Апстрактан

Потражња за природним супстанцама са антимеланогеним деловањем расте због недавног интересовања за избељивање коже. Интензивно истраживање бујона културе Стрептомицес сп. СЦО-736, морска бактерија са обале Антарктика, довела је до изолације новог природног производа под називом астероид (1). Хемијска структура је установљена интерпретацијом МС, УВ и НМР спектроскопских података. Антароиде је деветочлани макролид са лактонским и лактамским деловима. Да би се испитала његова применљивост у козметици за избељивање коже, испитана је њена антимеланогена активност у Б16Ф10 ћелијама мишјег меланома. Као резултат тога, астероид је показао снажне инхибиторне активности против синтезе меланина и такође је ослабио формирање дендрита изазвано хормоном који стимулише -меланоците (-МСХ). Антароиде потискује експресију мРНА меланогених ензима као што су тирозиназа, ТРП-1 и ТРП-2. Ово сугерише да може послужити као транскрипциони регулатор меланогенезе. Заједно, откриће овог новог природног деветочланог макролида и његове антимеланогене активности могло би дати нови увид у развој агенаса за избељивање коже

Према релевантним студијама, цистанцхе је уобичајена биљка која је позната као "чудотворна биљка која продужава живот". Његова главна компонента је цистанозид, који има различите ефекте као што су антиоксиданс, антиинфламаторна и промоција имунолошке функције. Механизам између цистанцхе и избељивања коже лежи у антиоксидативном дејству цистанцхе гликозида. Меланин у људској кожи настаје оксидацијом тирозина катализованом тирозиназом, а реакција оксидације захтева учешће кисеоника, тако да радикали без кисеоника у телу постају важан фактор који утиче на производњу меланина. Цистанцхе садржи цистанозид, који је антиоксидант и може смањити стварање слободних радикала у телу, чиме инхибира производњу меланина.

Кликните на Предности пустињске цистанче

За више информација:

david.deng@wecistanche.com ВхатАпп:86 13632399501

Кључне речи:Стрептомицес сп., деветочлани макролид, морски природни производ, инхибитор синтезе меланина, средство за избељивање коже

УВОД

Пигментација коже је кључна за заштиту коже, која је најудаљенији слој тела. Конкретно, меланин апсорбује ултраљубичасто (УВ) и гаси штетне реактивне врсте кисеоника, које су штетне за физиологију кератиноцита и меланоцита (Цостин и Хеаринг, 2007). Поред заштите коже, меланин одређује боју косе, коже и очију. Његов абнормални садржај или дистрибуција може изазвати естетске проблеме као што су албинизам, пеге и мелазма (Бриганти ет ал., 2003; Лее ет ал., 2015).

Употреба средстава за избељивање коже у козметичке сврхе убрзано расте, посебно у Азији, где бела и беспрекорна кожа симболизује лепоту и племенитост. Многе супстанце за избељивање коже су развијене и коришћене, како у терапији тако и у козметици, укључујући хидрохинон, арбутин и којичну киселину. Међутим, дуготрајна изложеност овим агенсима често изазива нежељене реакције као што су иритација коже, охроноза и контактни дерматитис (ДеЦаприо, 1999; Гарциа-Гавин ет ал., 2010). Због тога су потребни сигурнији и снажнији агенси за избељивање коже (Зху и Гао, 2008; Атанасов ет ал., 2015; Аидогмус-Озтурк ет ал., 2018).

Истраживачи посвећују све већу пажњу микроорганизмима у јединственом морском окружењу, који су плодни извори биоактивних једињења са занимљивим структурним скелама, како би открили нове секундарне метаболите (Хаефнер, 2003; Феницал и Јенсен, 2006).

Као део наше потраге за биоактивним морским природним производима, бактеријом која живи у хладној води, Стрептомицес сп. СЦО-736 је изолован из морских седимената обале Антарктика. Ова бактерија је произвела антарктички, трициклични зизаентип сесквитерпен са фенил групом која је цитотоксична за ћелије рака А549, Х1299 и У87 изазивањем заустављања ћелијског циклуса (Ким ет ал., 2018). Даље, ХПЛЦ-УВ вођена изолација бујона културе овог соја дала је ново биоактивно једињење, астероид (1, слика 1). Овде извештавамо о детаљима његове изолације, разјашњавању структуре и антипигментарној активности астероида да бисмо пружили увид у развој нове класе агенаса за избељивање коже.

МАТЕРИЈАЛИ И МЕТОДЕ

Општи експериментални поступци

Оптичка ротација је одређена коришћењем Крусс Оптрониц П{{0}} полариметра (Крусс Оптрониц, Хамбург, Немачка) са 5-цм ћелијом. УВ спектри су добијени УВ-видљивим спектрофотометром (1260 Инфинити Сериес, Агилент Тецхнологиес, ​​Санта Цлара, Калифорнија, САД) коришћењем дужине путање од 0,1 цм. ИР спектри су мерени спектрометром Вариан Сцимитар серије (Агилент Тецхнологиес). НМР спектри су добијени са 800 МХз Вариан Инова спектрометрима (Агилент Тецхнологиес) коришћењем деутерованог диметил сулфоксида (ДМСО-д6) за Андроид. Анализа масене спектрометрије бомбардовања брзих атома високе резолуције (ХРФАБМС) спроведена је коришћењем система ЈЕОЛ ЈМС-АКС505ВА (ЈЕОЛ, Токио, Јапан). Фракције су пречишћене помоћу Ватерс 616 кватернарне ХПЛЦ пумпе (Ватерс, Милфорд, МА, САД) и Ватерс 996 фотодиодног низа (ПДА) детектора (Ватерс). -Меланоцит стимулишући хормон (-МСХ), арбутин и ДМСО су купљени од Сигма-Алдрицх (Сент Луис, МО, САД). Медијум за ћелијску културу и агенсе обезбедио је Тхермо Сциентифиц (Валтхам, МА, САД).

Изолација соја и ферментација 

Сој актиномицета СЦО-736 је изолован из морских седимената антарктичке обале и идентификован као члан рода Стрептомицес са сличношћу од 99,7 процената. Њена секвенца гена 16с рРНА депонована је у ГенБанк (приступни број КИ087980). Овај бактеријски сој је култивисан у 100 2.5-Л боци са ултра приносом, од којих свака садржи 1 л медијума за културу (10 г/Л растворљивог скроба, 2 г/Л квасца, 4 г/ Л пептона, 10 г/Л ЦаЦО3, 20 г/Л КБр, 8 г/Л Фе2(СО4)3•4Х2О раствореног у 750 мЛ природне морске воде и 250 мЛ дестиловане воде), на 25 степени испод тресе на 150 о/мин. После 7 дана, јуха је екстрахована етил ацетатом (ЕтОАц, укупно 100 л) да би се добило 3,5 г ЕтОАц екстракта.

Екстракција и пречишћавање 

Екстракт ЕтОАц је растворен у малој запремини метанола (МеОХ) и фракционисан хроматографијом на вакуум колони на силицијум диоксиду елуирањем степенастим градијентом од 10 процената до 100 процената МеОХ у метилен хлориду. Фракција са 10% МеОХ (618 мг) је подвргнута ХПЛЦ реверзне фазе са 48% воденог ацетонитрила (Ватцхерс 120 ОДС-БП, 250×10 мм, 5 µм, 2,0 мЛ/мин, УВ=210 нм) да се добије астероид (1, 6,7 мг), са временима задржавања од 30 мин.

Антароиде (1): смеђе уље; [ ]Д 21 плус 19,8 (ц 0.45, МеОХ); УВ (МеОХ) λмак (лог ε) 225 (4.1), 245 (3.6), 310 (3.2) нм; ИР (КБр) νмак 3365, 2936, 2872, 2348, 1660, 1475, 1376, 1197, 761 цм-1; 1 Х, 13Ц и 2Д-НМР (800 МХз, ДМСО-д6), видети табелу 1; ХРФАБМС [М плус Х] плус м/з 362,1972 (израчунато за Ц20Х28НО5 плус, 362,1962).

Ћелијска култура

Ћелијска линија Б16Ф10 од Ц57БЛ/6 мишева је купљена од АТЦЦ (Манассас, ВА, САД). Ћелије су одржаване у стандардним условима културе, у Дулбеццо-овом модификованом орловом медијуму без фенола (ДМЕМ) са додатком антибиотика (100 У/мЛ пеницилина А и 100 У/мЛ стрептомицина) и 10% феталног говеђег серума (ФБС) на 37 степени у влажној атмосфери која садржи 5 процената ЦО2. На 80 процената спајања ћелија, адхерентне ћелије су одвојене коришћењем раствора трипсина (Хицлоне, Соутх Логан, УТ, САД).

Меланин тест

Један дан пре експеримента, ћелије Б16Ф10 су засејане у 48-плоче са 2×104 ћелија/бунарићу, као што је описано на другом месту (Ким ет ал., 2017а). Ћелије изгладњеле серумом су биле изложене током 72 х различитим концентрацијама астероида у медијуму културе који садржи 0,5 процената ДМСО и 200 нМ -МСХ, -МСХ је коришћен за индукцију синтезе меланина. Ћелије третиране само са -МСХ и арбутином коришћене су као негативна и позитивна контрола, респективно. Меланин унутар ћелија је растворен у 200 µЛ 1 М НаОХ на 60 степени током 1 х у мраку, затим је укупан садржај меланина процењен мерењем апсорбанције на 405 нм помоћу читача микроплоче (Спецтра мак 190, Молецулар Девицес, Суннивале , Калифорнија, САД).

Тест виталности ћелија

{{0}}(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолијум бромид (МТТ) је коришћен за процену одрживости Б16Ф1 0 ћелије (Сонг ет ал., 2018). Да би се испитала митохондријална редукција МТТ, ћелије су инкубиране са 0,25 мЛ 0,5 мг/мЛ МТТ раствора у ДМЕМ током 2 х на 37 степени. Плава формазанска боја је растворена у 300 µЛ ДМСО током 30 минута, а 150 µЛ резултујућег супернатанта је сакупљено да би се измерила његова апсорпција на 540 нм. Сва мерења су обављена у три примерка. Резултати су нормализовани са резултатом негативне контроле (ћелије третиране ДМСО), узимајући контролне вредности као 100 процената, упоредили смо виталност ћелија сваке концентрације астероида.

Ланчана реакција полимеразе транскрипције у реалном времену (РТ-ПЦР)

Да бисмо утврдили ефекте астероида на експресију гена везаних за меланогенезу, усвојили смо ПЦР технику транскрипције у реалном времену. Ћелије Б16Ф10 су третиране са -МСХ и са или без астероида. После 24 х инкубације, укупна РНК је изолована коришћењем РНеаси Плус Мини Кит (Киаген, Германтовн, МД, САД). Да би се одредили нивои мРНК тирозиназе, цДНК је амплификована са 1.250 нг укупне РНК са олиго дТ (Елпис-Биотецх, Сеул, Кореја) коришћењем кПЦР машине (Апплиед Биосистем, Гранд Исланд, НИ, УСА). Секвенце ПЦР прајмера су биле следеће. Тироси насе 5'- АТЦ ГГЦ ЦАА ЦГА ТЦЦ ЦАТ ТТ -3' (напред) и 5'- ТАГ ГТГ ЦАТ ТГГ ЦТТ ЦТГ ГГ -3' (назад). ТРП-1 5'- ЦТТ ТЦТ ЦЦЦ ТТЦ ЦТТ АЦТ ГГ-3' (напред) и 5'-ТЦГ ТАЦ ТЦТ ТЦЦ ААГ ГАТ ТЦА-3' (назад). ТРП-2 5'- ТТА ТАТ ЦЦТ ТЦГ ААА ЦЦА ГГА – 3' (напред) и 5' – ГГГ ААТ ГГА ТАТ ТЦЦ ГТЦ ТТА – 3' (назад). Параметри циклуса били су 50 степени током 2 минута, 95 степени током 10 минута, 40 циклуса на 95 степени током 15 с и 50 степени током 1 мин.

Статистичка анализа

Статистичка значајност разлика је процењена Студентовим т-тестом или АНОВА праћеном Бон Ферони пост-хоц анализом. Значајно се разликује од контролне вредности: *стр<0.05, **p<0.01, ***p<0.001.

РЕЗУЛТАТИ

Разјашњење хемијске структуре

Антароид је изолован као смеђе уље, а његова молекулска формула је изведена као Ц2{{20}}Х27НО5 на основу анализе ( плус )-ХРФАБМС псеудомолекуларног јонског пика на м/з 362,1972 [М плус Х] плус . Његов ИР спектар је показао присуство амина (3,365 цм-1) ​​и кетонске групе (1,660 цм-1). 1Х НМР спектар је показао 1,2-дисупституисане бензен протоне [Х-3 (δХ 7,99, 1Х, д, Ј=8.0 Хз), Х{{21 }} (δХ 7.41, 1Х, дд, Ј=8.0, 8.0 Хз), Х-5 (δХ 7.79, 1Х, дд, Ј{{ 33}}.0, 8.0 Хз), Х-6 (δХ 7,95, 1Х, д, Ј=8.0 Хз)], један дублет [Х-20 (δХ 0,92, 3Х, д, Ј=6,8 Хз)] и један метил синглет [Х-19 (δХ 2,04, 3Х, с)]. Спектроскопски подаци 1Х, 13Ц и ХСКЦ открили су два метила [Ц-19 (δЦ 27,9), Ц-20 (δЦ 15,7)], седам метилена [Ц-9 (δЦ 29,0) , Ц-10 (δЦ 28.5), Ц-12 (δЦ 36.3), Ц-13 (δЦ 22.6), Ц-14 (δЦ 29.1), Ц{{76} } (δЦ 26.1), Ц-16 (δЦ 31.8)], четири метина сп2 [Ц-3 (δЦ 129.7), Ц-4 (δЦ 125.7), Ц-5 (δЦ 135.6), Ц-6 (δЦ 120.9)], један метан сп3 [Ц-17 (δЦ 45.9)], три карбонила [Ц-1 (δЦ 161.1), Ц{{ 102}} (δЦ 172.2), Ц-18 (δЦ 211.8)], два кватернарна сп2 [Ц-2 (δЦ 116.3), Ц-7 (δЦ 136.0)] и један квартарни сп3 угљеници [Ц-11 (δЦ 97.2)] (Табела 1).

Интерпретација 2Д НМР резултата нам је омогућила да дефинишемо структуру астероида. ЦОЗИ унакрсни врхови (Х- 9/Х-10 и Х-12/Х-13/Х-14/Х-15/Х{ {8}}/Х-17/Х{{10}}) открила су два спин система састављена од две, односно седам угљеничних јединица. Ацетил група је идентификована на основу ХМБЦ сигнала дугог домета од метил синглета Х-19 до Ц-18. Везање ове ацетил групе за Ц-17 потврђено је ХМБЦ сигналима са три везе од Х-19 до Ц-17 и од Х-20 до Ц{{19} }. Везе карбонилних група Ц-1 и Ц-8 на Ц-2 и Ц-9, респективно, такође су успостављене на основу ХМБЦ сигнала са три везе из Х{ {25}} до Ц-1 и од Х-10 до Ц-8. ХМБЦ корелације Х-12 и Х-10 до Ц-11 дугог домета су дозволиле Ц-10/Ц-11/Ц-12 прилог . ЦОЗИ унакрсни врхови (Х-3/Х-4/Х-5/Х-6) открили су 1,2 дисупституисани део бензенског прстена повезан са Ц{{43} } до НХ, према хемијским померањима угљеника Ц-7 (δЦ 136.0) и Ц-8 (δЦ 172.2). Хемијски помаци угљеника Ц-1 (δЦ 161.1) и Ц-11 (δЦ 97.2) сугеришу да ови угљеници треба да буду везани преко атома кисеоника у молекулу. Најзад, хемијски помак Ц-11 и молекуларна формула астероида открили су везу хидрокси групе на Ц-11. Дакле, утврђена је бруто структура астероида као што је приказано на слици 2.

Да бисмо утврдили стереохемију астероида, прво смо извели експеримент електронског кружног дихроизма (ЕЦД). Нажалост, астероиди нису показали никакав значајан Цоттон ефекат у истраживаним опсегима таласних дужина (додатна слика 6). Нисмо могли да одредимо апсолутну конфигурацију за стереогени центар Ц-17 због недостатка релевантних једињења са додељеном стереохемијом у литератури.

Биоактивности

Различити природни производи из морских извора испитани су за примену у козметици (Ким ет ал., 2017а). Да би се проценила применљивост астероида као средства за избељивање, проучавани су њихови ефекти на меланогенезу коришћењем -МСХ стимулисаних Б16Ф10 ћелија мишјег меланома.

Антароиде је показао снажну анти-меланогену активност, која је смањила садржај интрацелуларног меланина у Б16Ф10 ћелијама на начин зависан од дозе. Био је упоредив са арбутином, добро познатим средством за избељивање коже, док на екстрацелуларно ослобађање меланина није утицало (слика 3).

Микроскопска посматрања открила су ослабљену формацију дендрита Б16Ф10 активираног -МСХ, потврђујући супресију активације меланоцита од стране астероида (слика 4). У истом експерименту, процена виталности ћелије показала је да антимеланогени ефекат астероида није био последица цитотоксичности (слика 5). Механизам који лежи у основи антимеланогене активности астероида даље је испитан проценом експресије мРНА кључних ензима за меланогенезу као што су тирозиназа, ТРП-1 и ТРП-2 путем ПЦР-а у реалном времену (слика 6 ). Резултати су показали да астероид може потиснути експресију ових меланогених ензима.

ДИСКУСИЈА

Природни производи могу пружити увид у развој биоактивних супстанци са новим скелама и начинима деловања. Деветочлани секундарни метаболити који поседују и лактон и лактам никада раније нису пријављени у природним производима средње величине хетероцикла. Природни производи који садрже лактоне или лактаме средње величине су дуго били изазовни мети у области синтетике (Схиина, 2007; Ферраз ет ал., 2008). Конкретно, пријављен је само мали број деветочланих лактонских или лактамских природних производа, као што су халихолактони (Нива ет ал., 1989), топсентолиди (Луо ет ал., 2006) и антимицини (ван Тамелен ет ал. , 1961). Деветочлани лактони, халихолактони и топсентолиди су изоловани из морских сунђера, док су деветочлани дилактони и антимицини изоловани из Стрептомицес сп. Штавише, развој методологије таквих једињења наишао је на потешкоће због неповољних кинетичких и термодинамичких фактора у поређењу са онима код већих сродника лактона (Драгер ет ал., 1996; Паренти ет ал., 2013). Ко-присуство лактонских и лактамских делова у прстенастом систему примећено је само код 15-чланих азалида, који су синтетички припремљени од еритромицина (Мутак, 2007). С обзиром на ограничен број деветочланих природних производа са лактонским и лактамским деловима који су до сада пријављени, астероид је пример ове класе једињења без преседана.

Меланин се синтетише из Л-тирозина помоћу меланогених ензима као што су тирозиназа, ТРП-1 и ТРП-2 (Лее ет ал., 2013, 2015). Пошто је тирозиназа кључна у инхибицији меланогенезе у меланоцитима, њени инхибитори су сматрани обећавајућим кандидатима као агенси за избељивање коже у козметици (Пиллаииар ет ал., 2017). Међутим, инхибитори тирозиназе као што су хидрохинон, рододендрон или кетони малине могу изазвати нежељене ефекте као што је леукодерма тако што утичу на интегритет меланоцита (Ким ет ал., 2016, 2017б, 2019). Због тога су потребни нови агенси за избељивање коже са новим начином деловања и нове скеле. Многе недавне студије су известиле о природним супстанцама које показују антимеланогену активност кроз регулацију транскрипције меланогених ензима (Ким ет ал., 2017а). Ова студија је открила да антимеланогена активност астероида функционише тако што модулира нивое мРНК тирозиназе, ТРП-1 и ТРП-2, што указује на њен потенцијал као агенса за избељивање коже, што захтева даље истраживање у Будућност.

СУКОБ ИНТЕРЕСА

Не постоје сукоби интереса за пријаву.

ЗАХВАЛНИЦЕ

Ово истраживање је подржано од стране Програма основних научних истраживања преко Националне истраживачке фондације Кореје коју финансира Министарство науке и ИКТ у оквиру гранта бр. НРФ-2019Р1Ф1А1059033 (за Јанг И), 2018Р1А5А2025286 (до Лим КМ), 2017Р1Д1А17Б (Нам СЈ).

РЕФЕРЕНЦЕ

1. Атанасов, АГ, Валтенбергер, Б., Пферсцхи-Вензиг, ЕМ, Линдер, Т., Вавросцх, Ц., Ухрин, П., Теммл, В., Ванг, Л., Сцхваигер, С., Хеисс, ЕХ , Роллингер, ЈМ, Сцхустер, Д., Бреусс, ЈМ, Боцхков, В., Миховиловић, МД, Копп, Б., Бауер, Р., Дирсцх, ВМ и Ступпнер, Х. (2015) Откриће и поновно снабдевање фармаколошки активним природни производи биљног порекла: преглед. Биотецхнол. Адв. 33, 1582-1614.

2. Аидогмус-Озтурк, Ф., Гунаидин, К., Озтурк, М., Јахан, Х., Дуру, МЕ и Цхоудхари, МИ (2018) Ефекат Сидеритис лептоцлада против ХТ-144 хуманог малигног меланома. Меланома Рес. 28, 502-509.

3. Бриганти, С., Цамера, Е. и Пицардо, М. (2003) Хемијски и инструментални приступи лечењу хиперпигментације. Пигмент Целл Рес. 16, 101-110.

4. Цостин, ГЕ и Хеаринг, ВЈ (2007) Пигментација људске коже: меланоцити модулирају боју коже као одговор на стрес. ФАСЕБ Ј. 21, 976-994.

5. ДеЦаприо, АП (1999) Токсикологија хидрохинона - релевантност за професионалну изложеност и изложеност животне средине. Црит. Рев. Токицол. 29, 283-330.

6.Драгер, Г., Кирсцхнинг, А., Тхиерицке, Р. и Зерлин, М. (1996) Децанолидес, 10-члани лактони природног порекла. Нат. Прод. Реп. 13, 365-375.

7. Феницал, В. и Јенсен, ПР (2006) Развијање новог ресурса за откривање лекова: морске актиномицетне бактерије. Нат. Цхем. Биол. 2, 666-673.

8. Ферраз, ХМЦ, Бомбонато, ФИ, Сано, МК и Лонго Јр., ЛС (2008) Природна појава, биолошке активности и синтеза осмо-, девето- и једанаесточланих лактона у прстену. Куим. Нова 31, 885-900.

9. Гарциа-Гавин, Ј., Гонзалез-Вилас, Д., Фернандез-Редондо, В. и Торибио, Ј. (2010) Пигментирани контактни дерматитис због којичне киселине. Парадоксалан нежељени ефекат освјетљивача коже. Контактирајте Дерм. 62, 63- 64.

10. Хаефнер, Б. (2003) Дроге из дубине: морски природни производи као кандидати за лек. Друг Дисцов. Данас 8, 536-544.

11. Ким, Д., Лее, ЕЈ, Лее, Ј., Леутоу, АС, Схин, ИХ, Цхои, Б., Хванг, ЈС, Хахн, Д., Цхои, Х., Цхин, Ј., Цхо, СЈ, Хонг, ИД, Ко, Ј., Сеонг, ЦН, Малонеи, КН, Ох, ДЦ, Ианг, И., Хванг, Х. и Нам, СЈ (2018) Антартин, цитотоксични сесквитерпеноид типа зизаане из Стрептомицес сп. изоловани од антарктичког морског седимента. Мар. Другс 16, 130.

12. Ким, К., Леутоу, АС, Јеонг, Х., Ким, Д., Сеонг, ЦН, Нам, СЈ и Лим, КМ (2017а) Анти-пигментарни ефекат (-)-4-хидроксисатабацина из бактерија Бациллус сп. Мар. Другс 15, 138.

13. Ким, СЕ, Лее, ЦМ и Ким, ИЦ (2017б) Анти-меланогени ефекат метанолног екстракта Оенотхера лациниата у ћелијама мелан-а. Токицол. Рес. 33, 55-62.

14. Ким, М., Баек, ХС, Лее, М., Парк, Х., Схин, СС, Цхои, ДВ и Лим, КМ (2016) Рододендрон и кетон малине ометају нормалну пролиферацију меланоцита кроз реактивне врсте кисеоника- зависна активација ГАДД45. Токицол. Ин Витро 32, 339-346.

15. Ким, М., Лее, ЦС и Лим, КМ (2019) Рододенол активира меланоците и индукује морфолошке промене на суб-цитотоксичним нивоима. Инт. Ј. Мол. Сци. 20, 5665.

16. Лее, ЦС, Јанг, ВХ, Парк, М., Јунг, К., Баек, ХС, Јоо, ИХ, Парк, ИХ и Лим, КМ (2013) Нови дериват адамантил бензил бензамида, АП736, потискује меланогенезу кроз инхибицију цАМП-ПКА-ЦРЕБ-активираног транскрипционог фактора повезаног са микрофталмијом и експресије тирозиназе. Екп. Дерматол. 22, 762-764.

17. Лее, М., Парк, Х., Јеон, СВ, Банг, ЈК, Цхунг, КИ, Цхои, ДВ, Ким, ЕЈ и Лим, КМ (2015) Нови анти-меланогени хексапептиди, ПАЛ-10 и ПАЛ-12. Арцх. Дерматол. Рес., 307, 249-257.

18. Луо, Кс., Ли, Ф., Хонг, Ј., Лее, ЦО, Сим, ЦЈ, Им, КС и Јунг, ЈХ (2006) Цитотоксични оксилипини из морског сунђера Топсентиа сп. Ј. Нат. Прод. 69, 567-571.

19. Мутак, С. (2007) Азалиди од азитромицина до нових деривата азалида. Ј. Антибиот. 60, 85-122.

20. Нива, Х., Вакаматсу, К. и Иамада, К. (1989) Халихолактон и неохалихолактон, два нова метаболита масних киселина из морског сунђера Халицхондриа окадаи Кадота. Тетрахедрон Летт. 30, 4543-4546.

21. Паренти, А., Мореау, Кс., Ниел, Г. и Цампагне, ЈМ (2013) Упдате 1 оф: мацролацтонизатионс ин тхе тотал синтхесис оф натурал продуцтс. Цхем. Рев. 113, ПР1-ПР40.

22. Пиллаииар, Т., Маницкам, М. и Јунг, СХ (2017) Смањење регулације меланогенезе: откривање лекова и терапијске опције. Друг Дисцов. Данас 22, 282-298.

23. Схиина, И. (2007) Потпуна синтеза природних 8- и 9-чланова лактона: недавни напредак у формирању прстена средње величине. Цхем. Рев. 107, 239-273.

24. Сонг, И., Гу, Х., Хан, Х., Лее, Н., Цха, Ј., Сон, И. и Квон, Ј. (2018) Ефекти 7-МЕГАТМ 500 на оксидативне стрес, запаљење и регенерација коже у ћелијама коже третираним Х2О2-. Токицол. Рес. 34, 103- 110.

25. ван Тамелен, ЕЕ, Дицкие, ЈП, Лооманс, МЕ, Девеи, РС и Стронг, ФМ (1961) Хемија антимицина АКС структуре антимицина. Џем. Цхем. Соц. 83, 1639-1646.

26. Зху, В. и Гао, Ј. (2008) Употреба ботаничких екстраката као локалних агенаса за осветљавање коже за побољшање поремећаја пигментације коже. Ј. Инвестиг. Дерматол. Симп. Проц. 13, 20-24.

За више информација: david.deng@wecistanche.com ВхатАпп:86 13632399501