Годишњи преглед фармакологије и токсикологије, 2. део

Изомерни флавони садрже 2-арил супституенте на 4Х-хромен-4-једном језгру, а ова једињења се даље метаболишу у различите фитоестрогене. Баицалеин се налази у биљци која се користи у традиционалној кинеској медицини и, са једноставним 2-фенил супституентом, функционисао је као ГПЕР антагонист за смањење миграције, адхезије и инвазије у ћелијама рака дојке изазване Е2- (66) и потиснули Е2-индуковану инвазију ћелија и експресију и активацију матрикс металопротеиназе-9 (67).

Изофлавони су природна једињења која се налазе у великом броју поврћа и воћа, као што су краставци, лук, шпаргле и парадајз. Последњих година, све више научних студија показује да су изофлавони веома корисни хранљиви састојци који могу да помогну у побољшању људског имунитета.

Прво, изофлавони су антиоксиданси који могу да неутралишу слободне радикале, инхибирају активност слободних радикала и штите ћелије од оксидативног оштећења. Овај антиоксидативни ефекат може ефикасно побољшати људски имунитет и смањити учесталост болести.

Друго, изомеризовани флавоноиди такође имају ефекат инхибиције упале. Истраживања су показала да је упала у корену многих болести, укључујући болести срца, мождани удар, дијабетес и рак, између осталих. Пошто изофлавони могу инхибирати упалу, они играју важну улогу у заштити здравља људи.

Коначно, изофлавони такође могу промовисати диференцијацију и пролиферацију ћелија, побољшати имунолошку функцију и помоћи телу да произведе више антитела и имуних ћелија, чиме се јача имунитет тела.

Генерално, изофлавони су веома важан нутријент који може побољшати људски имунитет и смањити учесталост болести. Због тога треба обратити пажњу на разумну комбинацију структуре исхране и повећати количину намирница које садрже изофлавоне, како бисмо одржали здраво физичко и психичко стање. Са ове тачке гледишта, морамо побољшати свој имунитет. Цистанцхе може значајно побољшати имунитет јер Цистанцхе такође има антивирусне и антиканцерогене ефекте, што може ојачати способност имуног система да се бори и побољша имунитет организма.

Кликните на здравствене предности цистанцхеа

Полифенолни катехини као што је (-)-епикатехин налазе се у зеленом чају, какау и неком воћу и привукли су значајну пажњу у погледу својих потенцијалних здравствених користи. (-)-Епикатехин је активирао ГПЕР сигналне путеве за вазодилатацију слично као Г-1 (68) и стимулисао митохондријалну биогенезу у скелетним мишићима миша (69). Синтетички деривати пропаргилног етра (-)-епикатехина задржали су активност у еНОС/НО путу и, када су имобилисани, функционисали су као афинитетна колона за повлачење ГПЕР-а из протеинских екстраката ендотелних ћелија, додатно потврђујући (-)-епикатехин као ГПЕР лиганд (70).

Антоцијанини су разноврсна класа високо обојених флавоноида који се налазе у воћу и црвеном вину који су били од интереса због своје нутритивне вредности и потенцијалних предности за васкуларне болести. Агликон делфинидин и гликозилат делфинидин 3-глукозид били су подједнако моћни у изазивању брзих одговора вазодилататора посредованих НО код мужјака пацова, а овај одговор је опонашан перфузијом ткива са Г-1 или Е2 и значајно смањен третманом са Г36, што је укључило ГПЕР у овај пут (71).

Зеараленон је фенолни макролактон који производе микотоксини у житарицама и житарицама и метаболише се у епимерне алкохоле - и -зеараленон. Са широко распрострањеном појавом, ова једињења конзумирају животиње и људи, што изазива забринутост због естрогених ефеката на репродуктивни систем, других токсичности и потенцијалне улоге у развоју хормонски зависних карцинома. Зеараленон је ГПЕР агонист, а излагање у ћелијама хипофизе и жлезда свиње изазвало је повећану експресију ГПЕР месинџер РНК, али не и ЕР/, заједно са активацијом ГПЕР/ПКЦ/п38 путева за повећање регулације микроРНА миР-7, која циља ген ФОС, што доводи до инхибиције синтезе и секреције фоликулостимулирајућег хормона и резултира репродуктивним дефектима (72, 73). У ћелијским линијама рака дебелог црева, које се обично не сматрају осетљивим на хормоне, зеараленон је промовисао раст ћелија независан од сидрења и прогресију ћелијског циклуса, који је потиснут од стране Г15, преко МАПК и ефектора Хиппо пута ИАП1, обезбеђујући механизам за промоцију раста рака дебелог црева ( 74).

Вишеструке структурне класе синтетичких хемикалија које ометају ендокрини систем су лиганди за ГПЕР, а приступ фармаколошком скринингу је развијен да би се разликовале ГПЕР агонисте/антагонистичке активности. Ова метода је користила снимање живих ћелија за праћење промена у морфологији МР5Ц ћелија хуманих фибробласта као одговор на Г-1 и Г15 да би се проценила активност ГПЕР (75). Бисфеноли се производе индустријски и инкорпорирају у многе потрошачке производе у великом обиму широм света и једна су од најважнијих класа једињења која ометају рад ендокриног система. Ови аналози генерално показују веће релативне афинитете везивања за ГПЕР него ЕР и иницирају екстрануклеарне сигналне путеве при ниским дозама које изазивају њихову класичну ознаку као слаби естрогени (76, 77). Флуорисани аналог бисфенола БПАФ имао је девет пута већи афинитет за ГПЕР од матичног једињења, одређен коришћењем флуоресцентног компетитивног теста везивања у СКБР3 ћелијама које експримирају ГПЕР, а негеномски ефекти посредовани ГПЕР-ом уочени су при концентрацијама 10- нМ (78) . Како произвођачи прелазе на алтернативе без БПА са аналозима као што је сулфон БПС, забринутост за естрогенску активност остаје и захтева даље проучавање у широком контексту укључених рецептора и повећану марљивост за праћење и процену ризика.

Синтетичка ГПЕР циљана једињења

Откриће да ГПЕР може да игра улогу у активностима естрогених једињења (19–21, 79) установило је критичну потребу за новим фармаколошким алатима за разликовање активности ЕР / и ГПЕР. Изазови добијања структура са атомском резолуцијом за ГПЦР-ове везане за мембрану, и одсуство такве структуре ГПЕР-а, били су значајне препреке за приступе засноване на структури који теже дизајнирању и оптимизацији ГПЕР-циљаних једињења. Комбиновани приступ виртуелном и биомолекуларном скринингу резултирао је открићем првог и до данас најшире проучаваног, ГПЕР агониста, Г-1 (80) (Слика 3).

Ова стратегија је користила рачунарски екран заснован на лиганду 10-члане библиотеке једињења за структурну сличност са Е2 ради рангирања једињења за тестове компетитивног везивања засноване на ћелијској цитометрији, који су користили флуоресцентни синтетички Е2- сонде за разликовање једињења која показују селективно ГПЕР везивање у вези са подтиповима нуклеарних рецептора (80). Накнадна примена синтетичке медицинске хемије за студије структуре и активности тетрахидро-3Хциклопента[ц]хинолинске скеле резултирала је идентификацијом првог ГПЕР антагониста, Г15 (81), и побољшаног аналога, Г36 (82). Активност, селективност и ГПЕР зависност Г-1 су демонстрирани у неколико ЕР-негативних ћелијских линија, укључујући СКБР3 (рак дојке) (19), Хец50 (канцер ендометријума) (83) и МЦФ10А (нормалне дојке епител) (84) ћелије, користећи мале приступе нокауту РНК који интерферирају (32, 83, 84) као и у више система код ГПЕР кноцкоут (КО) мишева (85).

До данас, активности ових једињења, где су испитиване, су одсутне у ћелијама и мишевима којима недостаје ГПЕР (85), осим пријављених ефеката на тубулин у високим концентрацијама (3–50 μМ) (86, 87). Ова валидирана једињења ГПЕР-селективне Г-серије су комерцијално доступна као рацемске смеше и омогућила су примену приступа молекуларне биологије и широк спектар ин витро и ин виво студија за карактеризацију нових лиганада и разликовање ГПЕР-а од ЕР / на више путева у различитим врсте ћелија, ткива и органа. (С, Р, Р)-енантиомер Г-1 [1-((3аС,4Р,9бР)-4-(6-бромобензо[д][1,3 ]диоксол5-ил)-3а,4,5,9б-тетрахидро-3Х-циклопента[ц]хинолин-8-ил)етан-1-он] је добијен хиралном (течном хроматографијом високих перформанси) и напредовао је као први истраживачки нови лек (ИНД), ЛНС8801 (88), који је ушао у клиничка испитивања на људима (хттпс://цхемицалтриалс.гов/цт2/схов/ НЦТ04130516).

Приступ коришћен за идентификацију једињења Г-серије је такође довео до открића оксабицикличног једињења АБ-1, које показује јединствени и инверзни профил селективности у поређењу са једињењима Г-серије, не везујући се за ГПЕР нити утиче на активност ГПЕР-а. док делује као агонист ЕР/класичних геномских одговора/транскрипције (и антагонизира брзе некласичне сигналне путеве посредоване ЕР) (89). Ова селективност је посебно приметна имајући у виду да многа једињења циљана на ЕР такође делују са ГПЕР; на пример, селективни модулатор рецептора естрогена (СЕРМ) (4-хидрокси)тамоксифен (активни метаболит тамоксифена коришћен у експериментима ин витро) је снажан агонист ГПЕР-а (20, 21, 90). Структурно сродни хибрид дифенилакриламид тамоксифен-ралоксифен, СТКС, такође је активирао ГПЕР у мХиппоЕ{10}} клоналним ћелијама хипокампуса (37, 91).

Значајни напори су усмерени на развој рачунарских модела хомологије за ГПЕР, који су омогућили студије молекуларног спајања, симулације молекуларне динамике и виртуелне приступе скринингу, као што је описано у недавним прегледима (92–101). Иако је детаљна покривеност ове теме изван оквира овог прегледа, а карактеризација многих једињења остаје непотпуна, поучно је истражити избор нових лиганда који су идентификовани и сумирати пратеће увиде у вези везивања и функције.

Структурни значај Г-1 скеле као фармакофора утврђен је кроз неколико синтетичких програма који генеришу деривате који задржавају ГПЕР везивање. Циклопентенска група је засићена и замењена тетрахидрофуранским и тетрахидропиранил групама (98, 102, 103). Метиленска група је замењена карбоксилатном и карбоксамидном функционалном групом (97, 104), а биарилни деривати 5-бромобензо[1,3]диоксол групе су добијени унакрсним спајањем Сузуки-Мијаура (94). У другом примеру, флуоресцентна борондипирометен дифлуоридна (БОДИПИ) боја коњугирана на 6-положај 5-бромобензо[1,3]диоксол групе опонаша структуру Г-1 и показује конкурентан лиганд везивање за ГПЕР са 3Х-Е2 и Г15 у СКБР3 ћелијама (105). Индол-тиазол САГЗ5 повезан са амидом је идентификован виртуелним скринингом 3Д модела фармакофора и откривено је да је ГПЕР агонист који је активирао аденилат циклазу и касније формирање цАМП у ХЛ60 ћелијама са вредностима ЕЦ50 сличним онима за Г-1 ( 106). Модел пристајања је предложио да се САГЗ5 везује на истом хидрофобном месту као што је моделирано за Г-1.

Идентификовано је неколико додатних ГПЕР антагониста са неким структурним сличностима са Г15 и Г36. Једињења пиролобензоксазинона ПБКС1 и ПБКС2 су идентификована као ГПЕР лиганди компетитивним студијама везивања и при концентрацијама од 10- μМ инхибирала су пролиферацију ћелија СКБР3 и ћелијску миграцију фибробласта повезаних са раком изазваних 100 нМ Е2 и 100 Г{{79} и ). Идентификована су додатна структурно сродна једињења као што су пироло[1,2-а]хиноксалин и дихидопироло[1,2-а]хиноксалин (ПКО-14ц и ДХПКО-15г) као ГПЕР антагонисти користећи хомолошки модел заснован на хемокинском рецептору ЦКСЦР4 и виртуелним скринингом за једињења са начинима везивања сличним Г-серији једињења (108). Ова једињења су изазвала ћелијску смрт у ћелијама МЦФ7 и СКБР3 које експримирају ГПЕР, са структурним аналозима који су показали различите ефекте на експресију п53 и п21. Структурно сродни аналози ове скеле инхибирали су пролиферацију ћелија у ТНБЦ ћелијама, уз уочену повећану активност деривата дихидропироло (109).

Приступ моделирања хомологије је коришћен за дизајнирање бензилног анилина ЦИМБА који је инхибирао Г-1-индуковану мобилизацију калцијума (110). Структура ЦИМБА се може сматрати ацикличним аналогом Г36, пружајући повећану конформациону флексибилност и растворљивост у води у поређењу са хинолинском скелом. Интраперитонеална ињекција ЦИМБА у мишјем моделу са оваријектомијом спречила је камење у жучи изазвано холестеролом Е2- на начин који зависи од дозе. Ови резултати подстичу даље проучавање антагониста ГПЕР-а за развој нових лекова за лечење холестерола у жучним каменцима код жена.

Пептид који одговара остацима 295–311 из зглобног региона/АФ2 домена ЕР (назван ЕР 17п) индуковао је апоптозу у ћелијама рака дојке и подстакао регресију у ЕР негативном моделу ксенографта тумора (111). Предложено је да је овај пептид инверзни агонист ГПЕР-а, смањујући фосфорилацију ЕГФР-а и ЕРК1/2, смањујући експресију ц-фос-а и индукујући смањење регулације ГПЕР-а зависно од протеазома (112). Ова активност је реплицирана кратким синтетичким тетрапептидом ПЛМИ, који се заснива на Н терминусу већег пептида, и док на први поглед ови пептиди изгледају упадљиво другачији од других хетероцикличних скела, студије молекуларног спајања сугеришу корелацију у предвиђеном ГПЕР везивању места хетероцикличког антагониста ПБКС-1 једињења (112).

ТЕРАПИЈСКЕ МОГУЋНОСТИ ЗА ГПЕР-СЕКТИВНЕ ЛИГАНДЕ Рак

ГПЕР се изражава у широком спектру људских карцинома, сугеришући могуће улоге за дијагнозу, прогнозу или циљање његове активности или експресије као терапијских интервенција. Експресија ГПЕР-а је документована код карцинома код људи (или ћелијских линија) као што су дојке, ендометријум, јајници, простата, панкреас, штитна жлезда, дебело црево, плућа, бубрези и меланом, између многих других (прегледано у 113). У многим ћелијским линијама рака, укључујући дојке (84), ендометријум (114), штитасту жлезду (115) и јајнике (116), Г-1 промовише пролиферацију и повезане сигналне путеве (Слика 4). Међутим, инхибиција пролиферације је такође пријављена код ћелија дојке (117), меланома (118), простате (119, 120), панкреаса (121) и других ћелија рака. У моделу карцинома простате мишјег ксенотрансплантата који обухвата и рак осетљив на андрогене и рак отпоран на кастрацију, Г-1 је инхибирао прогресију рака, али само код болести отпорне на кастрацију (119, 120). Разлике у механизмима ћелијске пролиферације, као и коришћеним концентрацијама Г-1 могу објаснити ове ин витро разлике.

Код људи, експресија ГПЕР је у корелацији са лошим исходима код карцинома дојке (122–124), ендометријума (125) и јајника (126). Експресија ГПЕР је повећана у метастазама рака дојке у поређењу са подударним примарним туморима (127, 128), али, занимљиво, само код жена лечених тамоксифеном (128). Експресија ГПЕР такође корелира са смањеном инхибицијом раста тумора код примарних ЕР-/ГПЕР-позитивних тумора дојке лечених тамоксифеном у поређењу са инхибицијом ароматазе. Ова разлика је одсутна код примарних ЕР-позитивних тумора дојке који не експримирају ГПЕР (123, 124). Улога глобалне експресије ГПЕР је процењена у ММТВ-ПиМТ мишјем моделу спонтане туморигенезе дојке. У поређењу са мишевима дивљег типа, ГПЕР КО мишеви су дали мање туморе са смањеним метастазама, што сугерише да, ин виво, ГПЕР има протуморигену функцију (129). Остаје непознато да ли је овај налаз последица експресије у туморским ћелијама или стромалним ћелијама (нпр. имуним ћелијама или фибробластима).

Као агониста ГПЕР-а, ефекти (4-хидрокси)тамоксифена на рак дојке (ћелије) су широко испитивани и сложени су. МЦФ7 ћелије отпорне на тамоксифен су пролиферисале као одговор на тамоксифен путем ГПЕР-зависног пута (127, 130), који је био блокиран или ГПЕР-ом обарањем или третманом Г15 (81, 127). Тамоксифен је изазвао цитоплазматску транслокацију проапоптотичког транскрипционог фактора Фоко3, што заузврат може допринети механизмима резистенције (32, 90). Тамоксифен је такође индуковао миграцију ћелија рака дојке (131) и повећао експресију ароматазе у ћелијама отпорним на тамоксифен (132) преко ГПЕР-а. Ин виво, МЦФ7 ксенотрансплантати отпорни на тамоксифен повратили су осетљивост на тамоксифен након третмана са Г15 (127). Г15 је сензибилизирао ћелије рака дојке на доксорубицин инхибирајући епително-мезенхимску транзицију (133). Коначно, Г-1 (као и тамоксифен и фулвестрант) повећао је убијање ћелија рака дојке посредовано природним ћелијама убицама и ЕР-негативних и ЕР-позитивних ћелија рака дојке, што указује на још једну могућу улогу ГПЕР-а у регулацији имунитета (134).

Ин виво, ефекти ГПЕР агониста и антагониста су компликовани широко распрострањеном експресијом ГПЕР-а изван туморских ћелија, укључујући и имунолошке и стромалне ћелије повезане са тумором (као што су фибробласти, адипоцити и васкуларне ћелије). Анти-инфламаторни ефекти ГПЕР-а и Г-1 вероватно утичу на иницијацију рака и рани напредак, о чему сведочи убрзана туморигенеза јетре изазвана запаљењем код мишева са недостатком ГПЕР-а (135). Експресија ГПЕР-а у фибробластима повезаним са раком дојке такође сугерише улогу у прогресији рака (136–138), где је промовисала миграцију и инвазију ћелија рака (139–141). Адипоцити у ткивима богатим мастима као што су дојке и гојазни (142) такође доприносе канцерогенези вишеструких карцинома (143). Адипоцити експримирају ароматазу, што доводи до повећаног локалног нивоа естрогена, као и многих адипокина и генерално проинфламаторних цитокина и хормона који могу подстаћи туморигенезу. Како Г-1 смањује гојазност и метаболичку дисфункцију (144), упалу (113, 145) и кардиотоксичност изазвану хемотерапијом (146), може смањити учесталост или побољшати исходе код рака дојке и других карцинома кроз различите механизме.

ГПЕР такође игра важну улогу у многим другим типовима рака. Г-1 је смањио туморигенезу јетре, делимично инхибицијом упале и фиброзе (135). Насупрот томе, код карцинома плућа не-малих ћелија, оптерећење тумором се повећало са третманом Е2 или Г-1 и смањило се са третманом Г15 (147, 148). У ћелијама меланома, Г-1 (као и тамоксифен) инхибира пролиферацију ин витро (149), а када се комбинује са терапијом анти-ПД-1 антитела, Г-1 прајминг је довео до смањења тумора раст, значајно побољшавајући преживљавање мишева који носе меланом (118). Комбинација Г-1 са терапијом инхибиције имунске контролне тачке је такође показала ефикасност код модела рака панкреаса (121). Ове комбиноване терапије довеле су до имунолошког памћења, штитећи од поновног изазивања тумора, што указује на широке ефекте на туморске и имуне ћелије (118). Ове студије су довеле до ИНД одобрења за Г-1 код рака и каснијег покретања првог клиничког испитивања фазе И за Г-1 2019. (хттпс://цлиницалтриалс.гов/цт2/схов/НЦТ04130516).

Кардиоваскуларни систем

Естрогени играју важну улогу у регулацији кардиоваскуларне функције, па су њихови рецептори потенцијалне мете за терапијске интервенције код вишеструких кардиоваскуларних болести, укључујући инфаркт миокарда (коронарна болест срца), атеросклерозу, артеријску и плућну артеријску хипертензију и срчану инсуфицијенцију. Пример улоге естрогена показује нижа инциденца хипертензије и болести коронарних артерија код жена у пременопаузи у поређењу са мушкарцима истог узраста и значајно повећање у обе болести након менопаузе (150, 151). Улога ГПЕР-а у регулацији кардиоваскуларне функције и болести је широко демонстрирана коришћењем Г-1 и укључује регулацију крвног притиска, ангиогенезу, функцију миокарда и инфламацију (152).

Г-1, попут Е2, индуковао је вазорелаксацију углавном кроз производњу азот-оксида у више крвних судова (од глодара, свиња и људи) и акутно снизио крвни притисак код мишева, ефекат који је изостао код ГПЕР КО мишева (31, 71, 153–155). Код хипертензије зависне од соли са раном дијастолном дисфункцијом (срчана инсуфицијенција са очуваном ејекционом фракцијом), применом пацова мРен2.Левис, хронични Г-1 третман је побољшао релаксацију миокарда код женки са интактним јајницима и јајницима и смањио хипертрофију срчаних миоцита и зид дебљине, у одсуству очигледних промена крвног притиска (156, 157). Слични терапеутски ефекти Г-1 су се јавили код старијих пацова (158) и код хипертензивних пацова изазваних АнгИИ (159).

Лечење Г-1 (у трајању од 2 недеље у доби од 14 месеци) такође је преокренуло хипертензију код женки пацова са ограниченим интраутериним растом (тј. ниске порођајне тежине) која се јавља у поодмаклом узрасту (160). Поред ефеката ГПЕР агонизма преко Г-1, Г36 је спречио хипертензију изазвану АнгИИ код мишева путем јединственог механизма који је резултат смањене регулације Нок1 са накнадним недостатком производње реактивних врста кисеоника укључених у вазоконстрикцију изазвану АнгИИ и дакле хипертензија (161). У моделу дијабетичке кардиомиопатије код пацова, средњи артеријски притисак, срчана тежина и индекси атерогеног и кардиоваскуларног ризика су побољшани третманом Е2 и Г-1, са корисним ефектима Е2 инхибираним Г15 (162). Поред артеријске хипертензије, Г-1 је био ефикасан у лечењу плућне артеријске хипертензије, преокренувши функционалне аберације срчаних и скелетних мишића код оваријектомираних женки (163) и мужјака (164) мишева.

Атеросклероза, која може довести до болести коронарних артерија, резултат је повишеног нивоа липида у крви и хроничног инфламаторног стања. Г-1 штити од развоја атеросклерозе вишеструким деловањем и на моделима изазваним исхраном (165) и у генетским моделима (166). Прво, Г-1 је смањио нивое холестерола у плазми (видети доле) (144). Друго, Г-1 је изазвао диференцијацију и инхибирао пролиферацију ћелија глатких мишића коронарних артерија (167). Треће, Г-1 је смањио упалу у моделу атеросклерозе изазваном исхраном код мишева (165). У складу са антиинфламаторном улогом за ГПЕР, ГПЕР КО мишеви су показали повећану акумулацију инфламаторних ћелија, као и атеросклерозу и код мишева са нетакнутим јајницима и код мишева са овариектомијом (165). Четврто, Г-1, као и Е2, индукује производњу азот-оксида у људским ендотелним ћелијама (обоје инхибирано Г36) (165) и појачану вазодилатацију (166). Ендотелна дисфункција и смањена производња НО су обележја атеросклерозе и васкуларних болести (151, 168).

Ендокринологија и метаболизам

Метаболичка хомеостаза је различито регулисана код мушкараца и жена (169, 170), при чему жене у пременопаузи показују нижу инциденцу гојазности и дијабетеса у поређењу са мушкарцима истог узраста. Ови заштитни ефекти, вероватно резултат естрогена, губе се након менопаузе (171, 172). Ова полна разлика, као и ефекти депривације естрогена, такође су присутни код мишева (173, 174). Терапија заменом естрогена код жена у постменопаузи, као и код мишева са овариектомијом, може да ублажи повећање телесне тежине и повезане штетне метаболичке ефекте (173–176).

Експресија ГПЕР је повезана са телесном тежином, потрошњом енергије и хомеостазом глукозе. О томе сведочи чињеница да су ГПЕР КО мишеви испољили повећану телесну тежину и адипозност (и у висцералним и поткожним депоима), дислипидемију, инсулинску резистенцију и интолеранцију на глукозу (153, 177–180). Да ГПЕР модулира базални метаболизам закључено је из чињенице да нису уочене никакве промене ни у стационарном дневном уносу хране нити у локомоторној активности, али је потрошња енергије смањена код ГПЕР КО мишева, у складу са запажањем смањене експресије термогених гена у смеђем масном ткиву. раздвајање протеина 1 и 3-адренергичког рецептора (177, 179). Занимљиво, иако није било опште разлике у уносу хране, женке ГПЕР КО мишева су показале нижу осетљивост на краткотрајну инхибицију лептина и холецистокинина у исхрани (179). У складу са овим ефектом, Г-1 третман пацова са овариектомијом довео је до акутног пролазног смањења уноса хране (181).

Кориштење модела гојазности било кроз депривацију естрогена (тј. овариектомија) или дијету са високим садржајем масти (ХФД), хронични третман Г-1 након повећања тежине довео је до губитка тежине и масног ткива, побољшања нивоа циркулирајућих липида и повећања потрошња енергије без промена у потрошњи хране или кретању (144). Слично, нису примећене промене ни у немасној маси ни у густини костију/минералним садржајима. И у белом и у браон масном ткиву, као и у скелетним мишићима, третман Г-1 повећао је експресију гена укључених у митохондријалну биогенезу и оксидацију масних киселина док је смањио експресију многих гена укључених у упалу, хипоксију и ангиогенезу ( 144). Важно је да, као што је раније примећено (165), Г-1 третман мишева са овариектомијом није довео до имбибиције материце (144), као што се дешава са суплементацијом естрогена (182).

ГПЕР КО мишеви су такође показали већу глукозу у плазми и смањену осетљивост на инсулин и толеранцију на глукозу, као и дефектно лучење инсулина стимулисано глукозом и естрогеном (177–179). У моделу дијабетеса типа 1 изазваном стрептозотоцином, женке ГПЕР КО мишева су показале смањен садржај инсулина панкреаса и ћелија панкреаса, као и виши ниво глукозе у крви (183). Поред промовисања преживљавања острваца (183), ГПЕР је посредовао лучење инсулина у изолованим острвцима као одговор на Е2 и Г-1, од којих су оба смањена ГПЕР инхибицијом са Г15 или у острвцима ГПЕР КО мишева (184). На крају, мишеви дивљег типа, али не и ГПЕР КО, са овариектомијом су реаговали на акутни и хронични третман естрогеном са побољшаном хомеостазом глукозе, додатно откривајући улогу ГПЕР-а у функцији естрогена ин виво (178, 179).

Горе описани модели такође су довели до метаболичке дисфункције, укључујући инсулинску резистенцију и интолеранцију на глукозу. Третман са Г-1 је такође довео до побољшања хомеостазе глукозе, што је откривено тестовима толеранције на глукозу и инсулин и смањеним концентрацијама глукозе и инсулина наташте (144). Користећи овариектомију, стрептозотоцин и ХФД за креирање пацовског модела тешког постменопаузалног дијабетеса типа 2, једна студија је открила да третман естрогеном и Г-1 побољшава ниво глукозе у крви наташте и ХОМА-ИР (хомеостатски модел процене инсулинске резистенције), са позитивним ефектима естрогена које је Г15 поништио (162). Да ГПЕР такође функционише да појача секрецију инсулина код људи, показано је на острвима панкреаса изолованим од пацијената са дијабетесом типа 2 где је повећано лучење инсулина стимулисано глукозом, док је секреција глукагона и соматостатина смањена након Г-1 стимулације (185, 186) .

Дејства ГПЕР-селективних лиганада у другим системима

ГПЕР се изражава у кожи и игра више улога у њој. Улога ГПЕР-а у меланогенези изазваној естрогеном сугерише да би ГПЕР модулатори могли да нађу примену у хлоазми и другим поремећајима пигментације коже (187, 188). У инфекцији коже и меких ткива која је резултат Стапхилоцоццус ауреус, Г-1 је смањио дермонекрозу, вероватно кроз смањену укупну акумулацију неутрофила, и повећао клиренс бактерија у одсуству директних бактерицидних ефеката (189). Уочена полна разлика и улога естрогена у зарастању рана (190, 191), заједно са смањеним зарастањем код ГПЕР КО мишева (Р. Ко, О. Давидсон, К. Ахмед, Р. Цларк, Ј. Бранденбург, ет ал., необјављени резултати), сугеришу додатне могућности за терапију ГПЕР агонистима код стања коже и зарастања рана.

Што се тиче хепатобилијарног система, естроген има вишеструке функције и у јетри и у жучној кеси, штитећи функцију јетре и смањујући стеатохепатитис, истовремено подстичући стварање жучних каменаца. Естроген и генистеин, делом кроз ГПЕР, штитили су хепатоците од митохондријалне дисфункције и акумулације триглицерида (192). ДХЕА је, кроз конверзију у естроген, који затим делује преко ГПЕР, смањио мишји неалкохолни стеатохепатитис (47). Формирање камена у жучи изазвано естрогеном укључује и ГПЕР и ЕР, са различитим путевима кристализације холестерола за два описана рецептора (193). Штавише, код ГПЕР КО мишева, формирање жучног камена је изостало, док је повећано третманом мишева дивљег типа естрогеном и Г-1 (193, 194). Супротно томе, формирање камена у жучи је смањено селективним антагонистима ГПЕР-а као што је аналог Г36, ЦИМБА, што сугерише да циљање ГПЕР-а са антагонистима може представљати терапеутску прилику за ово стање (110).

У гастроинтестиналном тракту, Г-1 је смањио моторичку функцију (тј. контрактилност мишића, а самим тим и покретљивост), висцерални бол (195, 196) и реперфузиону повреду након цревне исхемије/реперфузије кроз смањену повреду ћелија крипте дебелог црева (197). Г-1 је такође смањио морталитет и оштећење ткива у моделу Црохнове болести (198), а активација ГПЕР-а је такође ублажила интестиналну инфламацију у моделу акутног колитиса, што је резултирало побољшаном функцијом цревне мукозне баријере (199, 200). Чини се да је експресија ГПЕР у цревима повећана код Кронове болести (198), улцерозног колитиса (201) и синдрома иритабилног црева (202).

ГПЕР регулише вишеструке аспекте функције бубрега, укључујући реналну артерију и васкуларни тонус интерлобуларне артерије (203, 204). Естроген и Г-1, путем ГПЕР активације, стимулисали су активност Х плус - АТПазе у бубрежним тубуларним интеркалираним ћелијама (205) и регулисали излучивање На плус ин виво (206). Икариин, ГПЕР агонист, заштитио је подоците бубрега од апоптозе (207), а код хипертензивне нефропатије Г-1 је смањио протеинурију, без пратећих промена крвног притиска (208, 209). Г-1 је такође смањио оштећење бубрежних ћелија које је резултат третмана метотрексатом (210). Занимљиво је да су ГПЕР КО мишеви показали значајно смањену бубрежну фиброзу и болест бубрега повезану са узрастом, вероватно кроз регулацију Нок1, као што је примећено у срцу и васкулатури, што указује на терапеутску улогу ГПЕР антагониста у хроничној болести бубрега (161, 211).

Чини се да многи корисни ефекти естрогена у нерепродуктивним ткивима и болестима укључују антиинфламаторне ефекте који су барем делимично посредовани преко ГПЕР-а, који је широко изражен у имуним ћелијама (145). У складу са овим, ГПЕР КО мишеви су показали повећану упалу на многим моделима (135, 165, 177, 179, 212), док је примена Г-1 смањила упалу код вишеструких мишјих модела, укључујући алергију на плућа са хиперреактивношћу дисајних путева (213), хронична гојазност и дијабетес (144), инфламаторне болести црева (198, 214) и хроничне неуролошке болести (212, 215–218). Међу својим деловањем, Г-1 је промовисао производњу анти-инфламаторног цитокина ИЛ-10 у Тх17 ћелијама (219, 220) и смањио производњу цитокина индукованих липополисахаридом у макрофагима (217). Активност ГПЕР-а је такође била довољна да заштити развој фетуса и неонаталну одрживост у временима инфекције мајке и упале плаценте, што указује на терапијски пут кроз Г-1 (221).

ГПЕР игра значајну улогу у централном и периферном нервном систему, што показује низ заштитних Г-1 деловања код акутних и хроничних неуролошких/неуродегенеративних болести (218). У моделу мултипле склерозе (експериментални аутоимуни енцефаломијелитис), Г-1 је смањио тежину и одложио почетак симптома кроз смањење имунолошке реактивности (212, 217). У моделима Алцхајмерове и Паркинсонове болести и након трауматске повреде мозга, Г-1 је побољшао вишеструке мере неуролошких функција делимично смањењем неуроинфламације (222–225). У моделима трауматских повреда мозга и кичмене мождине, Г-1 је пружао заштиту (223, 226, 227). У моделима можданог удара, Г-1 је смањио величину инфаркта, пермеабилност крвно-мождане баријере и имуносупресију изазвану можданим ударом (228–232) кроз побољшану сигнализацију преживљавања неурона (228, 233) и побољшану церебралну микроваскуларну функцију (231), обнављање аутофагија у астроцитима (234) или инхибирање ТЛ4-посредоване микроглијалне инфламације (229). Активација ГПЕР-а са Г-1 такође је показала антидепресивне и анксиолитичке ефекте (81, 235), подржане студијама на ГПЕР КО пацовима (236). Спознаја, учење, памћење и други ефекти понашања (нпр. лордоза) су такође повезани са ГПЕР преко деловања Г-1 (222, 224, 237–241).

ЗАКЉУЧЦИ И БУДУЋИ ПРАВЦИ
Од нашег последњег прегледа фармакологије ГПЕР-а 2015. године (7), направљен је значајан напредак у разумевању функција ГПЕР-а и потенцијалне примене ГПЕР-циљаних лиганада (и агониста и антагониста). Нова природна и синтетичка једињења су идентификована као агонисти и антагонисти ГПЕР-а, што указује на улогу ГПЕР-а у корисним ефектима фитоестрогена, као и штетним ефектима ендокриних дисруптора. Континуирана идентификација нових ГПЕР деловања и примена, која се често демонстрира употребом ГПЕР-циљаних лиганада, у практично сваком систему тела, наговештава могућности за терапеутски развој таквих циљаних лиганада и неопходност процене ГПЕР ефеката садашњих и лекова у развоју. . Са напредовањем Г-1 до фазе И/ИИ клиничких испитивања у 2020. за узнапредовали карцином (хттпс://цлиницалтриалс.гов/цт2/схов/НЦТ04130516), и интригантних могућности код метаболичких поремећаја и кардиоваскуларних, бубрежних и хепатобилијарне болести, да не спомињемо имунолошке, неуролошке, гастроинтестиналне и инфективне болести, ГПЕР-циљана једињења могу наћи широку примену у фармакопеји.

ОБЕЛОДАЊИВАЊЕ ИЗЈАВА

Аутори су проналазачи америчких патената који се односе на ГПЕР-селективна једињења (7,875,721 и 8,487,100) и њихове примене (10,251,870; 10,471,047; 10,561,648; 10,682,30,9,9; и ГПЕР, 01) које имају лиценцу ГПЕР,58, ГПЕР,01 {22}} Развој Група и Линнаеус Тхерапеутицс. Аутори имају право на ауторске хонораре у складу са политиком универзитета за проналазаче, али немају удео у капиталу у било којој компанији за лиценцирање.

ЗАХВАЛНИЦЕ

Желели бисмо да се захвалимо свима који су дали свој допринос знању у овој области и извињавамо се онима чији рад није могао да се цитира због ограничења дужине. Ауторе су подржали грантови Националног института за здравље Р01 ЦА127731, ЦА163890 и ЦА194496; Клиника за дијализу Инц.; Центар за изврсност биомедицинских истраживања у аутофагији, инфламацији и метаболизму (П20 ГМ121176); и Свеобухватни центар за рак Универзитета у Новом Мексику (П30 ЦА118100).

ЦИТИРАНЕ ЛИТЕРАТУРЕ

1. Санторо Н, Епперсон ЦН, Матхевс СБ. 2015. Симптоми менопаузе и њихово управљање.Ендокринол. Метаб. Цлин. Нортх Ам. 44:497–515

2. Мехта Ј, Клинг ЈМ, Мансон ЈЕ. 2021. Ризици, користи и модалитети лечења хормонске терапије у менопаузи: актуелни концепти. Фронт. Ендоцринол. 12:564781

3. Нортх Ам. Менопаусе Соц. Хормоне Тхер. Савет за изјаву о позицији. Панел. 2018. Изјава о положају хормонске терапије Северноамеричког друштва за менопаузу из 2017. Менопауза 25: 1362–87

4. МцДоннелл ДП, Варделл СЕ, Цханг ЦИ, Норрис ЈД. 2021. Ендокрине терапије следеће генерације за рак дојке. Ј. Цлин. Онцол. 39:1383–88

5. Хаинес ЦН, Варделл СЕ, МцДоннелл ДП. 2021. Тренутне и нове терапије циљане на естрогенски рецептор за лечење рака дојке. Ессаис Биоцхем. 65:985–1001

6. Дахлман-Вригхт К, Цаваиллес В, Фукуа СА, Јордан ВЦ, Катзенелленбоген ЈА, ет ал. 2006. Међународна унија фармакологије. ЛКСИВ. Естрогени рецептори. Пхармацол. Отк. 58:773–81

7. Просснитз ЕР, Артербурн ЈБ. 2015. Међународна унија за основну и клиничку фармакологију. КСЦВИИ. Г протеин-спрегнути естрогенски рецептор и његови фармаколошки модулатори. Пхармацол. Отк. 67:505–40

8. Фруззетти Ф, Фидециццхи Т, Монтт Гуевара ММ, Симонцини Т. 2021. Естетрол: нови избор за контрацепцију. Ј. Цлин. Мед. 10:5625

9. Диаманти-Кандаракис Е, Боургуигнон ЈП, Гиудице ЛЦ, Хаусер Р, Принс ГС, ет ал. 2009. Хемикалије које ометају рад ендокриног система: научна изјава Ендоцрине Социети. Ендоцр. Отк. 30:293–342

10. Лоранд Т, Вигх Е, Гараи Ј. 2010. Хормонско дејство биљних и антропогених нестероидних естрогених једињења: фитоестрогени и ксеноестрогени. Цурр. Мед. Цхем. 17:3542–74

11. Фрие ЦА, Бо Е, Цаламандреи Г, Цалза Л, Десси-Фулгхери Ф, ет ал. 2012. Ендокрини дисруптори: преглед неких извора, ефеката и механизама деловања на понашање и неуроендокрини систем. Ј. Неуроендоцринол. 24:144–59

12. Сонг С, Гуо И, Ианг И, Фу Д. 2022. Напредак у патогенези и терапијским стратегијама за остеопорозу. Пхармацол. Тхер. 237:108168

13. Јанг Ф, Ли Н, Гаман МА, Ванг Н. 2021. Ралоксифен има повољне ефекте на профил липида код жена објашњавајући његов повољан ефекат на кардиоваскуларни ризик: мета-анализа рандомизованих контролисаних студија. Пхармацол. Рес. 166:105512

14. Набиева Н, Фасцхинг ПА. 2021. Поново прегледан ендокрини третман пацијената са раком дојке—историја, стандард неге и могућности побољшања. Ракови 13:5643

15. Вехлинг М. 1994. Негеномска дејства стероидних хормона. Трендс Ендоцринол. Метаб. 5:347–53

For more information:1950477648nn@gmail.com