Алтернативне мете за борбу против Алцхајмерове болести: Фокус на астроците, део 4

Недавне студије су идентификовале Јанус киназу 2-претварач сигнала и активатор пута транскрипције 3 (ЈАК2-СТАТ3) као кључни пут за индукцију и одржавање реактивности астроцита.

Активатори транскрипције су класа протеина који промовишу експресију гена и играју важну улогу у области неуронауке. Све више студија је показало да активатори транскрипције такође играју важну улогу у нашем памћењу.

Прво, активатори транскрипције могу помоћи можданим ћелијама у успостављању и јачању нових синаптичких веза. Ове синаптичке везе су основа неуронског преноса информација и камен темељац нашег учења и памћења. Стога нам улога активатора транскрипције може помоћи да боље савладамо нова знања и искуства.

Друго, активатори транскрипције нам такође могу помоћи да очувамо наша сећања. Студије су показале да активирањем активатора транскрипције можемо неке успомене учинити стабилнијима и лакшима за памћење. Ово је веома важно за информације које треба да запамтимо у свакодневном животу, као што су бројеви телефона, руте итд.

Коначно, активатори транскрипције такође могу помоћи у спречавању и ублажавању неких поремећаја памћења, као што су болести као што је Алцхајмерова болест. Ове болести често доводе до апоптозе можданих ћелија и синапси, што доводи до губитка памћења. Активирањем активатора транскрипције, можемо помоћи можданим ћелијама и синапсама да боље одрже виталност, чиме се спречавају и ублажавају ови поремећаји памћења.

Дакле, можемо видети да су активатори транскрипције и меморија неодвојиви. Можемо повећати њихову активност кроз неке методе, као што су вежбање и дијета, да побољшамо своје памћење. Хајде да се позитивно суочимо са овим проблемом и верујем да ћемо напредовати у том погледу. Види се да морамо побољшати памћење, а цистанцхе десертицола може значајно побољшати памћење јер је цистанцхе десертицола традиционална кинеска медицина са много јединствених ефеката, од којих је једно побољшање памћења. Ефекат Цистанцхе десертицола потиче од различитих активних састојака које садржи, укључујући танинску киселину, полисахариде, флавоноидне гликозиде, итд. Ови састојци могу да унапреде здравље мозга на много начина.

Кликните на Знај краткорочну меморију како да побољшате

Користећи технике аденовирусне испоруке, аутори су или смањили или регулисали ЈАК2-СТАТ3 пут посебно у хипокампалним астроцитима. Открили су да је ЈАК2-СТАТ3 пут неопходан и довољан да покрене реактивност астроцита у хипокампусу трансгених АПП мишева, контролишући и експресију гена различитих гена, од којих многи укључују инфламаторни процес.

Смањење регулације овог пута смањило је и депозите А и побољшало просторно учење мишева, али не и враћање меморије. С друге стране, регулација ЈАК2-СТАТ3 пута је резултирала супротним и штетним резултатима [207].

Астроцити су укључени у производњу и уклањање РОС-а, у складу са оксидативним стресом који се налази у АД, чија је редукција тестирана као потенцијални терапеутски циљ. Занимљиво је да је показано да радиофреквентна електромагнетна поља (ЕМФ) мобилног телефона смањују производњу РОС индуковане А и Х2О2- у примарним астроцитима људи и пацова, као и ко-локализацију између цитосола (п47-фокс ) и мембранске (гп91-пхок) подјединице НАДПХ оксидазе, што указује на супресију њене активности [212].

Друга антиоксидативна једињења антоцијанина су недавно истраживана [277]. Међу њима, пеларгонидин, који делује као агонист рецептора естрогена, тестиран је на пацовима који су примили интрахипокампалну ињекцију А (25–35).

Третман пеларгонидином је резултирао побољшаним перформансама теста Моррис воденог лавиринта. Откривене су веће активности хипокампалне каталазе и ацетилхолинестеразе, праћене нижом експресијом ГФАП протеина, али без промене индуцибилне синтазе азот оксида (иНОС), у поређењу са контролним животињама [213]. Недавно је откривено да једињење монасцин активира експресију неколико антиоксидативних гена. као што су СОД-1, СОД-2, СОД-3 и ХСП16.2 и смањују токсичност А у соју Ц. елеганс [214], што указује на његов антиоксидативни потенцијал.

Поред тога, ресвератрол [278], токотриенол [279], епикатехини [280], Х-1,2-дитиол-3-тион [281], куркумин, андепигалокатехин-3-галат [282] су показали ин витро и ин виво анти/оксидативна својства на неколико модела А-посредоване токсичности и АД. Као основни регулатори хомеостазе мозга, астроцити такође регулишу интрацелуларну концентрацију Ца2+ кроз средњу проводљивост активирану калцијумом калијумски канал, КЦа3.1.

Овај канал је активно укључен у фенотипску промену астроцита током астроглиозе уочене у АД. Коришћењем КЦа3.1 нокаут мишева, смањени су дефицити памћења, губитак неурона, активација глија, тау фосфорилација и дефицит сигнализације инсулина у поређењу са контролним животињама, чинећи овај канал занимљивом фармаколошком метом у АД [215].

Током неуроинфламаторног процеса, АТП и АДПаре се ослобађају око плакова, што доводи до активације метаботропних П2И1 пуринорецептора (П2И1Рс) експримираних у астроцитима, што повећава стопу спонтаних догађаја калцијума [283].

Хронична интрацеребровентрикуларна инфузија П2И1Р инхибитора резултирала је структурном и функционалном рестаурацијом астроцита и очувањем меморијских дефицита [216]. Пошто пацијенти са АД показују повећане нивое инастроцита Гс-спојених аденозинских рецептора А2А, Орр ет ал. проучавао ин виво аблацију астроцитних А2А рецептора показујући да побољшава дуготрајну меморију [284].

Аденозински тон на астроцитним А2Арецепторима је такође модулисан преко новог инхибитора еквилибрационог нуклеозидног транспортера (ЕНТ) који је пропустљив за БББ, Ј4, тестираног на АПП/ПС1 мишевима.

Конкретно, Ј4 је инхибирао циклирање аденозина из екстрацелуларног простора које врше ОРЛ, што је резултирало превенцијом опадања просторне меморије, што је уобичајена карактеристика код пацијената са АД [217]. Поред тога, истрадефилин, селективни антагонист А2А рецептора, побољшао је перформансе у тестовима понашања код трансгених АПП мишева [218].

3.7. Модулација астроцита према њиховом морфофункционалном стању: случај палмитоилетаноламида

У АД, као и код других неуродегенеративних поремећаја, астроцити се подвргавају морфолошким, биохемијским, метаболичким и транскрипционим променама, као и физиолошком ремоделирању.

Сва ова преуређења могу довести до повећања или губитка једне или више функција [126]. Дакле, патолошке промене у астроцитима не би требало да се односе само на хипертрофију. Заиста, такође морфолошка атрофија може допринети раним синаптичким неуспесима АД и когнитивним недостацима [126,285]. Из ових разлога, молекули способни да модулишу морфологију и функције астроцита у складу са њиховим реактивним или атрофичним статусом могу бити потенцијално вредни терапеутици.

Колико нам је познато, једини молекул који је до сада показао неке индикације за испољавање таквих ефеката је палмитоилетаноламид (ПЕА). ПЕА је природни амид етаноламида и палмитинске киселине, прво изолован из сојиног лецитина, жуманца и брашна од кикирикија. Делује као преносилац липида који опонаша неколико радњи вођених ендоканабиноидима, иако се не везује за канабиноидне рецепторе [286].

Ми и друге групе смо показали да ПЕА испољава антиинфламаторна и неуропротективна својства у неколико претклиничких модела А-индуковане токсичности и АД [287]. ПЕА ин витро слаби експресију ГФАП и С100Б астроцитом изазвану А и ослобађање проинфламаторних молекула [273,288]. У хируршком моделу неуротоксичности А третман ПЕА смањио је хипертрофију астроцита и маркере упале, укључујући иНОС, циклооксигеназу (ЦОКС)-2, ИЛ-1 и ТНФ- [289].

ПЕА је такође показао способност заштите неурона изазваног А смањеном виталношћу и губитком ин витро, ек виво и ин виво [208,209,286,289,290]. Ови резултати су потврђени и код примарних астроцита изведених из префронталног кортекса 3кТг-АД мишева, код којих ПЕА промовише неуроналну одрживост [210]. Сви ови извештаји су се сложили да покажу да је ПЕА испољио ове ефекте кроз ППАР коришћењем селективних антагониста, што је потврђено експериментима на моделима где је рецептор био генетски абларан [291–293].

Међутим, студије су показале да ефекти ПЕА могу укључити и сиротани Г-протеин спрегнути рецептор55 [294] и пролазни рецепторски потенцијал ванилоидног типа 1 канала [295].

Штавише, ПЕА може вршити индиректну активацију канабиноидних рецептора, преко такозваног ентоурагееффецта [296], радећи као лажни супстрат за амид хидролазе масних киселина, ензима укљученог у метаболизам ендоканабиноидног анандамида (АЕА) [297]. Заиста, услед смањења његовог катаболизма, нивои АЕА расте. Дакле, заузврат, АЕА би се могао везати за канабиноидне рецепторе.

Још једна специфична карактеристика ПЕА је његова способност да делује као аутакоидни антагонист локалне повреде, чиме се пригушују мастоцити који се сада сматрају критичним ефекторима током прогресије АД [298].

На овај начин ПЕА доприноси заштити неурона од ексцитотоксичности [297]. Занимљиво је да се модулација унакрсног разговора између мастоцита и глијалних ћелија појављује као вредан приступ лечењу неколико неуроинфламаторних патологија мозга, укључујући АД [299]. Неки чланци представљају опширан преглед ПЕАбиолошких функција у ЦНС-у [296,297,300].

Различите формулације ПЕА су синтетизоване да би се побољшала његова биорасположивост и ефикасност, укључујући ултрамикронизоване (ум-ПЕА) и ПЕА-оксазолинске форме, као и комбинацију ПЕА са лутеолином (Лут), антиоксидативним једињењем, ултрамикронизованим заједно (цо-ултра ПЕА/ Лут). Предтретман ум-ПЕА резова хипокампуса пацова одмах изазван са А 42 значајно је смањио експресију иНОС и ГФАП [301].

Такође је обновио виталност ћелија глиома и неуробластома оштећених третманом липополисахаридом и интерфероном-гама, смањујући експресију протеина иНОС и ЦОКС-2 [211]. Ум-ПЕА је демонстрирала оралну биорасположивост и његова хронична примена смањила неуроинфламаторне маркере и показала неуропротективне ефекте код 3кТг-АД мишева [210,219,302,303].

Приликом поређења хипокампуса 6-месечних са 12-месечним мишевима 3кТг-АД, млађе животиње нису показале хипертрофију астроцита (мерено повећањем имунореактивности ГФАП), али су показале континуирани интензиван неуроинфламаторни процес са високи нивои иНОС, ТНФ-, хемокина и интерлеукина, док су старији мишеви показали значајну атрофију астроцита без повећања неуроинфламаторних маркера.

Хронична поткожна предтретман са ум-ПЕА током 3 месеца спречила је успостављање флогистичког процеса у хипокампу 6-месечних 3кТг-АД мишева, у поређењу са онима који су третирани возилом. Ум-ПЕА је такође спречио измењене перформансе у когнитивним задацима и смањено формирање А и фосфорилација тау протеина у хипокампусу [219].

Хипертрофија астроцита је откривена у кортексу 6-месечних мишева третираних носачем, а хронична терапија ум-ПЕА смањила је и ГФАП мРНА и експресију протеина [210]. Занимљиво је да су 3кТгАД мишеви који су примали ум-ПЕА субкутану примену током 3 месеца, пре него што су тестирани у доби од 12 месеци, показали обновљену имунореактивност астроцита ГФАП на ниво не-Тг контрола, такође побољшавајући њихов исход у процени понашања краткорочног памћења [219] .

Заједно, ови извештаји показују да је ум-ПЕА деловао да спречи или хипертрофију или атрофију астроцита. Ово указује да се ПЕА понашао као модулатор морфологије астроцита и стања реактивности ћелије. Ово је због тренутног погледа на реактивност астроцита као на еволуирајући и реверзибилни процес узрокован екстринзичним покретачима [126,304].

Друга формулација која комбинује горе поменуте ефекте ПЕА са антиоксидативним деловањем Лута тестирана је на претклиничким АД моделима. Цо-ултра ПЕА/Лут је показао антиинфламаторне и антиапоптотичке ефекте у А 42-изазованим резовима хипокампуса пацова и ћелијама неуробластома [301].

Ин виво, ко-ултра ПЕА/Лут примена током две недеље код пацова који су примили једну интрахипокампалну инфузију А 42 спречила је хипертрофију А-индукованог дастроцита, као и повећање експресије гена проинфламаторних цитокина и ензима пронађених код пацова третираних са возила. Штавише, ко-ултра ПЕА/Лут је спречио А-посредовано смањење експресије гена и неуротрофина који потичу из глија и мозга [35].

Упркос овим обећавајућим карактеристикама, ниједна студија још није разјаснила синергијске механизме деловања асоцијације ПЕА са Лут. Без обзира на то, пошто је ко-ултра примена ПЕА/Лут почела истог дана након хируршке инфузије, да би се моделирала прва фаза А 42 акумулација као у продромалној фази АД, горе наведена студија је опонашала потенцијалну терапијску интервенцију у најранијој фази болести. Резултати подржавају тезу да би циљање астроцита на почетку патологије могло имати позитиван утицај.

Друге врло недавне студије подржавају ово гледиште. Извештаји групе др. Ескартина су модулирали активацију астроцита код мишева 3кТг-АД старих 9-месечно. Смањење регулације ЈАК2-СТАТ3 пута у потпуности је обновило рану синаптичку и дугорочну потенцију код мишева [207], побољшало краткорочно памћење и смањило анксиозно понашање [176], подржавајући тако хипотезу да циљање астроцита у врло раним фазама АД може бити од користи.

Потенцијална транслациона вредност ултрамикронизованог или ко-микронизованог ПЕА као превентивне терапијске стратегије у АБ поткрепљена је његовом безбедношћу и подношљивошћу, јер се већ налази на тржишту људи и ветеринара као храна за специјалне медицинске сврхе, односно као комплементарна храна.

Спроведене су појединачне или неколико студија на људима које показују повољне резултате у побољшању МЦИ и фронтотемпоралне деменције [305,306], у опоравку од можданог удара [307] и у лечењу неуропатског бола повезаног са неуроинфламацијом [308].

4. Закључци

Упркос грчевитим основним и медицинским истраживањима и постојању одобрених терапија, постоји огромна незадовољена клиничка потреба за ефикасним терапијама за АД, посебно третманима који имају за циљ да се позабаве биолошком основом патологије како би се повољно модификовао њен дугорочни ток. Тренутно одобрени лекови не циљају на основну патологију АД јер пружају само скромне корисне ефекте малој подскупини пацијената.

Штавише, нема доступних третмана за сузбијање АД у његовој најранијој фази, што би могло представљати најбољу временску тачку за почетак терапије. Заиста, таложење у амилоидне плакове, праћено маркерима неуродегенерације, тау патологије и смањењем запремине мозга, почиње деценијама пре појаве уочљивих клиничких знакова.

Дисфункције астроцита су повезане са молекуларним променама уоченим у АД, што представља обећавајућу мету за управљање болестима. Међутим, морфофункционалне промене које се јављају у астроцитима варирају у зависности од стадијума патологије. Стога, молекули способни да исправљају дисфункције астроцита могу представљати обећавајућу фармаколошку стратегију.

Прегледом налаза литературе, једино једињење до сада које изгледа да има овај ефекат је ПЕА.

Наша претходна студија је заиста показала способност ПЕА да нормализује промене астроцита уочене у експерименталном моделу АД, мишевима 3кТг-АД, који су обдарени валидношћу лица, конструкције и предвиђања, враћајући их у хомеостатско стање. То и друге могућности нових терапијских приступа представљају важну одскочну даску за развој терапија за још увек неизлечиву болест, као што је АД.

Прилози аутора: Концептуализација, ЦС; ресурси, ЦС и ЛС; писање-припрема оригиналног нацрта, РФ, МВ и ЦС; припрема слика и табела, ГМ, РФ и МВ; писање-рецензија и уређивање, МВ, ЛС и ЦС Сви аутори су прочитали и сложили се са објављеном верзијом рукописа.

Финансирање: Ово истраживање није добило спољно финансирање.

Изјава институционалног одбора за ревизију: Није применљиво.

Изјава о информисаној сагласности: Није применљиво.

Сукоби интереса: Марта Валенза открива претходни уговор о раду (2019–2020) са Епитецх Гроуп СпА, који је већ био затворен у време припреме овог чланка за преглед. Остали аутори изјављују да нема сукоба интереса.

Референце

1. ФДА. Састанак саветодавног комитета за лекове за периферни и централни нервни систем (ПЦНС). 2020. Доступно на мрежи: хттпс://ввв.фда.гов/адвисорицоммиттеес/адвисори-цоммиттее-цалендар/новембер-6-2020-меетинг-перипхерал-андцентрал-нервоус-систем-другс-адвисори-цоммиттее-меетинг (приступљено 6. новембар 2020).

2. Севигни, Ј.; Цхиао, П.; Буссиере, Т.; Веинреб, ПХ; Виллиамс, Л.; Маиер, М.; Дунстан, Р.; Салловаи, С.; Цхен, Т.; Линг, И.; ет ал. Антитело адуканумаб смањује Абета плакове код Алцхајмерове болести. Природа 2016, 537, 50–56. [ЦроссРеф]

3. Аитон, С.; Буш, АИ бета-амилоид: познате непознанице. Агинг Рес. Рев. 2021, 65, 101212. [ЦроссРеф]

4. Чињенице и бројке о Алцхајмеровој болести 2020. Алцхајмеров демент. 2020, 16, 391–460. [ЦроссРеф]

5. Реитз, Ц.; Рогаева, Е.; Беецхам, ГВ Алцхајмерова болест са касним почетком у односу на неменделску рану Алцхајмерову болест: разлика без разлике? Неурол. Генет. 2020, 6, е512. [ЦроссРеф]

6. Матсузаки, Т.; Сасаки, К.; Танизаки, И.; Хата, Ј.; Фујими, К.; Матсуи, И.; Секита, А.; Сузуки, СО; Канба, С.; Кииохара, И.; ет ал. Инзулинска резистенција је повезана са патологијом Алцхајмерове болести: Хисаиама студија. Неурологи 2010, 75, 764–770. [ЦроссРеф]

7. Отт, БР; Лафлецхе, Г.; Вхелихан, ВМ; Буонгиорно, ГВ; Алберт, МС; Фогел, БС Ослабљена свест о дефицитима код Алцхајмерове болести. Алцхајмер Дис. доц. Дисорд. 1996, 10, 68–76. [ЦроссРеф] [ПубМед]

8. Кивипелто, М.; Мангиаласцхе, Ф.; Нганду, Т. Интервенције у начину живота за превенцију когнитивних оштећења, деменције и Алцхајмерове болести. Нат. Рев. Неурол. 2018, 14, 653–666. [ЦроссРеф]

9. Стеен, Е.; Терри, БМ; Ривера, ЕЈ; Цаннон, ЈЛ; Неели, ТР; Таварес, Р.; Ксу, КСЈ; Вандс, ЈР; де ла Монте, СМ Ослабљена експресија инсулина и фактора раста сличног инсулину и сигнални механизми код Алцхајмерове болести – да ли је ово дијабетес типа 3? Ј. АлзхеимерсДис. 2005, 7, 63–80. [ЦроссРеф]

10. Цране, ПК; Валкер, Р.; Хуббард, РА; Ли, Г.; Натхан, ДМ; Зхенг, Х.; Ханеусе, С.; Црафт, С.; Монтине, ТЈ; Кахн, СЕ; ет ал.Ниво глукозе и ризик од деменције. Н. Енгл. Ј. Мед. 2013, 369, 540–548. [ЦроссРеф] [ПубМед]

For more information:1950477648nn@gmail.com