Анализа бубрежне функције и ризика од рака коришћењем креатинина и цистатина Ц у кохортној студији

Контакт: emily.li@wecistanche.com

Јеннифер С. Леес, ет ал

Апстрактан:

Позадина:Испитали смо да ли је повећан ризик од појаве рака и смрти повезан сабубрегафункцијаи албуминурија и да ли се ризик лакше идентификује када се функција бубрега процени коришћењем цистатина Ц.

Методе:Учесници су били из УК Биобанк (регрутовање обухвата 2007-2010), искључујући оне са претходном дијагнозом рака. Процењена брзина гломеруларне филтрације (мл/мин/1,73м2) је израчуната коришћењем креатинина (еГФРцр), цистатина Ц (еГФРцис) и креатинин-цистатина Ц (еГФРцр-цис). Цокови модели пропорционалних опасности су тестирали повезаност између еГФР, односа албумин у урину: креатинин (АЦР) и инциденције и смрти од рака.

Налази:In 431,263 participants over median follow-up of 11.3 (IQR 10.6-12.0) years, there were 41,745incident cancers and 11,764 cancer deaths. eGFRcys was most strongly associated with cancer incidence anddeath (HR 1.04 (95% CI 1.03- 1.04) and 1.06 (1.05-1.07) per 10 ml/min/1.73m2 decline, respectively). eGFRcrwas not associated with either outcome (incidence: HR 1.00 (1.00-1.01); death: HR 0.99 (0.98-1.01) per10 ml/min/1.73m2 decline). Relative to eGFRcys>90 или уАЦР<3 mg/mmol,="" egfrcys60-89="" (hr="" 1.04="" (95%="" ci1.02-1.07)),=""><60 (hr="" 1.19="" (1.14-1.24))="" and="" uacr="">3 мг/ммол (ХР 1,09 (1.06-1.12)) су биле повезане са већим ризиком од појаве карцинома. еГФРцис60-89 (ХР 1.15 (1.10-1.21)); еГФРцис<60 (hr="" 1.48(1.38-1.59))="" and="" uacr="">3 мг/ммол (ХР 1,17 (1,11 1,24)) је повезано са смрћу од рака

Тумачење:Вишак ризика од инциденције рака и смрти од карцинома се лакше открива у раној фазихроничнабубрега болестпрема еГФРцис него према тренутним мерама. Асоцијација измеђубубрега функција, АЦР и смрт од рака, посебно, забрињавају и захтевају даље испитивање.

Финансирање:Канцеларија главног научника; АНИД Бецас Чиле; Савет за медицинска истраживања; Британско медицинско удружење; Британска фондација за срце.

Кликните овде да бисте добили више информација о Цистанцхеу

1. Представљање

Рак је чешћи код људи са узнапредовалом хроничном болешћубубрега болест(ЦКД) и/илибубреганеуспехзахтевајућибубрегасупституциона терапија (КРТ) [1]. Нејасно је када почиње већи ризик од рака у односу на животни ток ЦКД.

Каобубрега функција, дефинисан процењеном брзином гломеруларне филтрације (еГФР), падне испод 60 мл/мин/1,73м2, постоји добро описан повећан ризик од кардиоваскуларних болести [2], али је то мање јасно за ризик од рака. Неколико студија је показало потенцијалну повезаност између маркера ЦКД (испод еГФР 60 мл/мин/1,73 м2, самостално или у комбинацији са албуминуријом) са већим ризиком од инциденције и смрти од укупног [3 6] и уринарног система специфичног [3]. ,7 9], плућа[3] и хематолошки [10] карциноми. Међутим, подаци су недоследни [1,4,7,11], вероватно пошто је већина студија проценила повезаност са еГФР израчунатим из серумског креатинина [1,3,5,7 12], за који се показало да има У-облик. однос са ризиком од рака [12]. Независно од ефекта еГФР и дијабетеса, албуминурија је повезана са већим ризиком од карцинома у целини [4,5,13], а посебно специфичних за локализацију плућа [4,5,13,14] и уринарног тракта [4, 14] рака.

У поређењу са креатинином, на цистатин Ц не утичу мишићна маса, старост, етничка припадност и пол и, комбинован у једначини са креатинином, даје тачнију проценубубрегафункцијанего само креатинин [15]. За кардиоваскуларне болести, предвиђање ризика од ЦКД је побољшано када се за процену користи цистатин Цбубрегафункција[2,16]. Ово раније није истражено за исходе рака.

УК Биобанк има преко 500,000 учесника и скоро 5 милиона учесника-година праћења. Користећи УК Биобанк, тестирали смо хипотезу да су маркери ЦКД-а (еГФР и албуминурија) повезани са повећаним ризиком од укупне и специфичне инциденције карцинома, смрти од рака и да су ови ризици независни од познатих фактора ризика за рак. Поред тога, претпоставили смо дабубрегафункцијапроцене које укључују цистатин Ц, у поређењу са самим креатинином, биле би јаче повезане са инциденцијом рака и исходима специфичним за рак.

2. Методе

2.1. Учесници и прикупљање основних података

Подаци су прикупљени од 502.536 учесника УК Биобанк од 2007. до 2010. године у центрима за процену у УК, као што је претходно описано [17,18]. Сви учесници су дали писмени информисани пристанак за почетну фенотипизацију и праћење (са повезивањем података са електронским здравственим картонима) до смрти или повлачења пристанка. Британска Биобанка је добила етичко одобрење од Комитета за етичку етику истраживачког центра Нортх Вест Мулти-Центре (РЕЦ референце 11/НВ/03/820). Студија је спроведена под шифром пројекта УК Биобанк 7155 и пријављена је према принципима СТРОБЕ.

Укључени су учесници са доступном биохемијом на почетку и који су дали стални пристанак за праћење. Учесници су били искључени ако су имали већ постојећу дијагнозу рака на првој процени УК Биобанк или ако нису имали основна биохемијска мерења.

Biochemical sampling processes have been described and validated previously [19-22]. In brief, serum and spot urine samples were collected and analyzed at a central laboratory. eGFR was calculated using Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) equations using serum creatinine (eGFRcr), cystatin C (eGFRcys), or a combination of creatinine and cystatin C (eGFRcr-cys) [15]. CKD stage was categorised according to the Kidney Disease: Improving Global Outcomes standard classification [23]: -90 (Reference: eGFR-90), >60-89 (eGFR60- 89), >30 60, >1530-, 15 мл/мин/1,73м2. Учесници са еГФР<60 ml/min/1.73m2="" were="" combined="" into="" one="" group="" for="" analysis=""><60) due="" to="" small="" numbers="" with="" egfr=""><30 ml/min/1.73m2="" .="" albuminuria="" was="" calculated="" as="" urine="" albumin:="" creatinine="" ratio="" (uacr)="" and="" categorized="" as=""><3 mg/mmol="" (normal)="" and=""
="" 3="" mg/mmol="" (abnormal)="" owing="" to="" small="" numbers="" of="" participants="" with="" uacr="">30 мг/ммол.

Старост је израчуната на основу датума рођења и основне процене. Индекс телесне масе (БМИ) је израчунат из тежине(кг)/висине(м)2. Етничка припадност, пушење и историја алкохола су сами пријављени. Таунсендов индекс депривације [24] израчунат је из стамбеног поштанског броја.

Праћење је забележено од првог датума процене УК Биобанк до датума релевантних исхода. Крај праћења је дефинисан као ранији датум смрти, прва дијагноза рака или крај прикупљања података (1. јун 2020. за смрт (позивни центри), 1. јун 2020. за пријем у болницу у Енглеској; 31. март 2017. за болнички пријем у Шкотској и Велсу).

2.2. Исходи од интереса

(и) Инциденција рака: путем повезивања са националним регистрима рака, релевантне дијагнозе карцинома су добијене коришћењем тренутних класификација кода ИЦД10 и груписане на следећи начин: укупни рак (Ц00-Ц97, искључујући немеланомски рак коже (Д44)), дигестивни систем (једњак, желудац, танко црево, дебело црево, ректосигмоид, ректум и анални: Ц1521), карцином главе и врата (усне, језика, десни, уста, непца, паротида, пљувачних жлезда, крајника, орофаринкса, назофаринкса, синуса, хипофаринкс, други орални; Ц00- 14), респираторни систем (душник, бронхус и плућа: Ц33-34), чврсти органи абдомена (јетра, жучна кеса, билијарни тракт, панкреас, други дигестивни: Ц2225), хематолошки карциноми ( лимфом, леукемија, мултипли мијелом, имунопролиферативне болести и друга малигно-тематолошка стања (Ц8196), карцином бубрежног тракта (бубрези, бубрежна карлица, уретер, бешика: Ц6467), женски карцином (дојка, вулва, вагина, грлић материце, јајник: у Ц6467) 50- 56), мушки карцином (пенис, простата, тестис: Ц60-62) и малигни меланом (Ц43).

(ии) Смрт од рака: узрок и датум смрти су добијени из умрлица (Информативни центар Националне здравствене службе за Енглеску и Велс или Централни регистар НХС за Шкотску).

2.3. Статистичка анализа

За све анализе, резултати су добијени за категорије еГФР користећи еГФРцр, еГФРцис, еГФРцр-цис. Дистрибуција основних фактора ризика и података који недостају приказани су у целини и по категоријама еГФР.

Континуиране варијабле су приказане као средња вредност (стандардна девијација; СД) или медијана (интерквартилни опсег) ако нису нормално распоређене. Нормалност је тестирана визуелном инспекцијом хистограма и квантилних графикона за пуну кохорту и кроз категорије еГФР. Категорички фактори ризика су приказани као бројеви ( проценти ). Тестови за трендове по категоријама процењени су помоћу АНОВА, хи-квадрат тестова или Вилцокон тестова збира ранга према потреби.

Подаци који недостају помножени су уланчаним једначинама, користећи просек од пет одвојено импутираних скупова података, под претпоставком да подаци недостају насумично и да је пропорција података који недостају<>

Стопе случајева рака су описане у целој кохорти на 100,000учесника и на 100,000 човеко-година. Штавише, инциденција рака према подтипу рака је такође описана коришћењем истог приступа на 100,000 учесника и на 100,000 човеко-година.

Да би се проценио однос између сваке мере еГФР и инциденције рака и смрти од рака (укупно), уцртани су кажњени спленови еГФР против односа ризика за сваки исход, након прилагођавања старости, пола, пушења и историје алкохола, БМИ, етничке припадности, индекса депривације, Ц -реактивни протеин, уАЦР, систолни и дијастолни крвни притисак, укупни холестерол и холестерол липопротеина ниске густине (ЛДЛ), употреба антихипертензивних лекова, употреба лекова за снижавање холестерола, почетна хипертензија, дијабетес и кардиоваскуларне болести. еГФР 90 мл/мин/1,73м2 сматран је референтном вредношћу за све исходе.

Коксови пропорционални модели опасности су конструисани да би се проценила повезаност између еГФР мера и ризика од инциденције рака (укупно и по подтиповима) и смрти од рака (укупно и по подтиповима) смањењем еГФР за 10 мл/мин/1,73 м2, за смањење једне стандардне девијације у еГФР и у свим категоријама еГФР (еГФР 90, еГФР60 89, еГФР<60). similar="" models="" were="" conducted="" to="" assess="" the="" effect="" of="" uacr="" on="" cancer="" incidence="" and="" death="" (overall="" and="" by="" subtype)in="" those="" with="" uacr=""><3 versus=""
="" 3="" mg/mmol.="" proportional="" hazard="" assumptions="" were="" checked="" by="" plotting="" schoenfeld="" residuals.="" cox="" models="" have="" adjusted="" for="" known="" risk="" factors="" for="" cancer="" development="" above.="" models="" to="" assess="" the="" impact="" of="" the="" uacr="" category="" were="" adjusted="" for="" egfrcys.="" evidence="" of="" multiplicative="" interaction="" effects="" was="" sought="" between="" age,="" sex,="" egfr,="" uacr,="" and="" type="" 2="" diabetes="" for="" all="" outcomes="" using="" all="" egfr="" measures.="" to="" attenuate="" the="" possibility="" of="" any="" observed="" associations="" between="" egfr="" and="" cancer="" outcomes="" being="" linked="" to="" reverse="" causality,="" we="" conducted="" exploratory="" analyses="" for="" cancer="" incidence="" and="" cancer="" death="" overall:="" (i)="" excluding="" participants="" who="" developed="" multiple="" myeloma="" and="" renal="" tract="" cancers;="" (ii)="" 1-year="" landmark="" analysis,="" excluding="" participants="" who="" developed="" cancer="" or="" died="" within="" 1="" year="" of="" enrolment.="" all="" survival="" models="" were="" censored="" for="" the="" competing="" risk="" of="" non-cancer="">

Прилагођавање модела Цок-ових пропорционалних модела опасности за предвиђање инциденције и смрти рака (укупно и по подтиповима) процењено је помоћу Ц-статистике уз додатак сваке мере еГФР као што је горе, Акаике и Бајесов информативни критеријум (АИЦ и БИЦ респективно; тестирање значајности помоћу лог- односи вероватноће)

Период напредовања стопе (РАП): време за које ризик напредује у поређењу са 1 годином старења) процењено је из коефицијената регресије (б) у потпуно прилагођеним моделима Цок пропорционалних опасности коришћењем метода описаних раније [25]: РАП { {3}} бЕ/бА, где бЕ представља прилагођени коефицијент променљиве изложености, а бА представља коефицијент регресије за узраст. Интервали поверења су процењени на следећи начин [25]: бЕ/бА § 1,96 квар(бЕ/бА). За РАП анализе, БМИ и индекс депривације су процењени на основу утицаја 5-јединичног повећања.

Анализе су спроведене коришћењем пакета тидиверсе, финал фит, ггплот2, Хмисц, непхро, сурвивал, суре минер и табле један за Р статистички софтвер (верзија 4.0.3) [26]

3. Улога финансирања

ЈСЛ је финансиран од стране Канцеларије главног научника (Шкотска) ПостдоцторалЛецтуресхип Сцхеме (ПЦЛ/20/10). СП-С. добију финансијску подршку

од чилеанске владе за докторат. (АНИД-Бецас Чиле). МКС је финансиран од стране Савета за медицинска истраживања Цлиницал РесеарцхТраининг Фелловсхип (МР/В001671/1). БДЈ-ово време је делимично финансирано Докинсовим и Струтовим грантом за истраживање Британског медицинског удружења. НС је подржан од стране Бритисх Хеарт Фоундатион ЦентреРесеарцх Екцелленце Авард (РЕ/18/6/34217).

4. Резултати

Било је 502,493 учесника доступних у пуном скупу података: 33,484 је имало недостајуће биохемијске податке, а 37,746 је имало дијагнозу рака на почетку: 431,263 учесника је укључено у анализе. Током средњег праћења од 11,3 (ИКР 10,6 12,0) година, било је 41.745 нових дијагноза рака, 23.525 смртних случајева из било ког узрока, од којих су 11.674 умрла од рака.

4.1. Дистрибуција основних фактора ризика према категоријама еГФР

Основни подаци према стадијуму ЦКД могу се наћи у табели 1 (еГФРцис), табелама додатних података 1 (еГФРцр) и 2 (еГФРцр-цис). Све у свему, 53,4 процента су биле жене, просечна старост је била 57.0 (ИКР 5{{10}.0- 63.0) година и 94,2 процента су биле беле националности ( 2,0 одсто из Јужне Азије и 1,6 одсто црнаца). Са опадањем еГФР, кардиометаболички фактори ризика су имали тенденцију повећања: у поређењу са референтном групом, учесници са ЦКД Г3- 5 су били старији (средња старост 64 (ИКР 61 67) наспрам 52 (ИКР 46 59) године, п<0.001), with="" higher="" bmi="" (29.9="" (iqr="" 26.6-34.1)="" versus="" 25.7="" (iqr="" 23.4-="" 28.5)="" kg/m2,=""><0.001) and="" systolic="" blood="" pressure="" (142="" (sd="" 20)="" versus="" 135="" (sd="" 18)="" mmhg,=""><0.001). participants="" with=""><60 had="" a="" greater="" burden="" of="" cardiometabolic="" comorbidity="" at="" baseline="" compared="" to="" the="" reference="" group="" (hypertension="" 58.1="" versus="" 18.3%,=""><0.001; type="" 2="" diabetes="" 14.9="" versus="" 3.2%,=""><0.001; cardiovascular="" disease="" 20.6="" versus="" 3.6%,=""><>

4.2. Стопе појаве рака према категорији еГФР

Стопе и инциденција карцинома на 100,000 учесника и на 100,000 човеко-година приказани су укупно, према подтипу рака и по категоријама еГФР у додатним табелама 3 (еГФРцис), 4 (еГФРцр) и 5 (еГФРцр-цис). У све три мере, стопа инциденције карцинома у целини и међу подтиповима рака порасла је са смањењем еГФР. Ово је било израженије за еГФРцис и еГФРцр-цис.

4.3. Анализа преживљавања

The risk of cancer incidence and cancer death are displayed graphically across the spectrum of eGFRcr, eGFRcys, and eGFRcr-cys. The relationship between eGFR and both cancer outcomes was largely linear and negative below ~90 ml/min/1.73m2 for eGFRcys and eGFRcr-cys, and below ~75 ml/min/1.73m2 for eGFRcr, suggesting that eGFRcys and eGFRcr-cys can detect the heightened risk of cancer at an earlier stage. However, there was a J-shaped relationship for eGFRcr and eGFRcr-cys, with an elevated risk of cancer incidence and death >90 мл/мин/1,73м2. Ово је било израженије за еГФРцр. За свако смањење еГФР за 10 мл/мин/1,73 м2 или за једну стандардну девијацију, постојала је јача повезаност између инциденције рака и укупне смрти са еГФРцис него са еГФРцр или еГФРцр-цис (Табела 2). Повећање уАЦР позитивно је повезано са ризиком од оба исхода рака, плато на уАЦР ~90 мг/ммол за инциденцију рака и ~80 мг/ммол за смрт од рака.

4.3.1. Учесталост рака – укупна

У мултиваријабилној анализи, повећање старости, мушки пол, виши БМИ, Ц-реактивни протеин, пушење и историја алкохола, етничка припадност, повећана депривација, укупни и ЛДЛ холестерол, лекови за снижавање холестерола и антихипертензиви, и историја дијабетеса типа 2 били су независно повезани. са већим ризиком од инциденције рака (стр<0.05 for="">

Након мултиваријабилног прилагођавања, дошло је до малог, али уочљивог повећања инциденције рака код људи са еГФРцис60- 89 (ХР 1,04 (95 процената ЦИ 1.02-1.07), п<0.001) and="" a="" higher="" increase="" in="" risk="" in="" people="" with=""><60 (hr="" 1.19="" (1.14
="" 1.24),=""><0.001). this="" increase="" in="" risk="" was="" not="" detected="" by="" egfrcr.="" uacr-3="" mg/mmol="" was="" independently="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" cancer="" incidence="" (hr="" 1.09(1.06
="" 1.12),=""><>

4.3.2. Смрт од рака - свеукупно

Повећање старости, мушки пол, виши БМИ, Ц-реактивни протеин, пушење и историја алкохола, етничка припадност, све већа депривација, уАЦР, Ц-реактивни протеин, систолни крвни притисак, лекови за холестерол и крвни притисак, укупан и ЛДЛ холестерол и историја Дијабетес типа 2 и кардиоваскуларне болести су независно повезани са већим ризиком од смрти од рака (стр<0.05 for="">

Након прилагођавања, дошло је до умереног повећања смртности од рака код људи са еГФРцис60- 89 (ХР 1,15 (1.10- 1.21), п<0.001) and="" a="" more="" pronounced="" increase="" in="" risk="" in="" people="" with=""><60 (hr1.48="" (1.38
="" 1.59),=""><0.001). this="" increase="" in="" risk="" was="" not="" detected="" byegfrcr.="" uacr
="" 3="" mg/mmol="" was="" independently="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" cancer="" death="" (hr="" 1.17="" (1.11-1.24),=""><>

Откривена је мултипликативна интеракција између старости и пола за све мере еГФР са инциденцом рака и смрћу од рака (п<0.001), with="" older="" men="" demonstrating="" the="" highest="" increase="" in="" cancer="" risk.="" statistical="" interactions="" between="" egfr="" and="" uacr,="" type="" 2="" diabetes,="" age,="" and="" sex="" were="" variable="" according="" to="" the="" egfr="" measure="" and="" cancer="" outcome="" (supplementary="" table="" 6).="" exploratory="" analyses="" (tables="" 3="" and="" 4)="" suggest="" that=""><60 may="" be="" more="" strongly="" associated="" with="" cancer="" outcomes="" in="" those="" without="" type="" 2="" diabetes="" (incidence:="" hr="" 1.20="" (1.14-1.25)="" versus="" 1.14="" (1.01-1.30);="" death:="" 1.53="" (1.41-1.65)="" versus="" 1.28="" (1.04-1.57)).="" uacr="" -="" 3="" mg/mmol="" may="" be="" more="" strongly="" associated="" with="" cancer="" death="" in="" younger="" compared="" with="" older="" participants="" (table="" 4).="" similar="" associations="" between="" egfr="" and="" risk="" of="" cancer="" incidence="" were="" observed="" between="" younger="" men="" and="" women="" (table="" 4).=""><60 may="" be="" associated="" with="" a="" higher="" incidence="" of="" cancer="" death="" in="" younger="" compared="" with="" older="" women="" (hr="" 1.49="" (1.271.75)="" versus="" hr="" 1.34="" (1.12-1.60);="" table="">

Додавање еГФРцис и еГФРцр-цис, али не и еГФРцр, побољшало је прилагођавање модела за укупну инциденцију рака (додатне табеле 7 и 8). Највеће побољшање је примећено код еГФРцис.

4.3.3. Инциденција рака-подтипови

еГФРцис60 89 је био повезан са повећаним ризиком од хематолошких малигнитета (ХР 1,24 (1,14 1,33): 25,1 процената мултипли мијелом) и карцинома чврстих абдоминалних органа (ХР 1,12 (1.01-1.25)), бубрега (ХР 1.11 (1.01-1.21)) и респираторних путева (ХР 1.11 (1.03-1.20)), а овај ризик је повећан за сваки од ових подтипова рака када еГФРцис<60 -.="" egfrcr60
="" 89="" was="" not="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" any="" of="" these="" cancer="" subtypes="" but=""><60 was="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" hematological="" (hr="" 1.19="" (1.00-1.41))="" and="" renal="" (hr="" 1.30="" (1.10-1.53))="" cancers.="" uacr="" -3="" mg/mmol="" was="" convincingly="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" hematological="" (hr="" 1.13="" (1.02-1.24)),="" abdominal="" (hr="" 1.40="" (1.23-1.58)),="" renal="" (hr="" 1.40="" (1.27-1.54))="" and="" respiratory="" (hr="" 1.20="" (1.09-1.32))="" cancers,="" with="" weaker="" associations="" with="" digestive="" and="" head="" and="" neck="">

Додавање еГФРцис побољшало је модел фифит за инциденцију рака у респираторним и бубрежним путевима, чврстим абдоминалним органима и хематолошким карциномима, али не и на глави и врату, дигестивном тракту, карциному специфичним за мушкарце/жене или меланому (додатна табела 7).

4.3.4. Подтипови смрти од рака

еГФРцис60 89 је био повезан са повећаним ризиком од смрти од хематолошких малигнитета (ХР 1,40 (1,20 1,64): 20,8 процената смртних случајева од мултиплог мијелома), дигестивног (ХР 1,22 (1.10-1.35) и респираторног карцинома (ХР) 1,15 (1,03 откривено за еГФРцис<60. egfrcys="" 1.27))="" with="" stronger="" associations=""><60 was="" further="" associated="" with="" risk="" of="" death="" from="" the="" abdominal="" solid="" organ="" (hr="" 1.36="" (1.11-1.66)),="" head="" and="" neck="" (hr="" 2.50="" (1.40-="" 4.47)),="" male-specifific="" (hr="" 1.46="" (1.08-1.96))="" and="" renal="" (hr="" 1.77="" (1.34-="" 2.35))="" cancers.=""><60 was="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" death="" from="" renal="" tract="" cancers="" only="" (hr="" 1.50="" (1.06-2.12)),="" though="" egfrcr60-89="" was="" associated="" with="" a="" reduced="" risk="" of="" death="" from="" abdominal="" solid="" organ="" and="" malespecifific="" cancers.="" uacr="" -3="" mg/mmol="" was="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" death="" from="" abdominal="" (hr="" 1.22="" (1.06-1.41)),="" digestive="" (hr="" 1.14="" (1.01-="" 1.30),="" renal="" (hr="" 1.73="" (1.42-="" 2.11)="" and="" respiratory="" (hr="" 1.19="" (1.06=""
="" 1.34)="">

Додавање еГФР цис побољшало је модел фифит за смрт од карцинома дигестивног, респираторног, абдоминалног, главе и врата, хематолошког и бубрежног тракта (додатна табела 8).

4.3.5. Исходи искључујући учеснике са мултиплим мијеломом или раком бубрежног тракта

Након искључења 4524 учесника са дијагнозом мултимијелом или карцинома бубрежног тракта, еГФРцис је остао повезан са повећаним ризиком од инциденције рака (еГФРцис 60- 89: ХР 1.03(1.01- 1.05), п=0. 016); еГФРцис<60: hr="" 1.15="" (1.10
=""><0.001) and="" cancer="" death="" (egfrcys60
="" 89:="" hr="" 1.14="" (1.09
=""><0.001);><60 hr="" 1.44="" (1.34
="" 1.56),=""><0.001; supplementary="" table="">

4.3.6. Једногодишња анализа оријентира

Након искључења 6386 учесника којима је дијагностикован рак или су умрли у року од годину дана од уписа, еГФРцис је остао повезан са повећаним ризиком од инциденције рака (еГФРцис 60 89: ХР1.04 (1.02 1.07), п<0.001);><60: hr="" 1.20="" (1.15
=""><0.001) and="" cancer="" death="" (egfrcys60
="" 89:="" hr="" 1.16="" (1.11
=""><0.001);><60 hr="" 1.51="" (1.40
="" 1.63),=""><0.001); supplementary="" table="">

4.3.7. Периоди напредовања стопа

После мултиваријабилног подешавања, еГФРцис<60 was="" associated="" with="" a="" rap="" of="" 2.8="" (
="" 2.5=""
="" 8.1)="" years,="" i.e.,="" an="" advance="" in="" risk="" of="" cancer="" incidence="" equivalent="" to="" an="" average="" of="" 2.8="" years="" of="" additional="" age.="" this="" is="" similar="" to="" that="" observed="" for="" previous="" smoking="" (rap="" 2.3="" (
="" 1.6=""
="" 6.1)="" years)="" and="" greater="" than="" observed="" for="" type="" 2="" diabetes="" (rap="" 0.9="" (
="" 3.7=""
="" 5.6)="" years;="" table="" 5).="" current="" smoking="" is="" associated="" with="" the="" greatest="" rap="" (6.8="" (
="" 0.9=""
="" 14.5)="" years).=""><60 is="" associated="" with="" rap="" of="" 4.5="" (
="" 1.3
="" 10.3)="" years="" for="" cancer="" death,="" suggesting="" that="" a="" person="" with="" more="" advanced="" ckd="" has="" a="" risk="" of="" cancer="" death="" equivalent="" to="" a="" person="" without="" ckd="" who="" is="" (on="" average)="" 4.5="" years="" older.="" the="" effect="" is="" greater="" than="" that="" observed="" for="" greater="" deprivation:="" rap="" 1.8="" (
="" 1.0=""
="" 4.6)="" years="" per="" 5-unit="" increase="" in="" deprivation="" score="" (equivalent="" to="" a="" transition="" up="" at="" least="" one="" deprivation="">

5. Дискусија

Показали смо да се повећани ризици од инциденције карцинома и смрти од рака могу открити рано у ЦКД, и да се лакше откривају коришћењем еГФРцис, који је осетљивији и интуитивно линеарнији од еГФРцр или еГФРцр-цис. еГФРцис и уАЦР су повезани са повећаним ризиком од хематолошких, бубрежних, респираторних и абдоминалних карцинома специфичних за локализацију. Чини се да еГФРцис повећава ризик од инциденције рака и смрти од рака у сличном степену као и други познати фактори ризика, као што су дијабетес типа 2, виши БМИ, већа депривација и претходно пушење.

Колико знамо, ово је прва студија која упоређује еГФРцр, еГФРцис и еГФРцр-цис за ризик од рака. За разлику од студија које су процењивале повезаност између еГФРцр[3,5,7 11,27] или еГФРцр-цис [4] са инциденцијом рака и смрћу, показали смо да је еГФРцис 60 89 мл/мин/1,73м2 повезан са малим али значајно повећање инциденције рака и израженија повезаност са смрћу од рака.

Снажна повезаност између ЦКД и хематолошких карцинома [10] може бити последица заједничких фактора ризика укључујући вирусне инфекције (хепатитис Б, Ц, ХИВ, Епстеин-Барр и цитомегаловирус) и ефекте имуносупресије [28]. Неки хематолошки малигнитети (нпр. мултипли мијелом) могу директно узроковати отказивање бубрега: опадајућа дисфункција бубрега може представљати рану манифестацију малигнитета. Спровели смо анализе осетљивости (искључујући учеснике који су развили карциноме бубрежног тракта и мултипли мијелом, као и једногодишње оријентирне анализе) у покушају да проценимо и ублажимо утицај пре-симптоматског карцинома на мере еГФР. Наши закључци су остали непромењени, али прихватамо да постоји могућност да неки од наших налаза буду повезани са обрнутим узрочности.

Уочена је конзистентнија повезаност између ЦКД и карцинома уринарног тракта [1,3,7 9,29], који деле заједничке факторе ризика, као што су метаболички синдром, пушење, претходна нефректомија, генетска стања (као што је туберозна склероза), професионална изложеност и употреба лекова. Познато је да акутна повреда бубрега (АКИ) доприноси развоју ЦКД [30] и већа је вероватноћа да ће се појавити код оних са ЦКД. Показало се да оштећење ћелија изазвано АКИ промовише клоналну пролиферацију бубрежних прогенитора као део одговора на зарастање, што доводи до развоја подтипова карцинома бубрежних ћелија укључујући метастатску болест [31]. Стратегије за превенцију и АКИ и ЦКД (као фактора ризика за АКИ) могу директно смањити ризик од карцинома бубрежног тракта у овој популацији.

Рак плућа је раније био повезан са смањеним еГФР [3] и конзистентније са албуминуријом [3 5,14]. Овај ефекат је благо ослабљен када се узме у обзир историја пушења [4,14], што сугерише да албуминурија може бити маркер подложности раку или оштећењу ткива повезаног са пушењем. Рак и албуминурија су повезани са инфламаторним стањима [32,33], а албуминурија може једноставно бити маркер повећане инфламације и ендотелне дисфункције. Међутим, албуминурија је остала повезана са ризиком од укупног и специфичног за локализацију хематолошког, абдоминалног, бубрежног и респираторног и слабије повезана са карциномом дигестивног система и главе и врата, чак и након прилагођавања Ц-реактивног протеина као маркера упале. Даље истраживање механизама који леже у основи ове асоцијације је оправдано.

ЦКД је повезана са кардиоваскуларним обољењима: повећани ризик се открива раније и снажније помоћу еГФРцис или еГФРцр-цис у поређењу са еГФРцр [2,16,34]. Менделске студије рандомизације показују да веза између повишеног цистатина Ц и болести коронарних артерија није узрочна, већ је посредована еГФР [35]. Рак, кардиоваскуларне болести и болести бубрега имају заједничке факторе ризика као што су старење, пушење, запаљење и метаболички синдром. Чини се да еГФРцис обухвата агрегирани метаболички и инфламаторни профил повезан са хроничном болешћу на начин који је клинички релевантан и једноставан за тестирање и тумачење клиничара. С обзиром на повећан ризик од кардиоваскуларних болести и рака, побољшање знања о функцији бубрега може помоћи у стратификацији ризика и планирању здравствене заштите, посебно у стању које је углавном асимптоматско до касног тока болести.

Постоји неколико могућих објашњења за прекомерну смртност од карцинома уочену код ЦКД. Људима са ЦКД може се дијагностиковати рак у инвазивнијој фази, било кроз субоптимално препознавање симптома или агресивнију болест. Људи са ЦКД су систематски недовољно заступљени у клиничким испитивањима карцинома [36 38]: база доказа за лечење канцера код ЦКД је мање добро успостављена, а пацијенти са ЦКД могу добити режиме лечења рака који су мање ефикасни или мање агресивни. Код хроничне бубрежне болести, нежељени ефекти (нарочито нежељени ефекти на бубреге укључујући АКИ [39]) могу бити чешћи, а пацијенти са ЦКД можда неће моћи да толеришу дозу или трајање терапије против рака за ефикасан третман. Лекови који се користе у лечењу ЦКД могу бити у интеракцији са системским терапијама против рака, ограничавајући њихову ефикасност. Истраживање ових проблема је оправдано у скуповима података са детаљнијим информацијама о стадијуму рака и третманима код учесника са ЦКД.

Признајемо нека ограничења за овај рад. Прво, функција бубрега се процењује на основу једне основне вредности креатинина или цистатина Ц, без информација о напредовању болести бубрега током времена. Друго, УК Биобанк не поседује податке о симптомима рака, стадијуму при постављању дијагнозе или модалитетима лечења, тако да не можемо да проценимо утицај маркера ЦКД на третмане и исходе. Треће, узрок смрти је утврђен на основу повезаности са евиденцијом регистра смрти, а не као крајње тачке: могуће је да је погрешна класификација узрока смрти могла да доведе до претераног или потцењивања ризика повезаног са еГФР или албуминуријом. . Четврто, нисмо се прилагодили хормонским утицајима код жена, међутим, ЦКД је повезан са поремећајем у хормонској сигнализацији и плодности [40] и мере еГФР су ​​можда ухватиле неке од ових утицаја. Даље, профили хормона се неће рутински мерити у примарној здравственој заштити. Пето, мање је учесника са еГФР<30 ml/min/1.73m2,="" so="" we="" are="" unable="" to="" comment="" on="" the="" impact="" of="" more="" advanced="" ckd.="" sixth,="" the="" included="" participants="" were="" relatively="" young="" (all="" under="" 74="" years="" old),="" therefore="" we="" cannot="" be="" confident="" the="" same="" associations="" would="" be="" observed="" in="" more="" elderly="" people,="" in="" whom="" cancer="" and="" lower="" egfr="" are="" more="" common.="" seventh,="" a="" small="" representation="" of="" non-white="" ethnic="" groups="" may="" limit="" the="" generalisability="" of="" the="" fifindings.="" last,="" uk="" biobank="" is="" not="" representative="" of="" the="" uk="" population="" in="" terms="" of="" lifestyles.="" cancer="" incidence="" in="" uk="" biobank="" is="" around="" 30%="" lower="" than="" in="" the="" general="" population="" [41]="" and="" absolute="" risk="" may="" not="" be="" generalizable.="" however,="" hazard="" ratios="" should="" still="" be="" applicable="" to="" the="" general="" uk="" population="">

Постоји повећан ризик од инциденције рака и смрти од карцинома код ЦКД који се открива раније и лакше помоћу еГФРцис-а него тренутним мерама. Повећан ризик повезан са еГФР<60 is="" at="" least="" as="" important="" as="" other="" recognized="" risk="" factors="" such="" as="" obesity,="" type="" 2="" diabetes,="" deprivation,="" and="" previous="" smoking.="" the="" impact="" of="" ckd="" markers="" on="" cancer="" death,="" in="" particular,="" is="" concerning="" and="" warrants="" further="">

Финансирање

Канцеларија главног научника; АНИД Бецас Чиле; Савет за медицинска истраживања; Британско медицинско удружење; Британска фондација за срце.

Референце
[1] Вонг Г, Стаплин Н, Емберсон Ј, ет ал. Хронична болест бубрега и ризик од рака: мета-анализа података о појединачним пацијентима 32.057 учесника из шест проспективних студија. БМЦ Цанцер 2016; 16: 488–98.
[2] Леес ЈС, Велсх ЦЕ, Целис-Моралес ЦА, ет ал. Брзина гломеруларне филтрације према различитим мерама, албуминурија и предвиђање кардиоваскуларних болести, морталитета и болести бубрега у завршној фази. Нат Мед 2019;25(11):1753–60 Исправка аутора у: Нат. Мед. 26, 1308 (2020).
[3] Лиу Л, Зху М, Менг К, ет ал. Повезаност функције бубрега и ризика од рака: резултати кинеске лонгитудиналне студије о здрављу и пензионисању (ЦХАРЛС). Ј Цанцер 2020; 11: 6429–36.
[4] Мок И, Баллев СХ, Санг И, ет ал. Албуминурија, функција бубрега и ризик од рака у заједници. Ам Ј Епидемиол 2020;189:942–50.
[5] Мок И, Матсусхита К, Санг И, ет ал. Повезаност мера бубрежне болести са морталитетом специфичним за узрок: корејска студија срца. ПЛоС ОНЕ 2016;11:е0153429.
[6] Ту Х, Вен ЦП, Тсаи СП, ет ал. Ризик од рака повезан са хроничним болестима и маркерима болести: проспективна кохортна студија. БМЈ 2018;360:к134.
[7] Ловранце ВТ, Ордонез Ј, Удалтсова Н, ет ал. ЦКД и ризик од инцидентног карцинома. Ј ~ Ам Соц Непхрол 2014;25:2327–34.
[8] Венг ПХ, Хунг КИ, Хуанг ХЛ, ет ал. Морталитет од рака код хроничне болести бубрега: лонгитудинално праћење велике групе. Цлин Ј Ам Соц Непхрол 2011; 6: 1121–8.
[9] Исхии Т, Фујимару Т, Накано Е, ет ал. Повезаност између хроничне болести бубрега и морталитета у стадијуму рака ИВ. Инт Ј Цлин Онцол 2020; 25: 1587–95.
[10] Парк С, Лее С, Ким И, ет ал. Ризик од рака код хроничне бубрежне болести пре дијализе: популациона студија широм земље са одговарајућом контролном групом. Киднеи Рес Цлин Працт 2019; 38:60–70.
[11] Цхристенссон А, Саваге Ц, Сјоберг ДД, ет ал. Повезаност рака са умерено оштећеном бубрежном функцијом на почетку у великој, репрезентативној, популационој кохорти праћеној до 30 година. Инт Ј Цанцер 2013;133:1452–8.
[12] Ксу Х, Матсусхита К, Су Г, ет ал. Процењена брзина гломеруларне филтрације и ризик од рака. Цлин Ј Ам Соц Непхрол 2019; 14: 530–9.
[13] Лин ИС, Цхиу ФЦ, Лин ЈВ, ет ал. Удружење албуминурије и морталитета од рака. Цанцер Епидемиол Биомарк Прев 2010;19:2950–7.
[14] Јøргенсен Л, Хеуцх И, Јенссен Т, ет ал. Повезаност албуминурије и инциденције рака. Ј Ам Соц Непхрол 2008;19:992–8.
[15] Инкер ЛА, Сцхмид ЦХ, Тигхиоуарт Х, ет ал. Процена брзине гломеруларне филтрације из серумског креатинина и цистатина Ц. Н Енгл Ј Мед 2012;367:20–9.
[16] Схлипак МГ, Матсусхита К, Арнел € ов Ј, ет ал. Цистатин Ц у односу на креатинин у одређивању ризика на основу функције бубрега. Н Енгл Ј Мед 2013;369:932–43.
[17] Аллен Н, Судлов Ц, Довнеи П, ет ал. УК Биобанк: тренутни статус и шта то значи за епидемиологију. Хеалтх Полици Тецхнол 2012;1:123–6.
[18] УК Биобанк. УК Биобанк: Протокол за велики проспективни епидемиолошки ресурс Координациони центар УК Биобанк Стоцкпорт. (2007).

[19] Еллиотт П, Пеакман ТЦ. Протокол за руковање и складиштење узорака УК Биобанк за сакупљање, обраду и архивирање људске крви и урина. Инт Ј Епидемиол 2008;37:234–44.

[20] УК Биобанк. Излог УК Биобанк. прикупљање узорака крви, обраду и транспорт. (2011).
[21] УК Биобанк. Излог УК Биобанк. приручник за биоспецименс: збирка биолошких узорака, обрада и складиштење. (2011).
[22] УК Биобанк. Излог УК Биобанк. пратећи документ који прати податке о серумским биомаркерима. Верзија 1.0. (2011).
[23] Болест бубрега: Радна група за трансплантацију за побољшање глобалних исхода (КДИГО). Поглавље 1: дефиниција и класификација ЦКД. Киднеи Инт Суппл 2013; 3:19–62.
[24] Товнсенд П, Пхиллиморе П, Беаттие А. Здравље и депривација: неједнакост и север. Цроом Хелм; 1988.
[25] Бреннер Х, Гефеллер О, Гренланд С. Периоди развоја ризика и стопа као мере утицаја изложености на појаву хроничних болести. Епидемиологи 1993;4:229–36.
[26] Р Цоре Теам. Р: језик и окружење за статистичко рачунање Р Пронађено. Стат. Рачунарство 2020 Беч,
[27] Ксу К, Гуо Х, Цао С, ет ал. Повезаност статуса витамина К са морталитетом и кардиоваскуларним догађајима код пацијената на перитонеалној дијализи. Инт Урол Непхрол 2019; 51: 527–34.
[28] Росалес БМ, Де Ла Мата Н, Вајдић ЦМ, ет ал. Смртност од рака код прималаца трансплантираних бубрега: кохортна студија заснована на популацији Аустралије и Новог Зеланда, 1980. 2013. Инт Ј Цанцер 2019;146(10):2703–11.
[29] Вонг Г, Хаиен А, Цхапман ЈР, ет ал. Повезаност ЦКД и ризика од рака код старијих људи. Ј Ам Соц Непхрол 2009; 20:1341–50.
[30] Цоца СГ, Синганамала С, Парикх ЦР. Хронична болест бубрега након акутне повреде бубрега: систематски преглед и мета-анализа. Киднеи Инт 2012;81:442–8. ЈС Леес ет ал. / ЕЦлиницалМедицине 38 (2021) 101030 9

[31] Паиред АЈ, Антонелли Г, Ангелотти МЛ, ет ал. Акутна повреда бубрега промовише развој папиларног аденома бубрежних ћелија и карцинома из бубрежних прогенитор ћелија. Сци Трансл Мед 2020;12:еаав6003.
[32] Цоуссенс Л, Верб З. Инфламација и рак. Натуре 2002;420:860–7.
[33] Ксхирсагар АВ, Бомбацк АС, Банг Х, ет ал. Асоцијација Ц-реактивног протеина и микроалбуминурије (из националних истраживања о здрављу и исхрани, 1999-2004). Ам Ј Цардиол 2008; 101:401–6.
[34] Леес ЈС, Велсх ЦЕ, Целис-Моралес ЦА, ет ал. Брзина гломеруларне филтрације према различитим мерама, албуминурија и предвиђање кардиоваскуларних болести, морталитета и болести бубрега у завршној фази. Нат Мед 2019; 25: 1753–60.
[35] Свенссон-Ф€ арбор П, Алмгрен П, Хедблад Б, ет ал. Цистатин Ц није узрочно повезан са болешћу коронарних артерија. ПЛоС ОНЕ 2015;10:е0129269.
[36] Спрангерс Б, Јхавери КД, Перазелла МА. Побољшање неге рака за пацијенте са хроничном болешћу бубрега. Ј Цлин Онцол 2020; 38: 188–92.
[37] Мендис С, Ананд С, Карасинска ЈМ, ет ал. Заступљеност пола у клиничким испитивањима повезаним са одобрењем лекова за рак од стране ФДА разликује се између солидних и хематолошких малигнитета. Онколог 2020; 25: 1–8.

[38] Китцхлу А, Схапиро Ј, Амир Е, ет ал. Заступљеност пацијената са хроничном болешћу бубрега у испитивањима терапије карцинома. ЈАМА Ј Ам Мед Ассоц 2018;319:2437–9.
[39] Малисзко Ј, Тесарова П, Цапассо Г, ет ал. Веза између болести бубрега и рака: компликације и лечење. Ланцет 2020;396:277–87.
[40] Ахмед С, Рамесх С. Полни хормони код жена са обољењем бубрега. Непхрол Диал Трансплант 2016; 31: 1787–95.
[41] Батти ГД, Гале ЦР, Кивимаки М, ет ал. Поређење асоцијација фактора ризика у УК € Биобанк у односу на репрезентативне студије засноване на општој популацији са конвенционалним стопама одговора: проспективна кохортна студија и мета-анализа појединачних учесника. БМЈ 2020;368:м131.