5, 26–28]. Штавише, постоје докази да се сећања за различите награде (укључујући различите злоупотребе дрога) различито обрађују [29–32].

Стога, реконсолидација памћења алкохола може бити окарактерисана јединственим транскрипционим профилом.

Као такви, настојали смо да утврдимо динамику транскрипције која лежи у основи реконсолидације памћења алкохола унутар дорзалног хипокампуса (ДХ) и медијалног префронталкортекса (мПФЦ) [5, 33, 34], региона мозга који су укључени у поремећај употребе алкохола [35, 36] и у формирању , задржавање и изражавање сећања на лекове [5, 37, 38].

РЕЗУЛТАТИ

Реконсолидација памћења алкохола зависи од де ново генетске транскрипције у ДХ

Иако је утврђено да реконсолидација сећања на алкохол захтева де ново синтезу протеина [5, 15], остаје нејасно да ли она такође зависи од де ново генетске транскрипције.

Стога смо проценили улогу транскрипције гена током реконсолидације памћења алкохола у оквиру ДХ, региона мозга који је укључен у поремећај употребе алкохола [35] и укључен у формирање, задржавање и експресију меморије на лекове [37, 38], поред реконсолидације памћења [39, 40]. ].

Да бисмо формирали сећања повезана са алкохолом, користили смо парадигму преференције места условљеног алкохолом (ЦПП).

Ова парадигма је коришћена да се испитају својства алкохола која појачавају, као и да се истражи процесирање и одржавање сећања која изазивају релапсе тражења алкохола код глодара [41, 42], посебно у ДХ [43].

Да бисмо проценили улогу транскрипције хипокампалног гена у поновној консолидацији памћења алкохола, формирали смо меморије повезане са алкохолом у алкохол-ЦПП процедури, кондиционирањем једног одељка ЦПП-апарата на алкохол (слика 1А, експериментални дизајн).

Дан након потврде јаке склоности ка одељку упареном са алкохолом у ЦПП тесту, мишеви су поново изложени одељку упареном са алкохолом на 3 минута да би се повратила сећања повезана са алкохолом, као што смо раније показали [44, 45].

Непосредно након преузимања меморије, актиномицин Д (4 µг/µл; 0.5 µл по страни) или вехикулум је инфундиран у ДХ [19]. У тесту задржавања обављеном 24 х касније, открили смо да мишеви који су примили актиномицин Д нису показали алкохол-ЦПП, док је преференција за одељак повезан са алкохолом остала висока код мишева третираних носачем (слика 1Б; видети слику С1 за појединачне податке) .

Према томе, инхибиција транскрипције гена у ДХ након преузимања меморије довела је до губитка алкохола-ЦПП, што сугерише да реконсолидација меморије алкохола захтева транскрипцију деново гена у ДХ.

Слика 1 Инхибиција транскрипције у дорзалном хипокампусу након извлачења меморије након алкохола ремети експресију преференције места условљеног алкохолом (ЦПП). Шематска илустрација експерименталног дизајна и временске линије.

Актиномицин Д (4 µг/µл) је билатерално инфундиран у дорзални хипокампус мишева одмах након преузимања сећања на алкохол. Б Оцене преференција места, изражене као средња вредност ± СЕМ процента времена проведеног у одељку са паром алкохола.

Мишеви који су показивали јак алкохол ЦПП (т(17)=8.31, п < 0.0001) изгубили су преференцију за место алкохола када је памћење је праћена интра-ДХ инфузијом актиномицинаД а не вехикулума (мешовити модел АНОВА: Тест Кс Треатмент(Ф(1,16) {{10}}}.97, п < 0,01), пост хоц: ЦПП тест 2 (п < 0,05)). *п < 0,05,**п < 0,05; н=9 по групи).

Да бисмо проценили улогу транскрипције хипокампалног гена у поновној консолидацији памћења алкохола, формирали смо меморије повезане са алкохолом у алкохол-ЦПП процедури, кондиционирањем једног одељка ЦПП-апарата на алкохол (слика 1А, експериментални дизајн).

Дан након потврде јаке склоности ка одељку упареном са алкохолом у ЦПП тесту, мишеви су поново изложени одељку упареном са алкохолом на 3 минута да би се повратила сећања повезана са алкохолом, као што смо раније показали [44, 45].
Непосредно након преузимања меморије, актиномицин Д (4 µг/µл; 0.5 µл по страни) или вехикулум је инфундиран у ДХ [19]. У тесту задржавања обављеном 24 х касније, открили смо да мишеви који су примили актиномицин Д нису показали алкохол-ЦПП, док је преференција за одељак повезан са алкохолом остала висока код мишева третираних носачем (слика 1Б; видети слику С1 за појединачне податке) .

Према томе, инхибиција транскрипције гена у ДХ након преузимања меморије довела је до губитка алкохола-ЦПП, што сугерише да реконсолидација меморије алкохола захтева транскрипцију деново гена у ДХ.

Добијање сећања повезаних са алкохолом узрокује временски зависну регулацију Арц и Егр1, али не и експресију Бднф мРНА у ДХ и мПФЦ

Затим смо проценили да ли проналажење памћења алкохола мења експресију гена који су претходно били укључени у реконсолидацију памћења, наиме протеина повезаног са цитоскелетом (Арц) [5, 22, 46, 47], транскрипционог фактора Егр1 (такође познатог као Зиф2621, 19, 19). 48], и неуротрофични фактор из мозга (Бднф)[49], у ДХ и мПФЦ, регионима мозга који су укључени у консолидацију сећања на лекове [5, 33, 34, 39, 40, 50].

Да бисмо проценили експресију мРНА Арц, Егр1 и Бднф након преузимања меморије алкохола, прво смо обучили мишеве за алкохол-ЦПП (слика 2А, Б). Двадесет четири сата касније, мишеви су поново изложени одељку упареном са алкохолом (група за враћање) или су руковани (без преузимања групе).

Одлучили смо да не излажемо контролне животиње контексту упареног са физиолошким раствором како бисмо спречили проналажење сећања која нису повезана са алкохолом, а која се такође карактеришу променама у експресији ИЕГ [46, 47, 50–52], или проналажење Павловијанинхибициона меморија алкохола, пошто је одељак упарен са сланим раствором повезан са одсуством алкохола. Ткива мозга су сакупљена у пет различитих временских тачака након преузимања меморије и анализирани су циљни нивои мРНА.

For more information:1950477648nn@gmail.com