АПОБЕЦ{0}}посредована мутагенеза код рака: узроци, клинички значај и терапеутски потенцијал
Oct 17, 2023
Апстрактан
Ензим за уређивање мРНА аполипопротеина Б, каталитички полипептиди (АПОБЕЦ) су цитозин деаминазе укључене у урођени и адаптивни имунитет. Међутим, неки чланови породице АПОБЕЦ такође могу деаминирати геноме домаћина да би генерисали онкогене мутације. Резултирајуће мутације, првенствено потписи 2 и 13, јављају се код многих типова тумора и међу најчешћим су мутационим потписима код рака. Овај преглед резимира тренутне доказе који имплицирају АПОБЕЦ3 као главне мутаторе и описује егзогене и ендогене покретаче експресије АПОБЕЦ3 и мутацијске активности. Преглед такође говори о томе како АПОБЕЦ3-посредована мутагенеза утиче на еволуцију тумора и мутагеним и не-мутагеним путевима, укључујући индуковање мутација покретача и модулацију имунолошког микроокружења тумора. Прелазећи од молекуларне биологије до клиничких исхода, преглед се закључује сумирајући дивергентни прогностички значај АПОБЕЦ3 за различите типове рака и њихов терапеутски потенцијал у садашњем и будућем клиничком пејзажу.
Кључне речи АПОБЕЦ, рак, соматске мутације, генетика заметне линије, туморско микроокружење, биомаркери, имунотерапија
Кинеска биљка цистанче-антитумор
Позадина
полипептиди (АПОБЕЦ) су класа цитозин деаминаза са једанаест примарних чланова породице: АПОБЕЦ1, деаминаза изазвана активацијом (АИД), АПОБЕЦ2, АПОБЕЦ3 (А–Х) и АПОБЕЦ4. Алтернативно спајање АПОБЕЦ3Б, АПОБЕЦ3Х и АПОБЕЦ3Ф додатно диверзификује суперпородицу АПОБЕЦ [1–4]. Док сви чланови породице АПОБЕЦ деле очувани каталитички домен, они имају различите функције, мутационе супстрате и обрасце експресије ткива [5]. АИД се, на пример, експримира у активираним Б ћелијама и олакшава диверзификацију антитела деаминирањем имуноглобулинских гена [6]. Насупрот томе, АПОБЕЦ1 се експримира у танком цреву и уређује мРНА како би омогућио ткивно специфичну експресију скраћеног, али функционално важног гастроинтестиналног протеина [7–9]. АПОБЕЦ3 су много шире изражени у људским ткивима и деаминирају — и тиме оштећују — вирусне геноме као део урођеног имунолошког одговора [10]. Иако АПОБЕЦ3 штите ћелије од вирусне инфекције, они такође чине ДНК домаћина рањивом на мутације. АПОБЕЦ3-посредована мутагенеза почиње деаминацијом цитозина, а сви АПОБЕЦ3 могу да деаминирају једноланчану ДНК (ссДНК) са различитим нивоима ензимске активности [11–13]. ссДНК супстрати за АПОБЕЦ3 могу се привремено појавити у дволанчаном геному током нормалних ћелијских процеса као што су репликација ДНК, транскрипција и геномска поправка. На пример, и АПОБЕЦ3А и АПОБЕЦ3Б могу деаминирати шаблоне ланца који заостају током репликације ДНК [14–16]. АПОБЕЦ3А такође може да делује на укосне петље које се формирају током репликације ДНК, док АПОБЕЦ3Б првенствено деаминира Р петље током транскрипције [17, 18]. АПОБЕЦ3Г може слично деловати на ссДНК током транскрипције, посебно унутар 5′ УТР [15]. Поред тога, показало се да АПОБЕЦ3Г деаминира несавијену и лабаво савијену ссДНК (слика 1) [19].
Слика 1 Механизми и преферирани супстрати за АПОБЕЦ{1}}посредовану мутагенезу. Горњи панел: АПОБЕЦ3 деаминирају ссДНК, остављајући урацил у ДНК шаблону. Погрешни путеви репликације и поправке онда могу да генеришу потписе мутације 2 и 13. Поправка полимеразом транслезионом синтезом (ТЛС) РЕВИ генерише мутацију Ц-то-Г (потпис 13), док поправка помоћу других ензима као што су ДНК полимераза δ, ДНК полимераза ε, а ТЛС полимераза κ генерише Ц-то-Т мутацију (потпис 2) [20]. Доњи панел: Главни мутатори међу суперпородицом АПОБЕЦ3 имају различите преференције супстрата дефинисане углавном тринуклеотидним контекстом и секундарном структуром ссДНК.
Унутар ссДНК, различити АПОЕБЦ3 деаминирају цитозине у различитим тринуклеотидним контекстима. На пример, АПОБЕЦ3А и АПОБЕЦ3Б—који су главни мутатори—деаминирају тиамин који претходи мотивима цитозина (ТпЦ); АПОБЕЦ3А првенствено делује на ТпЦ мотиве после пиримидина, док АПОБЕЦ3Б тежи да деаминује ТпЦ мотиве после пурина [20–23]. Након деаминације, различити ћелијски процеси могу да створе Ц-тоТ и Ц-то-Г мутације, које су дефинисане као потписи 2 и 13 у ЦОСМИЦ-у, респективно [24–26]. Бивша Ц-то-Т транзиција је чешћа и произилази из аберантне репликације ДНК шаблона који садрже урацил, док се обе супституције могу десити грешком поправке абазичних места генерисаних активношћу урацил гликозилазе (слика 1) [20, 27–29 ]. Поред ових конвенционално дефинисаних АПОБЕЦ3-индукованих мутационих потписа, АПОБЕЦ3Г може изазвати Ц-то-Т прелазе на ТЦЦ, ГЦЦ, ЦЦЦ, ЦЦТ и ГЦГ мотивима (слика 1) [30]. АПОБЕЦ3-индуковане мутације су свеприсутне код рака и могу се појавити дисперговане по целом геному или у кластерима. Преко 75% катаегиса у туморским геномима се приписује активности АПОБЕЦ3, у поређењу са 15% више дифузних хипермутација омикли [31, 32]. Све у свему, АПОБЕЦ3-индуковане мутације могу чинити до 68% оптерећења туморским мутацијама и налазе се у преко половине свих тумора; Чешћи су само старосни потписи [26, 27, 33]. Многе од ових АПОБЕЦ3-индукованих промена су веома рекурентне покретачке мутације које утичу на онкогене и тумор супресоре, а АПОБЕЦ3 такође могу утицати на ток болести путем не-мутагених путева као што је имунолошка модулација у микроокружењу тумора.
Табела 1 Прекомерна експресија и корелација АПОБЕЦ3 са оптерећењем мутација код карцинома
АПОБЕЦ3 могу промовисати имунолошки активиране или имуносупресивне фенотипове, што може делимично објаснити њихов различит прогностички значај за различите типове рака. На основу клиничких асоцијација и претклиничких студија, АПОБЕЦ3 би се могли користити као биомаркери и циљани за терапије. Узроци и клиничке импликације мутагенезе посредоване АПОБЕЦ{4} су стога важне области истраживања и фокус овог прегледа.
Експресија АПОБЕЦ3 код карцинома
АПОБЕЦ3 се експримирају на ниским нивоима у многим здравим ткивима, али су често прекомерно изражени у туморима. Већина студија је користила профилисање засновано на РНК за откривање експресије АПОБЕЦ3, а анализе засноване на протеинима су биле ограниченије (Табела 1). АПОБЕЦ3Б је генерално изражен на вишим нивоима од осталих чланова породице АПОБЕЦ3, а анализом вишеструких карцинома откривено је обогаћивање АПОБЕЦ3Б у осам типова тумора: бешике, дојке, главе и врата, аденокарцинома плућа, карцинома сквамозних ћелија плућа, простате, бубрега са бистрим ћелијама, и материце [34]. Висока експресија АПОБЕЦ3Б такође је примећена код рака грлића материце и коже, иако здраво ткиво није било доступно за поређење [34]. Слично, високи нивои АПОБЕЦ3Б су пријављени у туморима бешике, жучних канала, плућа, желуца, једњака, неуроендокриних тумора и тумора јајника [35–43]. Експресија других АПОБЕЦ3 такође може бити дисрегулисана код рака. АПОБЕЦ3Г је, на пример, пронађен у високим нивоима код тумора дебелог црева и панкреаса [49, 50]. Код рака дојке, студије су откриле обогаћивање АПОБЕЦ3А, АПОБЕЦ3Б и АПОБЕЦ3Х [27, 48]. Висока експресија АПОБЕЦ3 такође је примећена код вишеструких хематолошких карцинома. На пример, обогаћивање АПОБЕЦ3А је забележено код леукемије, а и АПОБЕЦ3Б и АПОБЕЦ3Ц су нађени на повишеним нивоима код примарног ефузионог лимфома [45, 52].
Предности цистанцхе тубулоса-Антитумор
АПОБЕЦ3А и АПОБЕЦ3Б као главни мутатори
Прекомерна експресија АПОБЕЦ3 вероватно промовише мутагенезу, пошто су вишеструке студије идентификовале корелације између експресије АПОБЕЦ3 и оптерећења мутације специфичног за потпис (Табела 1). У комбинованој анализи више типова тумора, експресија АПОБЕЦ3Б је била снажно повезана са већим оптерећењем мутација изазваним АПОБЕЦ3-; АПОБЕЦ3А, АПОБЕЦ3Ф и АПОБЕЦ3Г су показали сличне, али слабије корелације [27]. Висока експресија АПОБЕЦ3Б је такође била повезана са више АПОБЕЦ3- индукованих мутација у карциному плућа, док су нивои АПОБЕЦ3А и АПОБЕЦ3Б били у корелацији са АПОБЕЦ3- индукованим мутацијама код рака дојке [22, 47, 53, 54]. Сличне асоцијације су примећене код рака мокраћне бешике, који има један од највећих АПОБЕЦ3-индукованих мутација [1, 27, 34, 46]. Код холангиокарцинома, само експресија АПОБЕЦ3А је била повезана са АПОБЕЦ3-индукованим мутацијским оптерећењем [43]. Ове корелације сугеришу да и АПОБЕЦ3А и АПОБЕЦ3Б доприносе мутагенези, али релативни значај ових чланова породице остаје контроверзан [47, 58]. Често се претпоставља да је АПОБЕЦ3Б главни мутатор с обзиром на његову већу експресију у многим туморима [22, 26, 34–36, 45, 48, 59]. Међутим, АПОБЕЦ3А има већу ензимску активност, што му може омогућити да генерише више мутација упркос генерално нижој експресији ткива [47, 60]. Сходно томе, поређење АПОБЕЦ3 нокаут ћелијских линија открило је да недостатак АПОБЕЦ3А има највећи утицај на мутагенезу [58]. Овај резултат потврђује раније налазе код квасца, који су први издвојили мутације изазване АПОБЕЦ3А- и АПОБЕЦ3Б и открили да су прве заступљеније у туморским геномима [23]. Даље имплицирање АПОБЕЦ3А као доминантног мутатора, делеција заметне линије АПОБЕЦ3Б која генерише химеру кодирајућег региона АПОБЕЦ3А спојену са 5′ УТР АПОБЕЦ3Б повезана је са више мутација изазваних АПОБЕЦ-ом код неких карцинома [61–64]. Остали чланови породице АПОБЕЦ3 вероватно индукују мутације, пошто је ин витро анализа откривена да је наставила - иако значајно смањена - са стицањем потписа 2 и 13 упркос нокаутирању и АПОБЕЦ3А и АПОБЕЦ3Б [58]. АПОБЕЦ3Х може допринети овој резидуалној мутагенези, посебно код карцинома са АПОБЕЦ3Х хаплотипом И, који има јаку ензимску активност и повећану нуклеарну локализацију [65]. АПОБЕЦ3Г би такође могао бити мутаген јер је његова експресија повезана са посебним мутационим потписом [30]. Вишеструки АПОБЕЦ3 могу стога индуковати мутације у канцеру, са најзначајнијим мутаторима који потенцијално варирају међу туморима.
Егзогени и ендогени покретачи мутагенезе посредоване АПОБЕЦ3
Вирусна инфекција
АПОБЕЦ3 су гени стимулисани интерфероном индуковани широким спектром вируса, укључујући полиомавирусе, парвовирусе, херпесвирусе и вирусе хепатитиса Б [66]. Многи карциноми повезани са вирусом стога имају велики број мутацијских потписа 2 и 13. Рак грлића материце, на пример, је узрокован хуманим папилома вирусом (ХПВ) у преко 95% случајева и има обиље АПОБЕЦ3-индукованих мутација [67 , 68]. Мутације изазване АПОБЕЦ-ом су такође честе у карциному сквамозних ћелија главе и врата (ХНСЦЦ), са јаком корелацијом између ХПВ позитивности и потписа мутације 2 и 13 [69]. Вирусна инфекција такође може допринети АПОБЕЦ3-посредованој мутагенези код неких карцинома који се традиционално не схватају као повезани са вирусом. Према хипотези „хит анд рун“, вирусна инфекција може покренути активност АПОБЕЦ3 у раној фази туморигенезе, али се уклања пре откривања тумора [70]. Ова постулација би могла бити релевантна за неке случајеве рака мокраћне бешике, пошто је историја урина позитивног на БК полиомавирус (БКПиВ) повезана са повећаним ризиком од рака мокраћне бешике [71]. Показало се да инфекција БКПиВ индукује експресију АПОБЕЦ3 и активност деаминације у ин витро моделу нормалног хуманог уротела [72]. Потенцијални ризик од карциногенезе мокраћне бешике изазване БКПиВ може бити посебно висок код имунокомпромитованих популација, посебно код прималаца трансплантираних органа. Сходно томе, БКПиВ виремија или друге компликације повезане са полиомавирусом су повезане са четири пута већим ризиком од рака мокраћне бешике након трансплантације бубрега [73–77].
Дубоко секвенционирање генома тумора мокраћне бешике код прималаца трансплантираних органа такође је открило интеграцију БКПиВ [78–80]. Док одређене вирусне инфекције могу допринети АПОБЕЦ3-посредованој мутагенези код неких традиционално невирусних карцинома, додатни фактори су вероватно важни с обзиром на континуирано добијање мутација изазваних АПОБЕЦ3-у касно у еволуцији тумора и вероватно након уклањања инфекције [22, 56, 81, 82]. Такви невирусни фактори такође могу да објасне преваленцију АПОБЕЦ3-индукованих мутација код карцинома за које је вирусна етиологија „удри и бежи“ мање вероватна.
цистанцхе користи за мушкарце - јача имуни систем
Кликните овде да видите производе Цистанцхе Енханце Иммунити
【Затражите више】 Е-пошта:cindy.xue@wecistanche.com / Вхатс Апп: 0086 18599088692 / Вецхат: 18599088692
Упала
Безброј фактора може изазвати упалу, што може повећати експресију АПОБЕЦ3 путем НФ-κБ сигнализације - главног инфламаторног пута. У прилог овој хипотези, три места везивања НФ-κБ су откривена у АПОБЕЦ3Б промотеру, а хетеродимери п65/п50 и п65/ц-Рел — који су део канонског НФ-κБ пута — показали су се важним за транскрипцију АПОБЕЦ3Б [83] . Неканонска НФ-κБ сигнализација такође може регулисати експресију АПОБЕЦ3, пошто АПОБЕЦ3Б промотер садржи РелБ везујуће место. Вишеструки познати индуктори АПОБЕЦ3 као што су ЛПС и ИЛ-4 су такође моћни НФ-κБ активатори, што даље имплицира НФ-κБ као транскрипциони покретач АПОБЕЦ3 током упале [84]. НФ-κБ сигнализација такође може повећати експресију АПОБЕЦ3 индиректно преко транскрипције проинфламаторних медијатора. На пример, показало се да циљни ген НФ-κБ ИЛ-6 индукује експресију АПОБЕЦ3Б у хепатоцелуларном карциному путем ЈАК/СТАТ сигнализације [85, 86]. Слично, утврђено је да ТНФ- промовише експресију АПОБЕЦ3А у кератиноцитима [87, 88]. Потврђујући ове налазе, студија холангиокарцинома и рака жучне кесе открила је повећање регулације и АПОЕБЦ3А и АПОБЕЦ3Б са изложеношћу ИЛ-6 и ТНФ-у [43]. Поред тога, ИФН- је имплициран као покретач експресије АПОБЕЦ3Б код тумора бешике и аденокарцинома плућа [46, 89]. НФ-κБ сигнализација—са способношћу да делује и директно преко АПОБЕЦ3 транскрипције и индиректно преко других инфламаторних медијатора—је стога вероватан покретач АПОБЕЦ3-посредоване мутагенезе код рака (слика 2). Ова АПОБЕЦ3-индукујућа улога НФ-κБ може бити посебно важна код имунолошки „врућих“ тумора са високо запаљеним микроокружењем.
Изложеност лековима и стрес репликације
Изложеност одређеним лековима такође може да изазове мутагенезу посредовану АПОБЕЦ{{0}, а показало се да хемотерапије као што су блеомицин, цисплатин, етопозид, 5-флуороурацил, гемцитабин, хидроксиуреа, афидиколин, камптотецин изазивају експресију АП ОБЕЦ3 ћелијске линије [1, 61, 90, 91]. НФ-κБ сигнализација вероватно посредује индукцију АПОБЕЦ3 као одговор на неке од ових лекова, али стрес репликације и ПИ3К сигнализација такође могу играти главну улогу (слика 2) [1, 90, 92, 93]. Поред повећања експресије АПОБЕЦ3, генотоксични лекови могу додатно да подстакну АПОБЕЦ3-посредовану мутагенезу индукујући геномско оштећење и на тај начин генеришући ссДНК супстрате (слика 3). Чак и у одсуству генотоксичних лекова, ћелије рака могу доживети стрес репликације који изазива АПОБЕЦ{18} због нагомиланог оштећења ДНК и специфичних онкогених мутација. Код карцинома дојке, на пример, показало се да смањење ПТЕН-а и амплификација ХЕР2 изазивају стрес репликације и повећавају активност АПОБЕЦ3Б ин витро [90]. Код карцинома плућа, губитак ФХИТ1 — уобичајене генетске промене која узрокује стрес репликације — био је повезан са већим оптерећењем мутација изазваним АПОБЕЦ3-[53]. Ове мутације које изазивају стрес репликације могу бити посебно јаки покретачи мутагенезе посредоване АПОБЕЦ3-, јер изазивају упорне ћелијске промене за разлику од пролазније индукције АПОБЕЦ3 након вирусне инфекције или излагања лековима. У петљи позитивне повратне спреге, повећана експресија АПОБЕЦ3 може погоршати стрес репликације услед додатног оштећења ДНК, успорених виљушки репликације и заустављања ћелијског циклуса [52, 97–99]. У контексту репликацијског стреса, АПОБЕЦ3-посебно АПОБЕЦ3Б-могу бити посебно склони изазивању катаегиса, а не више дифузних мутацијских образаца. Сходно томе, показало се да АПОБЕЦ3Б индукује катаегис у ћелијским линијама рака током кризе теломера [94]. АПОБЕЦ3Б је на сличан начин био повезан са катаегисом у ћелијским линијама са недостатком п53-, а анализа пан-канцера је открила да је експресија АПОБЕЦ3Б у позитивној корелацији са катаегисом [31, 99].
цистанцхе тубулоса-побољшава имуни систем
Соматске и герминативне промене
Соматске мутације у више гена су повезане са повећаном мутагенезом посредованом АПОБЕЦ3-, али анализе секвенцирања целог генома нису откриле рекурентне соматске једнонуклеотидне варијанте у кодирајућим или регулаторним регионима АПОБЕЦ3 [100, 101]. Соматске мутације које повећавају активност деаминације АПОБЕЦ3 су стога мало вероватне, као и мутације које мењају експресију АПОБЕЦ3 преко повећане активности промотера или појачивача. Међутим, може доћи до повећане експресије АПОБЕЦ3 због повећања броја копија код карцинома. Иако је забележено само код једног типа рака, варијација броја копија АПОБЕЦ3 пронађена је у ~30% тумора плућа [36, 102]. Ова генетска промена била је повезана са повећаном експресијом АПОБЕЦ3Б и већим оптерећењем мутација изазваним АПОБЕЦ [36]. Чини се да су варијанте заметне линије на локусу гена АПОБЕЦ3 чешће и могу утицати на експресију АПОБЕЦ3 и ризик од рака. На пример, полиморфизам једног нуклеотида (СНП) рс1014971—који се налази узводно од кластера АПОБЕЦ3 гена—повезан је са повећаном експресијом АПОБЕЦ3Б, обогаћивањем АПОБЕЦ{21}}индукованих мутација и већим ризиком од рака мокраћне бешике [61, 63, 103]. Код рака дојке, делецијски полиморфизам који генерише АПОБЕЦ3А/Б химеру повезан је са повећаним ризиком од болести, више АПОБЕЦ3-индукованих мутација и лошом диференцијацијом тумора (знак негативне прогнозе) [47, 61, 62, 64 , 104, 105]. Исти полиморфизам делеције може допринети хипермутацији изазваној АПОБЕЦ3-у акутној лимфобластној леукемији [62]. Код рака плућа, комбинација шест СНП-а који дефинишу хаплотип И АПОБЕЦ3Х повезана је са повећаним ризиком од болести [65] (Табела 2). Генетске варијације унутар овог хаплотипа могу додатно повећати ризик од рака плућа [106]. Поред тога, показало се да варијанта рс2267401 повећава ризик од карцинома жучне кесе и хепатоцелуларног карцинома, вероватно повећаном експресијом АПОБЕЦ3Б која настаје услед појачане активности промотера и ИЛ-6 одговора [43, 86]. Насупрот томе, исти СНП рс2267401 је био повезан са смањеним ризиком од холангиокарцинома и нижом активношћу промотора АПОБЕЦ3Б у овом типу тумора, вероватно због прекомерне експресије репресора транскрипције ТФАП2А [43]. Друга варијанта, рс12157810, такође је повезана са нижим ризиком од холангиокарцинома и рака жучне кесе, иако је утврђено да повећава активност промотера АПОБЕЦ3А [43]. Подударни резултати су примећени код карцинома бубрега [108]. Други СНП рс139293 је повезан са смањеним ризиком од рака плућа [107]. Смештена у егзону, ова варијанта ствара промену аминокиселина која потенцијално смањује активност у АПОБЕЦ3Х и може смањити експресију АПОЕБЦ3Х и АПОБЕЦ3Ц [107] (Табела 2).
Слика 2 Регулација транскрипције АПОБЕЦ3 гена. НФ-κБ сигнализација је заједнички пут за ендогене и егзогене АПОБЕЦ3 окидаче. Да би индуковала АПОБЕЦ3, НФ-κБ сигнализација делује директно преко транскрипције АПОБЕЦ3 и индиректно кроз транскрипцију других медијатора запаљења. Кључни инфаматорни медијатори укључују интерфероне, ТНФ- и ИЛ-6, који могу покренути транскрипцију АПОБЕЦ3 путем НФ-κБ и ЈАК/СТАТ сигнализације. Поред тога, стрес репликације може активирати НФ-κБ сигнализацију преко ПИ3К/Акт да би промовисао експресију АПОБЕЦ3
Слика 3 Двофакторски модел за АПОБЕЦ3-посредовану мутагенезу. У двофакторском моделу, АПОБЕЦ3-посредована мутагенеза захтева и индукцију експресије АПОБЕЦ3 и доступност ссДНК. Фактори као што су изложеност лековима, криза теломера и процеси поправке ДНК могу да генеришу ссДНК, док транскрипциони окидачи могу повећати експресију АПОБЕЦ3 [94–96]
Активност ретротранспозона, криза теломера и оштећење ДНК
Ћелије рака имају генерално нестабилне геноме који могу да подстакну мутагенезу посредовану АПОБЕЦ3- кроз више различитих путева. Конкретно, геномска нестабилност може да подстакне активност ретротранспозона и тиме изазове епизодичне навале мутагенезе посредоване АПОБЕЦ3- [112]. Геномска нестабилност је такође повезана са кризом теломера и хромотрипсом, за које се показало да стварају тачке прекида ссДНК деаминиране помоћу АПОБЕЦ3Б [94] (слика 3). Мутагенеза посредована АПОБЕЦ3- може се покренути повећањем регулације АПОБЕЦ3 током стреса репликације изазваног оштећењем ДНК и повезаних процеса поправке неусклађености као што је нехомологно спајање крајева (НХЕЈ) и хомологна рекомбинација (ХР) које стварају ссДНК интермедијере [90 , 95, 96, 113–116] (сл. 3). Пошто АПОБЕЦ3 могу да деаминирају шаблоне заосталих ланаца, ћелије рака које се брзо деле могу да имају често изложену ссДНК и тиме подстичу мутагенезу посредовану АПОБЕЦ3- [14]. Ови ендогени процеси у ћелијама рака могу да доведу до континуираног стицања АПОБЕЦ3-индукованих мутација касно у еволуцији тумора без излагања егзогеним окидачима [81]. Важност оштећења ДНК и доступности ссДНК супстрата такође може објаснити зашто се АПОБЕЦ3 експримирају на ниским нивоима у многим здравим ткивима и обично не изазивају значајне обрасце мутације сличних туморском геному. Значајно оптерећење мутација изазвано АПОБЕЦ3-није откривено у здравом ткиву жлијезде једњака или ендометријума, иако је низак ниво таквих мутација пронађен у подскупини не-канцерозних цријевних крипти и епителних ћелија бронхија [59, 117–120 ]. Двофакторски модел за активност АПОБЕЦ3 је стога веродостојан код многих карцинома, са повећаном експресијом АПОБЕЦ3 и постојећим оштећењем ДНК који су неопходни за мутагенезу посредовану АПОБЕЦ3- (слика 3).
Пушење?
Пушење је главни фактор ризика за вишеструке карциноме са високим оптерећењем мутација изазваним АПОБЕЦ{0}}. На пример, пушење представља преко 50% ризика од рака мокраћне бешике и процењује се да узрокује 80-90% тумора плућа [121, 122]. Пушење је најснажније повезано са мутационим потписима 4, 5 и 29, али више студија је тестирало да ли је изложеност дувану такође повезана са АПОБЕЦ3- индукованим потписима 2 и 13 [24–26, 123, 124]. Међутим, резултати су били контрадикторни. У анализи аденокарцинома плућа, сигнатуре 2 и 13 су обогаћене туморима пушача [123]. Код рака мокраћне бешике, потпис 13 је обогаћен туморима бивших пушача [125]. Међутим, одвојена анализа само мишићно-инвазивних тумора мокраћне бешике открила је да је потпис 13 обогаћен код непушача и да је у негативној корелацији са потписом 5 [124]. Поред тога, ин витро студија на нормалном људском уротелу открила је да изложеност бензо[а]пирену — проканцерогену у диму цигарете — није изазвала потпис 2 или 13. Међутим, ова студија има ограничења у томе што је користила само један прокарциноген, док је дувански дим укључује приближно 60 канцерогених материја [126]. Ако пушење повећава АПОБЕЦ3-посредовану мутагенезу, ефекат је вероватно последица генерализованог оштећења ДНК које повећава доступност ссДНК супстрата [123]. Иако никотинска компонента дувана може да изазове упалу и НФ-кБ сигнализацију, нема доказа да дувански дим директно повећава експресију АПОБЕЦ3. Једна студија о карциному плућа не-малих ћелија тестирала је ову хипотезу, али није пронашла повезаност између пушења и експресије мРНА АПОБЕЦ3Б [54]. Међутим, преваленција пушења као уобичајеног фактора ризика за карциноме где је мутагенеза посредована АПОБЕЦ{36} широко оперативна може отежати разазнавање било какве интеракције између пушења и АПОБЕЦ3.
Табела 2 Варијанте заметне линије које утичу на АПОБЕЦ3 и ризик од рака
Табела 2 (наставак)
Утицај АПОБЕЦ3 кроз мутагене и не-мутагене путеве АПОБЕЦ3-индуковане онкогене мутације кодирања
АПОБЕЦ3-индуковане мутације су свеприсутне код канцера и могу покренути карциногенезу активирањем онкогена или инактивацијом туморских супресора (табела 3). На пример, АПОБЕЦ3-индукована мутација ФГФР3 С249Ц — најчешћа мутација ФГФР3 код рака мокраћне бешике — изазива конститутивну активацију кодираног рецептора фактора раста како би се промовисала пролиферација ћелија [127, 128]. Иако се мање понавља код других типова тумора, С249Ц је такође откривен код карцинома плућа, грлића материце и главе и врата [129–132]. Поред активирања рецептора, АПОБЕЦ{11}}индуковане мутације могу да утичу на низводне сигналне путеве како би се створиле високо онкогене мутационе синергије. АПОБЕЦ{12}}индукована мутација ПИК3ЦА Е545К, на пример, изазива аберантну активацију ПИ3К пута који подстиче раст и откривена је у туморима бешике, дојке, грлића материце, дебелог црева, једњака, главе и врата и плућа [39, 132–137]. Веома слична мутација ПИК3ЦА Е542К пронађена је код карцинома бешике, дојке, грлића материце, дебелог црева, једњака, главе и врата и плућа [39, 132, 133, 135, 137–140]. АПОБЕЦ3-индуковане и друге мутације које активирају онкоген могу омогућити ћелијама рака да се неконтролисано размножавају у присуству додатних мутација у генима супресора тумора — од којих неке настају мутагенезом посредованом АПОБЕЦ3-. На пример, инактивирајућа мутација Р505Г ФБКСВ7 се може приписати АПОБЕЦ3 и откривена је код ХНСЦЦ, карцинома горњег дигестивног тракта, карцинома уринарног тракта и рака плућа [132, 143]. Субклоналне АПОБЕЦ3-индуковане мутације су такође примећене у генима супресора тумора ПТЕН и ТП53 у туморима бешике, дојке, главе и врата и плућа [148]. Други мутациони процеси такође могу инактивирати туморске супресоре, а висока активност АПОБЕЦ3 може створити селективни притисак који фаворизује такве мутације. АПОБЕЦ3 стварају велико укупно оптерећење туморским мутацијама, тако да је већа вероватноћа да ће ћелије са оштећеним одговором на оштећење ДНК (ДДР) услед туморских супресорских мутација спречити апоптозу и наставити да се размножавају. Сходно томе, ТП53 мутације—које углавном нису изазване АПОБЕЦ3-— биле су чешће код карцинома мокраћне бешике, аденокарцинома плућа и ћелијских линија Б-ћелијског лимфома са великим оптерећењем АПОБЕЦ3-индукованих мутација [46, 89 , 149]. Слично томе, висока експресија АПОБЕЦ3Б је повезана са више мутација п53 у карциному дојке и адренокортикалног карцинома [22, 44]. Поред притиска селекције, овај тренд би могао настати због веће експресије АПОБЕЦ3 у п53-мутираним туморима пошто п53 може потиснути транскрипцију АПОБЕЦ3Б преко п21 и ДРЕАМ протеина [150].
Табела 3 Понављајуће АПОБЕЦ3-индуковане соматске мутације и промене броја копија код рака
Понављајућа некодирајућа мутација изазвана АПОБЕЦ3
латорни региони су такође веома рекурентни и могу допринети развоју тумора модулацијом експресије гена повезаних са раком (Табела 3). На пример, многи тумори бешике и дојке садрже АПОБЕЦ3-индуковане „жаришта близанаца мутације“ у промоторима ПЛЕКХС1 и ТБЦ1Д12, који су потенцијални онкогени повезани са инвазивном болешћу и лошом прогнозом [33, 144, 147, 151, 151 ]. АПОБЕЦ3-индуковане АДГР6/ГПР126 мутације појачивача укључене у ангиогенезу такође су откривене код рака мокраћне бешике [33, 145]. Други гени са некодирајућим мутацијама које се могу приписати АПОБЕЦ3 код рака мокраћне бешике укључују ЛЕПРОТЛ1 и потенцијално туморски супресор ВДР74 [144, 153, 154]. Поред тога, многе акутне лимфобластне леукемије Т-ћелија садрже АПОБЕЦ3-индуковану мутацију узводно од места почетка транскрипције за онкоген ЛМО1 [146]. Утврђено је да је неколико таквих мутација функционално и да имају потенцијалну онкогену улогу у раку дојке [155]. Међутим, оно што покреће АПОБЕЦ3-посредовану мутагенезу у некодирајућим интергенским и промоторским регионима није откривено, али се вероватно дешава током репликације ДНК и иницијације транскрипције.
Поред генерисања тачкастих мутација у регулаторним регионима, АПОБЕЦ3 могу даље дисрегулисати експресију гена промовишући повећан број копија онкогена (Табела 3). На пример, већа експресија АПОБЕЦ3 је повезана са повећаном варијацијом броја копија вишеструких регулаторних гена Рас/МАПК као што су АТП2Б4, МАПКАПК2 и УСП15 у глиому [51]. Амплификација ЕГФР и ЦДК4 — оба позната онкогена — такође је примећена код АПОБЕЦ3-високих глиома [51]. Механизми преко којих АПОБЕЦ3 олакшавају промену броја копија остају непознати. Међутим, вероватно је да АПОЕБЦ3-индукована катаегиса промовише хромозомску нестабилност и прекиде двоструких ланаца, стварајући могућности за промене броја копија [156, 157].
Предности цистанцхе тубулоса-Антитумор
Еволуција тумора
Although some APOBEC3-induced mutations are likely important for initial tumor formation, many occur later in tumor evolution. Supporting this paradigm, episodic bursts of APOBEC3-mediated mutagenesis were observed during prolonged culture of numerous cancer cell lines [81, 112]. This repeated APOBEC3 activity can create a high overall tumor mutation burden and fuel subclone heterogeneity in a tumor context. Accordingly, APOBEC3s have been identified as primary drivers of subclonal mutations in bladder, breast, head neck, and lung cancers [48, 148]. In bladder cancer, over 45% of subclonal mutations in driver genes may be attributable to APOBEC3s [148]. Additionally, APOBEC3-induced mutation load has been strongly associated with tumor heterogeneity in metastatic thoracic cancers [89]. APOBEC3-induced tumor heterogeneity can promote resistance to cancer therapies. While the continued acquisition of signatures 2 and 13 is often part of natural tumor evolution, chemotherapy treatment may further fuel APOBEC3-mediated mutagenesis by triggering APOBEC3 expression and inducing DNA damage [1, 81, 90, 91]. Specific therapy resistance mutations can also arise due to APOBEC3 activity. For example, the APOEBC-induced MEK2 L46F mutation may confer resistance to BRAF inhibitors such as vemurafenib and dabrafenib in melanoma [82, 142]. In lung cancer, the potentially APOBEC3-induced C>Т ЕГФР Т790 мутација може подстаћи резистенцију на ЕГФР инхибиторе гефитиниб и ерлотиниб [82, 141]. Слично, неке АПОЕБЦ3-индуковане мутације уочене код релапсираног рефракторног мултиплог мијелома могу допринети стицању резистенције на терапију [158]. Не-мутагени путеви Мутације изазване АПОБЕЦ3- су значајни покретачи туморигенезе, али АПОБЕЦ3 такође могу играти улогу у настанку рака путем не-мутагених путева. Као пример важности ових путева, студија хепатоцелуларног карцинома открила је да прекомерна експресија каталитички неактивног АПОБЕЦ3Б повећава ћелијску пролиферацију, миграцију ћелија и ћелијску инвазију ин витро [159]. У присуству К-Рас мутација, АПОЕБЦ3А може такође да промовише СТИНГ зависне метастазе и хромозомску нестабилност на основу мишјег модела аденокарцинома дукталног канала панкреаса [157]. Прекомерна експресија каталитички неактивног АПОБЕЦ3Б је такође повезана са чешћим „бекством Г1“, што сугерише да АПОБЕЦ3Б доприноси дисрегулацији ћелијског циклуса [159]. Слична прогресија ћелијског циклуса посредована АПОБЕЦ3Б примећена је код рака бешике [159, 160]. АПОБЕЦ3 такође могу инхибирати ћелијску смрт преко више механизама: показало се да АПОБЕЦ3Г инхибира аноикис преко Акт активације код рака панкреаса, а АПОБЕЦ3Б може смањити смрт ћелија код рака желуца инхибирањем функције ПДЦД2 и смањењем активности АТМ и Цхк1/2 [38, 49]. Поред тога, АПОБЕЦ3 могу утицати на експресију онкогена и туморских супресора кроз епигенетски спрегнуте механизме. На пример, показало се да АПОБЕЦ3Б покреће прекомерну експресију рецептора естрогена (ЕР) код рака дојке кроз пролазно ремоделирање хроматина [161]. Пружајући додатне доказе о епигенетској регулацији посредованој АПОБЕЦ3-, висока експресија АПОБЕЦ3Б је повезана са већом метилацијом ЛИНЕ1 (прокси за глобалну метилацију ДНК) код рака једњака [39].
Модулација туморског имунолошког микроокружења
АПОБЕЦ3 такође могу утицати на раст тумора кроз немутагене путеве који обликују микроокружење туморског имуног система (Табела 4). АПОБЕЦ3 су имуносупресивни код неких карцинома, а већа експресија АПОБЕЦ3Б је повезана са мањом инфилтрацијом имуних ћелија код карцинома адренокортика и рака желуца [37, 162]. Експресија АПОБЕЦ3 је такође повезана са већом инфилтрацијом имуносупресивних медијатора као што су супресорске ћелије изведене из мијелоида (МДСЦ) и макрофаги повезани са тумором (ТАМ) у мишјем моделу хепатоцелуларног карцинома [163]. Супротан ефекат је примећен код других типова рака, при чему АПОБЕЦ3 промовишу имунолошку активацију. У анализи пан-канцера, висока експресија АПОБЕЦ3Б била је повезана са повећаном имунолошком активацијом код кожног меланома и рака дојке [162]. Додатне студије о раку дојке пронашле су сличне резултате. Висока експресија АПОБЕЦ3Б је повезана са више лимфоцита који надувају тумор, а индукција АПОБЕЦ3Б је изазвала снажан имуни одговор посредован Т ћелијама у моделу миша [164, 165]. Нивои АПОБЕЦ3Ц-Х су такође били у корелацији са више ЦД8+ Т ћелија у микроокружењу тумора, повећаном разноврсношћу рецептора Т ћелија и већом цитолитичком активношћу [48, 64]. Слична имунолошка активација је примећена код рака мокраћне бешике, са више студија које су откриле повећане имунолошке потписе и интерферонску сигнализацију код АПОБЕЦ3-високих тумора [35, 46, 160]. Код рака плућа, имунолошка активација посредована Т ћелијама била је повезана са високом експресијом АПОБЕЦ3Б или високим АПОБЕЦ3-индукованим мутацијским оптерећењем [36, 166]. Код рака јајника, повишена експресија АПОБЕЦ3Б и АПОБЕЦ3Г је повезана са већом инфилтрацијом имуних ћелија [41, 167]. Иако није у самом тумору, показало се да повећана експресија АПОБЕЦ3А помера поларизацију макрофага у проинфламаторно стање које активира имунитет [168].
Табела 4 Имуномодулациона дејства АПОБЕЦ3 према типу рака
Клинички и терапеутски значај АПОБЕЦ3 код карцинома
Повезаност са лошом прогнозом код вишеструких карцинома
Имуносупресија може да има синергију са АПОБЕЦ3-посредованом мутагенезом код неких карцинома, омогућавајући онкогеним мутацијама да се акумулирају и подстакну туморигенезу док спречавају имуни одговор домаћина. У складу са овим моделом, студије о карциному адренокортикалне жлезде и карциному желуца – које обе показују имуносупресију са АПОБЕЦ3 – откриле су да је већа експресија АПОБЕЦ3Б у корелацији са краћим преживљавањем (Табеле 4 и 5) [37, 38, 44]. Повећана експресија АПОБЕЦ3 је такође повезана са нежељеним клиничким исходима код карцинома назофаринкса, карцинома бубрега са чистим ћелијама и неуроендокриних тумора, иако се мало зна о АПОБЕЦ3-посредованим имунолошким ефектима код ових карцинома (Табела 5) [55, 169] . Висока експресија АПОБЕЦ3 или индуковано оптерећење мутацијом такође могу предвидети нежељене исходе код рака дојке, иако су неки извештаји пронашли недоследне резултате (Табела 5). Пошто АПОБЕЦ3 индукују имунолошку активацију код рака дојке, додатни фактори морају да превазиђу овај појачани имуни одговор да би покренули туморигенезу (. 4). Већа активација рецептора естрогена (ЕР) је вероватан механизам пошто се показало да АПОБЕЦ3Б промовише прекомерну експресију ЕР код рака дојке [161]. Сходно томе, везе између високе експресије АПОБЕЦ3Б и нежељених клиничких исхода су јача код ЕР+ болести (Табела 5).
Табела 5 Повезаност експресије АПОБЕЦ3 и АПОБЕЦ3-индукованих мутација са клиничким исходима према типу рака
Табела 5 (наставак)
Слика 4. Ефекти фактора изазваних АПОБЕЦ3- на прогнозу варирају међу типовима рака. АПОБЕЦ3 могу утицати на туморигенезу кроз мутагене и не-мутагене путеве, који могу имати супротне ефекте на ток болести. Релативна снага ових ефеката може одредити прогностички значај АПОБЕЦ3, објашњавајући различит клинички утицај АПОБЕЦ3 према типу рака (Табела 5). Приказани су примери специфичних типова рака.
АПОБЕЦ3 имају сличне штетне ефекте код традиционално лечених карцинома плућа. Изван контекста имунотерапије, вишеструке студије су откриле да је експресија АПОБЕЦ3Б или оптерећење изазвано мутацијом повезано са агресивном болешћу или лошом прогнозом (Табела 5). Код карцинома плућа, додатни фактори као што су АПОБЕЦ3-индуковане мутације које промовишу резистенцију на терапију ће стога вероватно надмашити АПОБЕЦ3-посредовану имунолошку активацију и довести до лоших клиничких исхода [141] (Слика 4).
Повезаност са повољном имунотерапијом и исходима лечења на бази платине
Код карцинома плућа, АПОБЕЦ3-посредована имунолошка активација је повезана са побољшаним одговором на терапије блокаде имунолошких контролних тачака (Табела 5). Слични резултати су примећени за имунотерапијски одговор код карцинома дојке, бешике и плућа, који су сви показали имунолошку активацију са АПОБЕЦ3 (табеле 4 и 5). Код ових карцинома, АПОБЕЦ3-посредована имунолошка активација вероватно има синергију са високим АПОБЕЦ3-индукованим неоантигенским оптерећењем да би подстакла реаговање на имунотерапију (Слика 4) [164, 187]. АПОБЕЦ3 су такође повезани са побољшаним одговором на имунотерапију код рака желуца, али овај тип рака је парадоксално показао имуносупресију са АПОБЕЦ3 [37]. Иако су тренутни подаци донекле нејасни, АПОБЕЦ3 такође могу олакшати побољшано преживљавање рака мокраћне бешике чак и уз традиционалну хемотерапију (Табела 5). Рак бешике се често лечи агенсом за алкиловање ДНК цисплатином, који може имати појачану активност у присуству АПОБЕЦ3. Механички, АПОБЕЦ3 могу да посредују у одговору цисплатина деаминацијом екстрахеличких цитозина изазваних лековима, а АПОБЕЦ3Б може да изазове даље генотоксичне ефекте током поправке неусклађености изазване хемотерапијом [188]. Поред тога, АПОБЕЦ3 могу генерисати велико оптерећење мутацијом у позадини које сензибилизира ћелије на додатно оштећење ДНК изазвано цисплатином. Међутим, клиничка корист АПОБЕЦ3 код рака мокраћне бешике може бити ограничена на каснију фазу болести, јер већа експресија АПОБЕЦ3Б може допринети прогресији од неинвазивне на мишиће до мишићно инвазивне болести [1]. АПОБЕЦ3 су на сличан начин повезани са побољшаним клиничким исходима код карцинома јајника, који се лече као рак мокраћне бешике коришћењем терапија на бази платине цисплатин и карбоплатин (табела 5). На пример, велико оптерећење мутацијом изазвано АПОБЕЦ3-било је повезано са побољшаним преживљавањем без прогресије и укупним преживљавањем код пацијената са карциномом јајника са чистим ћелијама [186]. Висока експресија АПОБЕЦ3 је у корелацији са побољшаним преживљавањем код подтипова серозног тумора јајника високог степена [41, 42, 167]. Као и код рака мокраћне бешике, ове предности преживљавања код рака јајника повезане са АПОБЕЦ3- вероватно проистичу из имунолошке активације и повећаног реаговања на терапије засноване на платини (слика 4).
АПОБЕЦ3 као биомаркери
Експресија АПОБЕЦ3 и АПОБЕЦ3-индукована мутација повезана су са клиничким исходима код вишеструких карцинома и контекста лечења, што рационализује њихову употребу као прогностичких биомаркера (Табела 5). Неколико студија карцинома третираних цисплатином/карбоплатином је пријавило повезаност између АПОБЕЦ3 и повољних исхода, тако да АПОБЕЦ3 заслужују даљу процену као биомаркери за ову уобичајену хемотерапију [41, 46, 61, 167, 170, 186]. АПОБЕЦ3 се такође могу користити као биомаркери за имунотерапију с обзиром на постојеће податке о раку плућа, бешике и дојке [37, 160, 166, 174, 180, 181]. Поред ових клиничких асоцијација, вишеструке претклиничке студије су ојачале случај АПОБЕЦ3 као потенцијалне терапије засноване на платини и биомаркера имунотерапије (Табела 6). Штавише, АПОБЕЦ3 би могли бити посебно плодни биомаркери за циљане терапије (Табела 6). Висока експресија АПОБЕЦ3Б повезана је са слабим одговором на Раф инхибиторе код глиома, а одређене АПОБЕЦ3-индуковане мутације могу предвидети резистенцију на Раф инхибиторе и ЕГФР инхибиторе код мултиплог мијелома и рака плућа [82, 158]. Код ЕР+ рака дојке, висока експресија АПОБЕЦ3Б може предвидети резистенцију на ендокрину терапију тамоксифеном [192]. На основу претклиничких студија, АПОБЕЦ3 такође могу предвидети повољан одговор на циљану контролну тачку репликације и инхибиторе ДДР, вероватно због синтетичких рањивости које индукују цитотоксично оштећење ДНК [52, 99, 157, 191]. Све у свему, постоје убедљиви докази да тестирање тумора пацијената на експресију АПОБЕЦ3 или индуковано оптерећење мутација може да води одлуке о терапији. Међутим, постоји значајан јаз од лабораторије до клинике, и биће од суштинског значаја да се успоставе значајни параметри који дефинишу „АПОБЕЦ-позитивност“. У том циљу, будуће студије ће морати да процене експресију АПОЕБЦ3 или резултате мутационог потписа који се на крају могу користити у клиничким испитивањима. Системи бодовања и профилисања за ПД-Л1/ПД1 и укупно оптерећење туморским мутацијама могу се користити као смернице [195–199].
Инхибиција АПОБЕЦ3 за терапију рака
Пошто АПОБЕЦ3 могу покренути туморигенезу кроз мутагене, а не мутагене путеве, могло би бити корисно инхибирати АПОБЕЦ3 у специфичним, али вероватно бројним онкогеним контекстима (Табела 6). На пример, инхибитори АПОБЕЦ3 могу потенцијално да спрече немишићно инвазивни канцер мокраћне бешике да напредује у мишићно инвазивну болест, која има веће оптерећење мутацијом изазвано АПОБЕЦ3- [1, 200]. АПОБЕЦ3 инхибитори такође могу успорити метастазе зависне од СТИНГ, посебно у комбинацији са СТИНГ инхибиторима у настајању [157, 201]. Инхибирање АПОБЕЦ3Г такође може подржати аноикис јер се показало да АПОБЕЦ3 ометају овај облик ћелијске смрти [49]. Поред тога, инхибитори АПОБЕЦ3 се могу користити посебно код карцинома где АПОБЕЦ3 предвиђају лошу прогнозу, да би се ограничила еволуција тумора, субклонска хетерогеност и отпорност на хемотерапију [82, 148]. АПОБЕЦ3 инхибитори тренутно нису доступни за клиничку употребу, али недавни напредак у решавању молекуларних структура АПОБЕЦ3 ензима је поставио важне темеље за евентуални развој ове класе лекова [202]. Показало се да више једињења са катехолним деловима инхибирају АПОБЕЦ3Г, са хемијским модификацијама које подржавају ограниченије циљање АПОБЕЦ3А [203]. Недавно идентификовани инхибитори малих молекула који могу да циљају каталитичке џепове АИД-а, АПОБЕЦ3А и АПОБЕЦ3Б такође су пријављени и могу да усмеравају дизајн инхибитора специфичних за сваки АПОБЕЦ ензим [205]. Поред инхибитора малих молекула, друге потенцијалне стратегије за смањење активности АПОБЕЦ3 укључују терапије за утишавање гена, аналоге 2′-деоксизебуларина који садрже ссДНК и алтернативне модулаторе спајања [204]. Последњи приступ је могућ јер неке изоформе АПОБЕЦ3 нису мутагене, а показало се да инхибиција СФ3Б1 помера експресију на немутагену АПОБЕЦ3Б изоформу изазивањем прескакања ексона 5 [1]. Поред тога, показало се да ублажавање репликацијског стреса суплементацијом нуклеозида и инхибицијом цхк1 смањује експресију АПОБЕЦ3Б ин витро [90].
Табела 6 Биомаркер и терапеутски потенцијал АПОБЕЦ3
Табела 6 (наставак)
Активација АПОБЕЦ3 за терапију рака
Иако инхибиција АПОБЕЦ3 може бити корисна за многе врсте рака, наизглед контраинтуитивна стратегија повећања активности АПОБЕЦ3 у одређеним контекстима може понудити јединствену терапијску прилику. На пример, циљана прекомерна експресија АПОЕБЦ3 може бити од предности код имунотерапијских агенаса. Подржавајући овај приступ, показало се да индукција АПОБЕЦ3Б повећава одзив на терапију блокадом имунске контролне тачке код мишјих модела меланома и рака дојке [164, 187]. Ова АПОБЕЦ3-индукована сензибилизација може се десити кроз више синергијских путева (слика 5). Прво, АПОБЕЦ3 могу генерисати велико оптерећење туморским мутацијама, што доводи до формирања неоепитопа и имунолошке активације код неких типова тумора [187]. Друго, повећање експресије ПД-Л1 посредовано АПОБЕЦ{10} може такође побољшати одговор имунотерапије [64, 171, 189]. Механички, АПОБЕЦ3 могу промовисати експресију ПД-Л1 путем оштећења ДНК која активира ЈНК/ц-ЈУН сигнализацију [190]. Синергије између АПОБЕЦ3 и ИФН-а могу додатно повећати експресију ПД-Л1 на ћелијама рака и додатно повећати сензибилизацију на имунотерапију [206, 207]. Пошто АПОБЕЦ3 изазивају висок ниво оштећења ДНК, њихова циљана прекомерна експресија у ћелијама рака може такође бити цитотоксична [208]. Активација АПОБЕЦ3А може посебно да изазове апоптозу ин витро, пошто има највећу активност деаминације међу АПОБЕЦ3 [43, 108]. Штавише, циљана прекомерна експресија АПОБЕЦ3 може бити посебно цитотоксична за туморе са поремећеном функцијом урацил гликозилазе или губитком сензора абазичног места ХЦЕС – мутације које би створиле синтетичку рањивост [209, 210]. АПОБЕЦ{36}}активирајуће терапије такође могу утицати на употребу генотоксичних лекова. На пример, АПОБЕЦ3 индуктори могу да подстакну туморе да реагују на хемотерапије засноване на платини и ДДР инхибиторе. Као доказ концепта, ин витро студија рака дојке открила је да индукција АПОБЕЦ3 у ћелијским линијама са ниском основном експресијом значајно повећава одзив на цисплатин [188]. Такође се показало да прекомерна експресија АПОБЕЦ3 повећава одзив на циљане инхибиторе АТР и Цхк1/2 у ћелијским линијама акутне мијелоичне леукемије и остеосаркома [52, 191]. Слично, прекомерна експресија АПОБЕЦ3Б је сензибилизирала ћелије са недостатком п53- на инхибицију ЦХЕК1/2, ВЕЕ1 и ПАРП [99]. Повећана осетљивост на ПАРП инхибиторе је такође примећена са повећањем регулације АПОБЕЦ3А у ћелијама рака панкреаса [157]. Упркос томе што има терапеутски потенцијал у неким контекстима, индукција АПОБЕЦ3 можда неће олакшати имунотерапијски одговор код свих карцинома, посебно код тумора где је већа експресија АПОБЕЦ3 повезана са имуносупресијом (Табела 4). Лекови који побољшавају АПОБЕЦ{57} такође морају да се истражују са опрезом с обзиром на ризике од нових мутација покретача, повећане хетерогености тумора и отпорности на хемотерапију. Без обзира на то, активација и инхибиција активности АПОБЕЦ3 су обоје обећавајући приступи који би могли створити нове опције лечења за сутрашњи клинички пејзаж.
Слика 5 Активација АПОБЕЦ3 за побољшање одговора на имунотерапију. Повећање активности АПОБЕЦ3 могло би повећати одговор имунотерапије кроз формирање неоепитопа, повећану експресију ПД-Л1 и имунолошку активацију као што је показано у студијама које су користиле моделе миша
Закључци
АПОБЕЦ3 су главни мутагени покретачи рака, а АПОБЕЦ3А и АПОБЕЦ3Б су вероватно најзначајнији мутатори у суперпородици АПОБЕЦ3. АПОБЕЦ3А и АПОБЕЦ3Б су прекомерно изражени код многих карцинома, а њихова експресија је у корелацији са већим оптерећењем мутација изазваним АПОБЕЦ3-. Међутим, откривање преостале активности деаминације након нокаутирања оба члана породице сугерише да су и други АПОБЕЦ3 активни мутатори. Побољшано разумевање тога како сваки АПОБЕЦ3 доприноси раку додатно ће разјаснити етиологију тумора и може постати терапеутски релевантно за циљање АПОБЕЦ3.
Слика 6 Узроци, последице и клинички аспекти АПОБЕЦ3-посредоване мутагенезе код рака. Различити егзогени и ендогени фактори могу индуковати АПОБЕЦ3, који затим могу утицати на раст рака мутагеним и не-мутагеним путевима. Ови АПОБЕЦ{4}}посредовани ефекти могу обликовати клиничке исходе и бити релевантни како у садашњем тако иу будућем терапијском окружењу
Свеобухватније разумевање фактора који изазивају мутагенезу посредовану АПОБЕЦ3- такође би могло да доведе до побољшаних стратегија превенције рака. Тренутно познати покретачи експресије АПОБЕЦ3 укључују вирусну инфекцију, упалу и одређене генотоксичне лекове, иако само повећана експресија не може изазвати високе нивое мутагенезе (слика 6). У двофакторском моделу, ссДНК—која може настати услед излагања генотоксичним лековима, геномске нестабилности, итд.—ствара примарне мутационе супстрате за АПОБЕЦ3 и олакшава мутагенезу. Иако је мутагенеза централна за улогу АПОБЕЦ3 у раку, АПОБЕЦ3 такође могу допринети туморигенези путем не-мутагених путева као што су модулација ћелијског циклуса, епигенетска регулација, метастазе зависне од СТИНГ-а и инхибиција ћелијске смрти (слика 6). Поред тога, АПОБЕЦ3 могу модулирати имунолошко микроокружење тумора, при чему ефекат варира у зависности од типа рака. АПОБЕЦ3 су повезани са имунолошком активацијом код карцинома дојке, плућа и бешике, док је имуносупресија посредована АПОБЕЦ3-у уочена код карцинома јетре, желуца и адренокортикалног карцинома. Имуномодулацијски ефекти АПОБЕЦ3 вероватно утичу на ток болести, али АПОБЕЦ3-посредована имунолошка активација не доводи увек до побољшања клиничких исхода јер други фактори као што су мутације покретача и инхибиција ћелијске смрти могу имати супротне ефекте. АПОБЕЦ3-посредована имунолошка активација, повећано оптерећење неоепитопа и већа експресија ПД-Л1 могу синергирати како би побољшали одговор на имунотерапије (слика 6). АПОБЕЦ3 такође могу олакшати реаговање на терапије засноване на платини. Неколико клиничких асоцијација заједно са претклиничким студијама сугерише да би АПОБЕЦ3 могли да се користе као биомаркери за тренутно доступне имунотерапије и хемотерапије, док би нове стратегије за активацију АПОБЕЦ3 могле да унапреде одређене туморе за повећан терапијски одговор (Слика 6).
Предности цистанцхе тубулоса- ојачати имуни систем
Насупрот томе, инхибиција АПОБЕЦ3 може успорити еволуцију тумора, смањити хетерогеност субклона и спречити резистенцију на терапију код неких карцинома и контекста на специфичне типове лечења. АПОБЕЦ3 су нерегулисани у великом броју и великом броју тумора код људи, тако да истраживања у овим областима имају велики потенцијал и могу довести до нових опција лечења за многе типове рака.
Референце
1. Роуф Бандаи А, Онабајо ОО, Лин СХИ, Обајему А, Варгас ЈМ, Делвикс Франкенберри КА, ет ал. Усмеравање на природну пластичност спајања АПОБЕЦ3Б ограничава његову експресију и мутагену активност. Цоммун Биол.
2. 2021;4(1):386. Ебрахими Д, Рицхардс ЦМ, Царпентер МА, Ванг Ј, Икеда Т, Бецкер ЈТ, ет ал. Генетичка и механичка основа за алтернативно спајање АПОБЕЦ3Х, рестрикцију ретровируса и сузбијање ХИВ-1 протеазе. Нат Цоммун.
3. 2018;9(1):4137. Харари А, Оомс М, Мулдер ЛЦФ, Симон В. Полиморфизми и варијанте спајања утичу на антиретровирусну активност хуманог АПОБЕЦ3Х. Ј Вирол. 2009;83(1):295–303.
4. Лассен КГ, Виссинг С, Лобритз МА, Сантиаго М, Греене ВЦ. Идентификација две варијанте спајања АПОБЕЦ3Ф које показују антивирусну активност на ХИВ-1 и контрастну осетљивост на Виф*. Ј Биол Цхем. 2010;285(38):29326–35.
5. Салтер ЈД, Беннетт РП, Смитх ХЦ. Породица протеина АПОБЕЦ: уједињена по структури, дивергентна у функцији. Трендс Биоцхем Сци. 2016;41(7):578–94.
6. Цхаудхури Ј, Еванс Т, Кумар Р, ДиМенна Л. Биолошка функција цитидин деаминазе изазване активацијом (АИД). Биомед Ј. 2014;37(5):269.
7. Цхен СХ, Хабиб Г, Ианг ЦИ, Гу ЗВ, Лее БР, Венг СА, ет ал. Аполипопротеин Б-48 је производ гласничке РНК са стоп кодоном у оквиру који је специфичан за орган. Наука. 1987;238(4825):363–6.
8. Повелл ЛМ, Валлис СЦ, Пеасе РЈ, Едвардс ИХ, Кнотт ТЈ, Сцотт Ј. Нови облик ткивно-специфичне обраде РНК производи аполипопротеин-Б48 у цревима. Ћелија. 1987;50(6):831–40.
9. Хирано К, Мин Ј, Фунахасхи Т, Бауноцх ДА, Давидсон НО. Карактеризација хуманог аеробног-1 гена: експресија у гастроинтестиналним ткивима одређена алтернативним спајањем са производњом новог скраћеног пептида. Ј Липид Рес. 1997;38(5):847–59.
10. Харрис РС, Дудлеи ЈП. АПОБЕЦ и ограничење вируса. Вирологи. 2015;479–480:131–45.
11. Силвас Т, Сцхифер ЦА. АПОБЕЦ3: Људске цитидин деаминазе које уређују ДНК. Протеин Сци. 2019. хттпс://дои.орг/10.1002/про.3670.
12. Иу К, Кониг Р, Пиллаи С, Цхилес К, Кеарнеи М, Палмер С, ет ал. Специфичност једног ланца АПОБЕЦ3Г објашњава минус-ланчану деаминацију ХИВ генома. Нат Струцт Мол Биол. 2004;11(5):435–42.
13. Цхан К, Стерлинг ЈФ, Робертс СА, Бхагват АС, Ресницк МА, Горденин ДА. Оштећење базе унутар једноланчане ДНК лежи у основи хипермутабилности ин виво изазване свеприсутним агенсом животне средине. ПЛоС Генет. 2012;8(12):е1003149.
14. Хоопес ЈИ, Цортез ЛМ, Мертз ТМ, Малц ЕП, Миецзковски ПА, Робертс СА. АПОБЕЦ3А и АПОБЕЦ3Б првенствено деаминирају шаблон ланца који заостаје током репликације ДНК. Целл Реп. 2016;14(6):1273–82.
15. Лада АГ, Кливер СФ, Дхар А, Полев ДЕ, Масхарски АЕ, Рогозин ИБ, ет ал. Поремећај коактиватора транскрипције Суб1 доводи до редистрибуције кластеризованих мутација индукованих АПОБЕЦ-ом у целим геномима у активним генима квасца. ПЛоС Генет. 2015;11(5):е1005217.
16. Сеплиарскии ВБ, Солдатов РА, Попадин КИ, Антонаракис СЕ, Базикин ГА, Николаев СИ. Мутације изазване АПОБЕЦ-ом у људским карциномима су снажно обогаћене на заосталом ланцу ДНК током репликације. Геноме Рес. 2016;26(2):174–82.
17. Буиссон Р, Лангенбуцхер А, Бовен Д, Кван ЕЕ, Бенес ЦХ, Зоу Л, ет ал. Мутације жаришта путника код рака изазване АПОБЕЦ3А и мезоскалним геномским карактеристикама. Наука. 2019;364:6447.
18. МцЦанн ЈЛ, Цристини А, Лав ЕК, Лее СИ, Теллиер М, Царпентер МА, ет ал. Хомеостаза Р-петље и мутагенеза рака коју промовише ДНК цитозин деаминаза АПОБЕЦ3Б. биоРкив [Интернет]. 2021;2021.08.30.458235. Доступно на: хттп://биоркив.орг/цонтент/ еарли/2021/08/30/2021.08.30.458235.абстрацт.
19. Холтз ЦМ, Садлер ХА, Мански ЛМ. АПОБЕЦ3Г жаришта деаминације цитозина су дефинисана и контекстом секвенце и секундарном структуром једноланчане ДНК. Нуклеинске киселине Рес. 2013;41(12):6139–48.
20. Харис РС. Молекуларни механизам и клинички утицај мутагенезе катализоване АПОБЕЦ3Б код рака дојке. Бреаст Цанцер Рес. 2015;17(1):8.
21. Рефсланд ЕВ, Харрис РС. АПОБЕЦ3 фамилија ретроелементних рестрикционих фактора. Берлин: Спрингер; 2013. стр. 1–27.
22. Бурнс МБ, Лацкеи Л, Царпентер МА, Ратхоре А, Ланд АМ, Леонард Б, ет ал. АПОБЕЦ3Б је ензимски извор мутације код рака дојке. Природа. 2013;494(7437):366–70.
23. Цхан К, Робертс СА, Климцзак Љ, Стерлинг ЈФ, Саини Н, Малц ЕП, ет ал. Сигнатура хипермутације АПОБЕЦ3А разликује се од потписа позадинске мутагенезе помоћу АПОБЕЦ3Б код људских карцинома. Нат Генет. 2015;47(9):1067–72.
24. КОСМИЧКИ. 2022.
25. Александров ЛБ, Ким Ј, Харадхвала Њ, Хуанг МН, Тиан Нг АВ, Ву И, ет ал. Репертоар мутационих потписа код рака код људи. Природа. 2020;578(7793):94–101.
26. Александров ЛБ, Ник-Заинал С, Ведге ДЦ, Апарицио САЈР, Бехјати С, Бианкин А, ет ал. Сигнатуре мутационих процеса у хуманом карциному. Природа. 2013;500(7463):415–21.
27. Робертс СА, Лавренце МС, Климцзак Љ, Гримм СА, Фарго Д, Стојанов П, ет ал. АПОБЕЦ образац мутагенезе цитидин деаминазе је широко распрострањен у канцерима код људи. Нат Генет. 2013;45(9):970–6.
28. Зоу Ј, Ванг Ц, Ма Кс, Ванг Е, Пенг Г. АПОБЕЦ3Б, молекуларни покретач мутагенезе код рака код људи. Целл Биосци. 2017;7(1):29.
29. Таилор БЈ, Ник-Заинал С, Ву ИЛ, Стеббингс ЛА, Раине К, Цампбелл ПЈ, ет ал. ДНК деаминазе изазивају мутације повезане са прекидом са импликацијама АПОБЕЦ3Б и 3А код катаегиса рака дојке. Елифе. 2013;16:2.
30. Лиу В, Невхалл КП, Кхани Ф, Барлов Л, Нгуиен Д, Гу Л, ет ал. Цитидин деаминаза АПОБЕЦ3Г доприноси мутагенези рака и клонској еволуцији код рака бешике. Цанцер Рес. 2022;26:2651.
31. Аалтонен ЛА, Абасцал Ф, Абесхоусе А, Абуратани Х, Адамс ДЈ, Агравал Н, ет ал. Пан-канцер анализа целих генома. Природа. 2020;578(7793):82–93.
32. Бергстром ЕН, Луебецк Ј, Петљак М, Кхандекар А, Барнес М, Зханг Т, ет ал. Мапирање груписаних мутација код рака открива АПОБЕЦ3 мутагенезу цДНК. Природа. 2022;602(7897):510–7.
33. Лангенбуцхер А, Бовен Д, Сакхтемани Р, Боурникуе Е, Висе ЈФ, Зоу Л, ет ал. Проширени потпис мутације АПОБЕЦ3А код рака. Нат Цоммун. 2021;12(1):1602.
34. Бурнс МБ, Темиз НА, Харрис РС. Докази за мутагенезу АПОБЕЦ3Б код вишеструких карцинома код људи. Нат Генет. 2013;45(9):977–83.
35. Ким Х, Ким О, Лее МА, Лее ЈИ, Хонг СХ, Ха УС, ет ал. Прогностички утицај експресије АПОБЕЦ3Б у метастатском уротелном карциному и његова повезаност са цитотоксичним Т ћелијама које инфилтрирају тумор. Цурр Онцол. 2021;28(3):1652–62.
36. Ванг С, Јиа М, Хе З, Лиу КСС. АПОБЕЦ3Б и АПОБЕЦ мутацијски потпис као потенцијални предиктивни маркери за имунотерапијски одговор код рака плућа не-малих ћелија. Онкоген. 2018;37(29):3924–36.
37. Ксиа С, Гу И, Зханг Х, Феи И, Цао И, Фанг Х, ет ал. Имунска инактивација обогаћивањем АПОБЕЦ3Б предвиђа одговор на хемотерапију и преживљавање код рака желуца. Онцоиммунологи. 2021. хттпс://дои.орг/10. 1080/2162402Кс.2021.1975386.
38. Зханг Ј, Веи В, Јин ХЦ, Иинг РЦ, Зху АК, Зханг ФЈ. Улоге АПОБЕЦ3Б у раку желуца. Инт Ј Цлин Екп Патхол. 2015;8(5):5089–96.
39. Косуми К, Баба И, Исхимото Т, Харада К, Накамура К, Охуцхи М, ет ал. АПОБЕЦ3Б је ензимски извор молекуларних промена у карциному сквамозних ћелија једњака. Мед Онцол. 2016;33(3):26.
40. Фенг Ц, Зхенг К, Ианг И, Ксу М, Лиан И, Хуанг Ј, ет ал. Висока експресија АПОБЕЦ3Б у гастроентеропанкреатичним неуроендокриним неоплазмама и повезаност са лимфним метастазама. Аппл Иммунохистоцхем Мол Морпхол. 2019;27(8):599–605.
41. Рудер У, Денкерт Ц, Алиса Кунзе Ц, Јанк П. Експресија протеина АПОБЕЦ3Б и анализе мРНА код пацијената са серозним карциномом јајника високог степена. Хистол Хистопатхол. 2019;34:405–17.
42. Ду И, Тао Кс, Ву Ј, Иу Х, Иу И, Зхао Х. Уп-регулатион АПОБЕЦ3Б независно предвиђа прогнозу рака јајника: кохортна студија. Цанцер Целл Инт. 2018;18(1):78.
43. Лиу В, Ји Х, Зхао Ј, Сонг Ј, Зхенг С, Цхен Л, ет ал. Репресија транскрипције и апоптоза утичу на ефекат
44. Гара СК, Тиаги МВ, Пател ДТ, Гаскинс К, Лацк Ј, Лиу И, ет ал. ГАТА3 и АПОБЕЦ3Б су прогностички маркери код адренокортикалног карцинома, а АПОБЕЦ3Б је директно транскрипцијски регулисан помоћу ГАТА3. Онцотаргет. 2020;11(36):3354–70.
45. Вагенер Р, Александров ЛБ, Монтесинос-Ронген М, Сцхлеснер М, Хааке А, Дреклер ХГ, ет ал. Анализа мутационих потписа у егзомима из ћелијских линија Б-ћелијског лимфома сугерише да су чланови породице АПОБЕЦ3 укључени у патогенезу примарног ефузионог лимфома. леукемија. 2015;29(7):1612–5.
46. Гласер АП, Фантини Д, Ванг И, Иу И, Римар КЈ, Подојил ЈР, ет ал. Мутагенеза посредована АПОБЕЦ-ом код уротелног карцинома повезана је са побољшаним преживљавањем, мутацијама у генима одговора на оштећење ДНК и имунолошким одговором. Онцотаргет. 2018;9(4):4537–48.
47. Цортез ЛМ, Бровн АЛ, Деннис МА, Цоллинс ЦД, Бровн АЈ, Митцхелл Д, ет ал. АПОБЕЦ3А је истакнута цитидин деаминаза у раку дојке. ПЛоС Генет. 2019;15(12):е1008545.
48. Асаока М, Патнаик СК, Исхикава Т, Такабе К. Различити чланови АПОБЕЦ3 породице ДНК мутатора имају супротне везе са пејзажом рака дојке. Ам Ј Цанцер Рес. 2021;11:5111.
49. Ву Ј, Пан ТХ, Ксу С, Јиа ЛТ, Зху ЛЛ, Мао ЈС, ет ал. Протеин АПОБЕЦ3Г изазван вирусом инхибира аноикис активацијом Акт киназе у ћелијама рака панкреаса. Сци Реп. 2015;5(1):12230. 50. Динг К, Цханг ЦЈ, Ксие Кс, Ксиа В, Ианг ЈИ, Ванг СЦ, ет ал. АПОБЕЦ3Г промовише метастазе у јетри у ортотопском мишјем моделу колоректалног карцинома и предвиђа метастазе у јетри код људи. Ј Цлин Инвестиг. 2011;121(11):4526–36.
51. Луо Ц, Ванг С, Лиао В, Зханг С, Ксу Н, Ксие В, ет ал. Повећана регулација породице АПОБЕЦ3 повезана је са лошом прогнозом и утиче на одговор на лечење Раф инхибиторима код глиома ниског степена. Инт Ј Мол Сци. 2021;22(19):10390.
52. Греен АМ, Будагиан К, Хаиер КЕ, Реед МА, Савани МР, Вертхеим ГБ, ет ал. Цитозин деаминаза АПОБЕЦ3А сензибилизира ћелије леукемије на инхибицију контролне тачке репликације ДНК. Цанцер Рес. 2017;77(17):4579–88.
53. Ватерс ЦЕ, Салдивар ЈЦ, Амин ЗА, Сцхроцк МС, Хуебнер К. Оштећење ДНК изазвано губитком ФХИТ ствара оптималне АПОБЕЦ супстрате: увид у АПОБЕЦ посредовану мутагенезу. Онцотаргет. 2015;6(5):3409–19.
54. Сасаки Х, Сузуки А, Татематсу Т, Схитара М, Хикосака И, Окуда К, ет ал. Прекомерна експресија гена АПОБЕЦ3Б код рака плућа без малих ћелија. Биомед Реп. 2014;2(3):392–5.
55. Фенг Ц, Зханг И, Хуанг Ј, Зхенг К, Ианг И, Ксу Б. Прогностички значај АПОБЕЦ3Б и ПД-Л1/ПД-1 у назофарингеалном карциному. Аппл Иммунохистоцхем Мол Морпхол. 2021;29(3):239–44.
56. Леонард Б, Харт СН, Бурнс МБ, Царпентер МА, Темиз НА, Ратхоре А, ет ал. Упрегулација АПОБЕЦ3Б и обрасци геномских мутација у серозном карциному јајника. Цанцер Рес. 2013;73(24):7222–31.
57. Хеллер М, Пригге ЕС, Кацзоровски А, вон Кнебел Доеберитз М, Хохен Феллнер М, Дуенсинг С. Експресија АПОБЕЦ3А у карциному сквамозних ћелија пениса. Патхобиологи. 2018;85(3):169–78.
58. Петљак М, Дананберг А, Цху К, Бергстром ЕН, Стриепен Ј, вон Морген П, ет ал. Механизми мутагенезе АПОБЕЦ3 у људским ћелијама рака. Природа. 2022;607(7920):799–807.
59. Петљак М, Мациејовски Ј. Молекуларно порекло мутација повезаних са АПОБЕЦ код рака. Поправка ДНК (Амст). 2020;94:102905.
60. Царпентер МА, Ли М, Ратхоре А, Лацкеи Л, Лав ЕК, Ланд АМ, ет ал. Метилцитозин и нормална деаминација цитозина страним рестрикцијским ензимом ДНК АПОБЕЦ3А. Ј Биол Цхем. 2012;287(41):34801–8.
61. Миддлеброокс ЦД, Бандаи АР, Матсуда К, Удкуим КИ, Онабајо ОО, Пакуин А, ет ал. Повезаност варијанти заметне линије у АПОБЕЦ3 региону са ризиком од рака и обогаћивањем АПОБЕЦ-потписним мутацијама у туморима. Нат Генет. 2016;48(11):1330–8.
62. Ник-Заинал С, Ведге ДЦ, Алекандров ЛБ, Петљак М, Бутлер АП, Болли Н, ет ал. Повезаност полиморфизма броја копија заметне линије АПОБЕЦ3А и АПОБЕЦ3Б са теретом наводних АПОБЕЦ зависних мутација код рака дојке. Нат Генет. 2014;46(5):487–91.
63. Матсуда К, Такахасхи А, Миддлеброокс ЦД, Обара В, Насу И, Иноуе К, ет ал. Студија асоцијације на читав геном идентификовала је СНП на 15к24 повезану са ризиком од рака бешике у јапанској популацији. Хум Мол Генет. 2015;24(4):1177–84.
64. Ким И, Сун ДС, Иоон Ј, Ко ИХ, Вон ХС, Ким ЈС. Клиничке импликације експресије АПОБЕЦ3А и 3Б код пацијената са раком дојке. ПЛоС ОНЕ. 2020;15(3):е0230261. 65. Старретт ГЈ, Луенгас ЕМ, МцЦанн ЈЛ, Ебрахими Д, Темиз НА, Лове РП, ет ал. ДНК цитозин деаминаза АПОБЕЦ3Х хаплотип И вероватно доприноси мутагенези рака дојке и плућа. Нат Цоммун. 2016;7(1):12918.
66. Ставроу С, Росс СР. АПОБЕЦ3 протеини у вирусном имунитету. Ј Иммунол. 2015;195(10):4565–70.
67. Босцх ФКС, Лоринцз А, Муноз Н, Меијер ЦЈЛМ, Схах К. Узрочна веза између хуманог папилома вируса и рака грлића материце. Ј Цлин Патхол. 2002;55(4):244–65.
68. Реватхидеви С, Муруган АК, Накаока Х, Иноуе И, Мунирајан АК. АПОБЕЦ: молекуларни покретач у патогенези рака грлића материце. Цанцер Летт. 2021;496:104–16.
69. Рива Г, Албано Ц, Гуглиеси Ф, Паскуеро С, Пацхецо СФЦ, Пецорари Г, ет ал. ХПВ се сусреће са АПОБЕЦ-ом: нови играчи у раку главе и врата. Инт Ј Мол Сци. 2021;22(3):1402.