Стратегије засноване на аптамеру за јачање имунотерапије у ТНБЦ, 2. део

Поред тога, аптамери толеришу неколико хемијских модификација које побољшавају ефикасност циљања, фармакокинетички профил и стабилност у биолошким срединама, које су потребне за њихову ин виво примену [47]. Као што је опширно рецензирано на другим местима [27,48], најчешће коришћене модификације примењене на аптамере, било током СЕЛЕКС-а или после СЕЛЕКС-а, да би се повећала њихова отпорност на нуклеазе укључују (Слика 3): замену 2 0 -ОХ група рибоза са флуоро, метокси, тиол или амино групама; затварање или циклизација крајева олигонуклеотида; супституција фосфодиестарске кичме са фосфоротиоатном кичмом; и увођење закључаних нуклеинских киселина. Штавише, могу се генерисати Л-аптамери, звани шпигелмери, које нуклеазе не препознају јер су енантиомери природних нуклеинских киселина. Хемијске модификације се такође примењују да би се превазишла брза бубрежна филтрација аптамера мале величине тако што се коњугују са превише гломазним молекулима, као што су полиетилен гликол (ПЕГ) или холестерол, чиме се повећава време њиховог циркулације без утицаја на доступност мети. Такође су развијени софистицирани приступи за хемијску коњугацију аптамера са секундарним терапеутицима у комбинованој терапији, а занимљиво је да су истражене иновативне стратегије за увођење егзотичних хемијских група у молекул аптамера како би се проширила њихова функционалност и превазишао недостатак хемијске разноликости у нуклеинским киселинама [49]. ].

Нуклеазе се односе на ензиме који могу да убрзају реакцију хидролизе РНК или ДНК и имају широк спектар биолошких функција. У имунолошком систему, нуклеазе су важна оруђа за препознавање и уклањање вирусних инфекција. Након што вирус инфицира ћелију, он ће ослободити РНК или ДНК у ћелију. Ови молекули нуклеинске киселине ће бити препознати и хидролизовани од стране нуклеазе инфициране ћелије, чиме се спречава репликација вируса и ширење инфекције.

Поред тога, нуклеазе су такође укључене у регулацију урођених и адаптивних имуних одговора. Нуклеазе могу регулисати нивое експресије гена регулацијом деградације и стабилности РНК или ДНК. У имуним ћелијама, нуклеазе регулишу имуне одговоре као што су апоптоза, презентација антигена и диференцијација Т-ћелија.

Све у свему, нуклеазе играју важну улогу у имунолошком одговору, препознајући вирусну инфекцију, модулишући експресију гена и модулишући имуни одговор. Дакле, постоји више механизама за утицај на имунитет. Са ове тачке гледишта, потребно је обратити пажњу на побољшање имунитета. Цистанцхе јача имунитет. Цистанцхе је богат разним антиоксидативним супстанцама, као што су витамин Ц, витамин Ц, каротеноиди итд. Ови састојци могу уклонити слободне радикале, смањити оксидативни стрес и побољшати имунитет. отпор имуног система.

Кликните на предности цистанцхе тубулоса

Још једна стратегија за побољшање афинитета везивања, циљне селективности и ин виво биорасположивости аптамера представља генерисање модификованих аптамера са спором брзином (СОМАмерс). То су ДНК аптамери који носе хемијски модификоване нуклеотиде функционализоване на 5- позицији уридина са деловима који не само да могу да учествују у интеракцијама са циљним протеином, већ и формирају нове секундарне и терцијарне структурне мотиве који значајно повећавају репертоар доступних циљева. на аптамере [50].

До данас, један екстензивно хемијски модификован аптамер (назван Мацуген), који циља на изоформу 165 фактора раста васкуларног ендотела, одобрен је за лечење макуларне дегенерације повезане са старењем, а једанаест аптамера је у клиничким испитивањима за лечење различитих људских болести. [51,52]. Међу њима, анти-нуклеолински АС1411 аптамер и анти-стромални ћелијски фактор 1 НОКС-А12 аптамер су већ завршили клиничка испитивања фазе ИИ за терапију рака. Штавише, анти-протеин тирозин киназа-7 Сгц8 ДНК аптамер, обележен са 68 Га, је у раној фази И за процену његове дијагностичке вредности код колоректалних пацијената (ЦлиницалТриалс.гов идентификатор: НЦТ03385148).

3. Имунске стратегије засноване на аптамеру за лечење ТНБЦ

Генетске и епигенетске мутације у ћелијама рака доводе до присуства многих антигена повезаних са тумором које ИС препознаје као несопствене и стога уништава мутиране ћелије. Међутим, добро је познато да ћелије рака развијају неколико механизама да побегну од имунолошког разарања и промене околно микроокружење у своју корист, што доводи до раста тумора, инвазије и метастаза (53 55).

Циљ имунотерапије против рака је да побољша или обнови способност ИС-а да открије и уништи ћелије рака превазилажењем механизама помоћу којих тумори избегавају и потискују имуни одговор. Упадљиве стратегије засноване на аптамеру развијене су у последњих неколико година за враћање Ис у антитуморско стање у ТНБЦ. Као што је објашњено у наставку, све већи докази показују способност аптамера да појача цитотоксичну активност имуних ћелија, блокира имунолошке контролне тачке или регрутује имуне ћелије у ћелије рака (Слика 4).

3.1. Лимфоцити који инфилтрирају тумор

Главни типови имуних ћелија у микроокружењу ТНБЦ су ТИЛ, а њихово присуство је значајно повезано са бољим исходима преживљавања код пацијената са нелеченим туморима у раној фази [56]. ТИЛ обухватају све ЦД3 плус Т ћелије, које могу да промовишу уништавање тумора (ЦД8 плус цитотоксичне Т ћелије) и антитуморски одговор (ЦД4 плус Т-помоћник 1) или ограничавају антитуморски имуни одговор (ЦД4 плус Т-помоћник 2, укључујући Форкхеад бок П3 ( ФОКСП3), ЦД4 плус регулаторне Т ћелије).

Недавно су Зхао ет ал. предложио оригиналну стратегију која искоришћава способност циљања аптамера да конструише „супер-цитотоксични Т лимфоцит“ за појачан антитуморски одговор у имунотерапији рака [59]. Они су генерисали наночестице на бази метала и органских киселина које су разградљиве у киселини и циљане на лизозоме које су биле напуњене перфорином и гранзимом Б, два антитуморска токсина садржана у лизозомима ЦД8 плус Т ћелија, и функционализоване са аптамером који циља на ЦД63 рецептор на лизозому. Ца2 плус је депонован на нано платформи да би се побољшала његова биокомпатибилност и стабилност и појачала активност токсина. Аутори су успели да користе такву платформу вођену аптамером (названу ЛИС-НП) за обогаћивање цитотоксичног садржаја лизозома у ЦД8 плус Т ћелијама.

Када су тестиране на моделу ТНБЦ 4Т1 миша, Т ћелије су се претходно активирале са обрађеним 4Т1-специфичним антигенима и рекомбиноване помоћу ЛИС-НП и ослободиле лизозомални садржај у имунолошке синапсе, изазивајући снажну антитуморну реакцију (слика 4). Предложена имунотерапија заснована на аптамеру има велики потенцијал да превазиђе значајне изазове у имунотерапији Т ћелија за солидне туморе који су углавном представљени јаким имуносупресивним сигналима, који индукују ниску активацију Т ћелија и смањену синтезу и ослобађање цитотоксичних протеина [60].

3.2. Ћелије које експримирају имунолошку контролну тачку

Алатрасхова група је известила да је експресија ПД-Л1 гена код пацијената са ТНБЦ значајно већа него код оних који нису ТНБЦ (19). ПД-Л1, једна од главних имунолошких контролних тачака повезаних са туморским ћелијама, експримује се у различитим имуним ћелијама , као што су макрофаги, неке активиране Т ћелије, Б ћелије и у многим чврстим туморским ћелијама, укључујући БЦ ћелије. Његов рецептор, трансмембрански протеин ПД-1, експримује се на површини мембране ТИЛ, НК ћелија, макрофага, дендритичне ћелије и моноцити [61] Везивање између ПД-Л1 и ПД-1 изазива инхибицију ЦД8 плус ТИЛ-ова, претварајући их у анергичну форму и, последично, избегавање имуног система против рака.

Штавише, ПД-1/ПД-Л1 оса модулира унутар туморских ћелија различите пролиферативне и сигналне путеве преживљавања као што су ПИ3К/АКТ, МАПК и ЈАК/СТАТ [62], и, што је веома важно, у ТНБЦ, активација ове осе промовише епително-мезенхимску транзицију (ЕМТ), фенотип повезан са високо агресивним и метастатским туморима [63].

Тренутно се истражују различити приступи засновани на аптамеру у ТНБЦ-у како би се вратили ефекти ПД-1/ПД-Л1 (слика 5).

Слика 5. Шематски приказ стратегија заснованих на аптамеру за блокирање ПД-1/ПД-Л1 осе у ТНБЦ. (а) наночестице украшене ТНБЦ аптамером напуњене анти-ПД-Л1 сиРНА; (б) липозоми украшени анти-ЦД44 и антиПД-Л1 аптамером напуњени и доксорубицином и анти-ИДО1 сиРНА; (ц) антиПД-Л1 аптамер коњугован са паклитакселом; (д) анти-ЕГФР аптамер ковалентно везан за анти-ПД-Л1 или анти-ЦТЛА-4 мАбс (погледајте текст за детаље). Креирано са БиоРендер.цом (приступљено 2. марта 2023.).

У овом контексту, наша група је по први пут истраживала комбинацију између анти-ПД-Л1 мАб са аптамером рецептора фактора раста који потиче од тромбоцита (ПДГФР), под називом Гинт4.Т, у ТНБЦ [64]. Гинт4.Т је РНК аптамер отпоран на нуклеазу 20 -флуоропиримидине (20Ф-Пи) који се везује за и инхибира ПДГФР експримиран на површини различитих ћелија рака код људи, укључујући ТНБЦ ћелије [65], и компоненте ТНБЦ ТМЕ, укључујући мезенхимске матичне ћелије [66] и Т ћелије [64]. Занимљиво је да када се интравенозно убризгава у ТНБЦ 4Т1 сингене мишеве, аптамер снажно појачава ефекат антиПД-Л1 мАбс у инхибицији раста тумора и формирања метастаза у плућима делујући и на туморске ћелије и ТМЕ компоненте [64].

Штавише, комбинована блокада ПДГФР и ПД-Л1 узрокује исцрпљивање ФОКСП3 плус Трег ћелија и повећање ЦД8 плус Т ћелија и гранзима Б конзистентније него појединачне монотерапије. Ови резултати постављају основу за конструисање биспецифичног имунокоњугата који се састоји од анти-ПД-Л1 антитела ковалентно везаног за Гинт4.Т аптамер, чиме се оптимизује ефикасност комбиноване терапије. Биспецифични конструкти добијени ковалентним повезивањем рецептора антиепидермалног фактора раста (ЕГФР) 20Ф-Пи РНК аптамера са имуномодулаторима анти-ПД-Л1 (10_12) [67] или анти-ЦТЛА-4 (ипилимумаб) [68] мАбс су генерисали Пассариелло ет ал. и показало се да одржава биолошке функције оба родитељска дела, испољавајући тако моћну цитотоксичну активност против БЦ ћелија.

Алтернативна стратегија за анти-ПД-Л1 мАбс за циљање ПД-Л1 представља супресију ПД-Л1 кроз утишавање гена, што има потенцијал да превазиђе неке понављајуће препреке третмана заснованих на мАбс, као што су њихово време и цена -потрошачка производња, потенцијал имуногености и ниска стабилност. Штавише, ова стратегија дозвољава блокирање интринзичне про-туморогене улоге цитоплазматског ПД-Л1 [69] који, уместо тога, није доступан антителима. Могућност синтетизовања аптамера који циљају ћелије рака са функционалним групама на њиховом крају, омогућавајући коњугацију са нано векторима, представља упечатљив приступ за испоруку, посебно тумору, мало интерферирајућих РНК (сиРНА) терета, учитаних у нано вектор , чиме се превазилази рањивост сиРНА на нуклеазе и њихова немогућност да уђу у циљне ћелије. Недавно су наночестице засноване на поли(млечно-ко-гликолном) блоку ПЕГ (ПЛГАб-ПЕГ) напуњене анти-ПД-Л1 сиРНА и украшене 20Ф-Пи РНК аптамером који је способан да се веже и интернализује специфично у ТНБЦ ћелије [70,71].

Добијени нано вектори коњуговани са аптамером, након 90 мин инкубације на ТНБЦ ћелијама, ефикасно су испоручили сиРНА у циљне ћелије, која је била компетентна да изазове скоро потпуну супресију експресије ПД-Л1 [72]. Нарочито, наноносачи украшени аптамером нуде могућност повезивања различитих лиганада са површином НП-а, чиме се повећава специфичност циљања, и да се у НП инкапсулирају вишеструке терапеутике, чиме се омогућавају ефикасне комбиноване терапије. На пример, истовремена примена цисплатина [40] и сиПД-Л1 [72] од стране ПЛГА полимерних наночестица, које смо опремили ТНБЦ аптамерима, може не само да подстакне смањење токсичних нежељених ефеката, већ и да се супротстави пријављеним негативним ефектима цисплатина. администрација на обогаћивање ПД-Л1 плус имуно евазивне ТНБЦ ћелије [73].

С тим у вези, Ким ет ал. припремио мултифункционални наносистем који има два ДНК аптамера коњугована на спољној површини липосома и два различита терапеутика унутар нано вектора за синергистичку хемоимунотерапију у ТНБЦ [74]. Конкретно, користили су, за циљање ТНБЦ ћелија, претходно одабране анти-ЦД44 [75] и анти-ПД-Л1 [76] ДНК аптамере, сваки тиол-модификован и ковалентно коњугован са малеимидним групама ПЕГилираних-ДСПЕ мицела помоћу тиол-малеимида. хемија. Липозоми нано величине били су напуњени и доксорубицином и сиРНА који ометају експресију ИДО1, протеина који фаворизује имуносупресивни ТМЕ и који се појачава третманом доксорубицином. Када су интравенозно убризгани у мишеве ТНБЦ 4Т1 тумор-ксенотрансплантата, нано вектори су снажно смањили раст тумора и инхибирали формирање метастаза синергистичким комбиновањем индукције имуногене смрти ћелија циљане на ћелије рака и преокретања имуносупресије [74].

Недавно су генерисани и тестирани различити ПД-Л1 аптамери као самостални антагонисти, биспецифични коњугати и агенси за испоруку терапеутика код мишјих модела тумора плућа, јетре и дебелог црева, који, слично анти-ПД-Л1 антителима, ометају ПД-1/ПД-Л1 осу блокирањем ПД-Л1 (Табела 2). Један аптамер, назван КСК-П3, генерисан је позитивном селекцијом на ћелијама са прекомерном експресијом ПД-Л1 МДА-МБ-231 коришћењем ПД-Л1 нокаут ћелија за контраселекцију [77]. Чак и ако још није тестиран ин виво, чини се да је веома ефикасан у ко-културама ТНБЦ МДА-МБ-231 ћелија и имуних Јуркат ћелија блокирањем интеракције са ПД-1 и обнављањем функције Т ћелија. Штавише, коњугат КСП-К3 аптамер-паклитаксел показао је ефикасност против пролиферације у ТНБЦ ћелијама са прекомерном експресијом ПД-Л1 [77].

3.3. Макрофаги

Макрофаги повезани са тумором (ТАМ) су међу најзаступљенијим имуним ћелијама у ТМЕ широког спектра карцинома и могу деловати на промовисање или сузбијање антитуморских имуних одговора [86,87]. Заиста, због свог високог степена пластичности, они прелазе на два различита фенотипа као одговор на различите стимулусе микро-окружења: класично активирани, проинфламаторни М1 и алтернативно активирани антиинфламаторни М2, који показују диференцијалне профиле експресије на маркере површине ћелије и различита производња цитокина и хемокина. М1 макрофаги типично врше антитуморске функције, док М2 макрофаги промовишу прогресију тумора. Код већине агресивних тумора, укључујући ТНБЦ, ТАМ-ови имају тенденцију да личе на фенотип М2- који у великој мери објашњава неуспех конвенционалних терапија и терапија инхибиције контролних тачака имунитета. Из тог разлога, неколико иновативних имунотерапеутских приступа има за циљ да циљају и исцрпе М2 макрофаге или их репрограмирају на жељени фенотип [88,89].

Да би се одабрали аптамери који циљају на људске М2- макрофаге, први приступ ћелијском СЕЛЕКС-у је примењен на људске макрофаге изведене из моноцита неколико донора и поларизоване на фенотип сличан М2- [90]. Иако најбољи М2-циљани ДНК аптамер који је произашао из селекције није био у стању да разликује циљне ћелије од недиференцираних М0-сличних и моноцита и такође се у мањој мери везао за М1- макрофага, брзо се интернализовао у ЦД14 плус моноците, задржавајући тако потенцијал за апликације за испоруку лекова циљаних на моноците.

Још једна упечатљива примена аптамера за имунотерапију солидног тумора састоји се од потенцирања специфичности М1 макрофага за туморске ћелије тако што ће их конструисати са аптамерима који циљају на ћелије рака. Ћелијска имунотерапија са химерним антигенским рецептором Т (ЦАР-Т), која даје пацијенте ЦАР-Т ћелијама, показала је велику ефикасност у лечењу неких леукемија и лимфома, али само скромне резултате код солидних тумора због тешкоће продирања у туморе [91] . Због унутрашњег капацитета макрофага да продру у туморска ткива, недавно је предложено неколико приступа који их генетски конструишу да експримирају химерне ЦАР (ЦАР-М) за циљање туморских ћелија и иницирају циљани антитуморски одговор [92]. Да би се превазишли главни недостаци повезани са традиционалним ЦАР-М терапијама, као што су ниска репродуктивност пројектованих протеина и безбедносни проблеми, Киан ет ал. предложио нови ЦАР-М приступ заснован на употреби аптамера [93].

Мишја стабилна ћелијска линија макрофага, РАВ 264.7, прво је инкубирана са реагенсом за обележавање метаболичког гликопротеина који садржи азид и липополисахаридом да би се генерисали азидо шећери на површини М1 ћелије. Затим су М1 ћелије коњуговане реакцијом хемије клика на АС1411 аптамер, који се везује за нуклеолин експримиран на неколико ћелија рака, и на ПД-Л1 аптамер, за истовремено циљање тумора и блокаду имунолошке контролне тачке. Важно је да је ин виво снимање мишева који носе 4Т1 ТНБЦ и интравенозно убризгане са М1 ћелијама, функционализованим флуоресцентним аптамерима, показало већу акумулацију у туморима у поређењу са немодификованим М1 ћелијама. Штавише, када је тестиран на антитуморску активност, М1 пројектован са двоструким аптамером изазвао је снажно смањење раста тумора и формирање метастаза, што је било праћено имунолошким репрограмирањем ТМЕ са повећаном инфилтрацијом Т ћелија у тумору и повећаном цитотоксичношћу Т ћелија.

Алтернативно, Цхен ет ал. предложио поливалентне сферичне аптамере (ПСА) као стратегију инжењеринга макрофага [94]. ПСА су генерисане кроз функционализацију златних наночестица са тиол-модификованим АС1411 аптамером и ДНК линкером који носи, на слободном екстремитету, функционалну групу за реаговање са азидним ознакама створеним на М0 макрофагима кроз горе поменуте метаболичке означавање и реакције биортогоналног клика (слика 6). Фенотипска трансформација конструисаних неполаризованих макрофага у подтип М1 активирана је рендгенским зрацима ин витро и потврђена код мишева који носе 4Т1 туморске ксенотрансплантате, узрокујући снажно тумор-специфично убијање без знакова системске токсичности.

3.4. Природне ћелије убице

НК ћелије су цитотоксични лимфоцити који припадају урођеном ИС, способни да производе инфламаторне цитокине и хемокине. Називају се „првом линијом одбране“ јер, за разлику од Т лимфоцита, не експримирају антиген-специфичне Т ћелијске рецепторе, већ делују против мутираних ћелија без претходне сензибилизације или клоналне експанзије [95]. Адоптивна имунотерапија НК ћелијама није показала ефикасност у лечењу солидних тумора, делом због имуносупресивног ТМЕ и недостатка специфичности НК ћелија за тумор [96].

Стога, међу приступима за побољшање терапијске ефикасности НК ћелија против карцинома, велики напор је усмерен на додељивање специфичности карцинома кроз експресију ЦАР-а или коњугацију лиганада који циљају тумор [97]. Зу и колеге су истраживали аптамере као активне агенсе за циљање рака повезујући аптамер, способан да специфично препозна ЦД30 рецептор, на ћелијама лимфома са површином или НК комерцијалне ћелијске линије или НК ћелија добијених од три здрава донора [98]. Овај аптамер типа ДНК је претходно изабран од стране исте групе путем хибридног СЕЛЕКС приступа, у коме су кораци селекције на ЦД30 плус лимфомским ћелијама праћени корацима селекције на ЦД30 рекомбинантном протеину [99]. Аптамер је модификован на 30 крајева са липофилним двоструким Ц18 угљоводоничним ланцима за сидрење у мембрани НК ћелија, које су тако вођене специфично до ћелија лимфома да их убију [98]. У скорије време, исти аутори су применили исти приступ у ТНБЦ тако што су причврстили ДНК аптамер способан да веже још увек непознати протеин експримиран на ТНБЦ ћелијама на површину НК ћелија. НК ћелије конструисане са аптамером инхибирају метастазе у плућима из МДА-МБ-231 ћелија интравенозно убризганих код мишева без бочне токсичности за нормална ткива [100].

Да би се додатно побољшала специфичност тумора НК ћелија у чврстим туморима, генерисане су дупле НК ћелије опремљене аптамером коришћењем аптамера који циља ћелије хепатоцелуларног карцинома и аптамера АптПД-Л1 [81]. Резултирајуће конструисане НК ћелије су биле ефикасније од ћелија некоњугованих или коњугованих само са једним од два аптамера у инхибицији раста хепатоцелуларног карцинома код мишева који су усвојени. Још једно ограничење ефикасности имунотерапије са НК ћелијама је њихова недовољна инфилтрација у солидне туморе. Још једном, аптамери су се показали као одличан алат за превазилажење овог проблема. Хоцкова група је створила биспецифични коњугат заснован на аптамеру способан да се истовремено веже за ц-Мет, рецептор који је високо експримиран на неколико туморских ћелија, и за Фцг рецептор ИИИ (ЦД16а), протеин експримиран на НК ћелијама [101]. Коњугат се састоји од два високо специфична ц-Мет и ЦД16а ДНК аптамера који су спојени различитим линкерима, чувајући ∼65 А-идеално растојање за истовремено везивање за два рецептора. Коњугат је био у стању да ефикасно опонаша ћелијску цитотоксичност зависну од антитела регрутовањем НК ћелија у ћелије рака. Касније, исти ЦД16 аптамер је фузионисан са ПД-Л1 ДНК аптамером да би се створио конструкт који је способан да регрутује НК ћелије у ПД-Л1 плус туморске ћелије и да наруши ПД-1/ПД-Л1 имуносупресивну осу реактивацијом ТИЛ-а. против туморских ћелија код мишева који носе тумор [82]. Овај приступ је посебно индикован за оне солидне туморе са високим нивоом ПД-Л1, као што је ТНБЦ.

4. Закључци

Недавне студије о којима се овде говори јасно показују велики потенцијал олигонуклеотидних аптамера да појачају наш ИС у борби против рака. Аптамери се могу користити као агенси против рака на исти начин као и мАбс, али су јефтинији, производе се брже и са већом репродуктивношћу и мање имуногени од антитела. Међутим, мора се признати да се долазак аптамера у клинику показује споријим него што се очекивало; у ствари, иако је прошло више од 30 година од првог СЕЛЕКС-а [25,26], само три аптамера су тренутно у клиничким испитивањима за лечење рака [51].

Ово успоравање је углавном због неких изазова који ограничавају ефикасност аптамера код пацијената, као што су њихова неизвесна стабилност и полуживот, посебно у сложеном и континуирано еволуирајућем микроокружењу које окружује тумор. Ипак, запањујуће стратегије које су развијене у неколико последњих година за превазилажење горе наведених ограничавајућих проблема и недавни напредак у откривању аптамера и модификацијама за њихово прилагођавање било којој жељеној примени чине разумним аргументом да ће пракса употребе аптамера ускоро бити реализовани за карциноме као што је ТНБЦ, којима су хитно потребне нове терапијске опције.

Доприноси аутора:

Концептуализација, ЛЦ; писање—припрема оригиналног нацрта, ЛЦ; писање—преглед и уређивање ЛА, Ад, РН, МФ, СЦ и ЛЦ Сви аутори су прочитали и пристали на објављену верзију рукописа.

Финансирање:

Ово истраживање је финансирао Фондазионе АИРЦ пер ла Рицерца сул Цанцро, ИГ 23052, а ЛЦЛА је подржала АИРЦ стипендија за Италију.

Изјава институционалног одбора за ревизију:

Није применљиво.

Изјава о доступности података:

Није применљиво.

Признања:

Захвални смо А. Цалиенду на проницљивим дискусијама.

Сукоби интереса:

Аутори изјављују да нема сукоба интереса.

Референце

1. Дент, Р.; Трудеау, М.; Притцхард, КИ; Ханна, ВМ; Кахн, ХК; Савка, ЦА; Лицклеи, ЛА; Равлинсон, Е.; Сун, П.; Народ, СА Троструко негативан рак дојке: клиничке карактеристике и обрасци рецидива. Цлин. Цанцер Рес. 2007, 13, 4429–4434. [ЦроссРеф]

2. Деракхсхан, Ф.; Реис-Филхо, ЈС Патогенеза троструко негативног рака дојке. Анну. Рев. Патхол. 2022, 17, 181–204. [ЦроссРеф]

3. Лу, ЈИ; Алварез Сото, А.; Анампа, ЈД Пејзаж системске терапије за троструко негативан рак дојке у раној фази. Екперт Опин. Пхармацотхер. 2022, 23, 1291–1303. [ЦроссРеф]

4. Лехманн, БД; Бауер, ЈА; Цхен, Кс.; Сандерс, МЕ; Цхакравартхи, АБ; Схир, И.; Пиетенпол, ЈА Идентификација хуманих троструко негативних подтипова рака дојке и претклинички модели за избор циљаних терапија. Ј. Цлин. Инвестиг. 2011, 121, 2750–2767. [ЦроссРеф]

5. Лехманн, БД; Јовановић, Б.; Цхен, Кс.; Естрада, МВ; Јохнсон, КН; Схир, И.; Мојсије, ХЛ; Сандерс, МЕ; Пиетенпол, ЈА Пречишћавање троструко негативних молекуларних подтипова рака дојке: импликације за избор неоадјувантне хемотерапије. ПЛоС ОНЕ 2016, 11, е0157368. [ЦроссРеф]

6. Бурстеин, МД; Тсимелзон, А.; Поаге, ГМ; Цовингтон, КР; Цонтрерас, А.; Фукуа, СА; Саваге, МИ; Осборне, ЦК; Хилсенбецк, СГ; Цханг, ЈЦ; ет ал. Свеобухватна геномска анализа идентификује нове подтипове и мете троструко негативног рака дојке. Цлин. Цанцер Рес. 2015, 21, 1688–1698. [ЦроссРеф]

7. Парк, ЈХ; Ахн, ЈХ; Ким, СБ Како да лечимо рани троструко негативан рак дојке (ТНБЦ): Од тренутног стандарда до предстојећих имуно-молекуларних стратегија. ЕСМО Опен 2018, 3, е000357. [ЦроссРеф]

8. Ли, С.; Бао, Ц.; Хуанг, Л.; Веи, ЈФ Тренутне терапијске стратегије за метастатски троструко негативан рак дојке: из перспективе фармацеута. Ј. Цлин. Мед. 2022, 11, 6021. [ЦроссРеф]

9. МРОСС, К.; Кратз, Ф. Границе конвенционалне хемотерапије рака. У испоруци лекова у онкологији: од основних истраживања до терапије рака; Кратз, Ф., Сентер, П., Стеинхаген, Х., ур.; Јохн Вилеи & Сонс, Лтд.: Хобокен, Њ, САД, 2011; Том 1, стр. 1–31.

10. Феррари, П.; Сцатена, Ц.; Гхилли, М.; Баргагна, И.; Лорензини, Г.; Ницолини, А. Молекуларни механизми, биомаркери и нове терапије за ТНБЦ отпоран на хемотерапију. Инт. Ј. Мол. Сци. 2022, 23, 1665. [ЦроссРеф]

11. Гонзалес-Ангуло, АМ; Тиммс, КМ; Лиу, С.; Цхен, Х.; Литтон, ЈК; Поттер, Ј.; Ланцхбури, ЈС; Стемке-Хале, К.; Хеннесси, БТ; Арун, БК; ет ал. Инциденција и исход БРЦА мутација код неселектираних пацијената са троструким рецептор-негативним карциномом дојке. Цлин. Цанцер Рес. 2011, 17, 1082–1089. [ЦроссРеф]

12. Робсон, М.; Им, СА; Сенкус, Е.; Ксу, Б.; Домцхек, СМ; Масуда, Н.; Делалоге, С.; Ли, В.; Тунг, Н.; Армстронг, А.; ет ал. Олапариб за метастатски рак дојке код пацијената са БРЦА мутацијом заметне линије. Н. Енгл. Ј. Мед. 2017, 377, 523–533. [ЦроссРеф] [ПубМед]

13. Еикесдал, ХП; Индестад, С.; Елзавахри, А.; Ллоп-Гуевара, А.; Гиље, Б.; Блик, ЕС; Еспелид, Х.; Лундгрен, С.; Геислер, Ј.; Вагстад, Г.; ет ал. Монотерапија олапарибом као примарни третман код неселектованог троструко негативног карцинома дојке. Анн. Онцол. 2021, 32, 240–249. [ЦроссРеф] [ПубМед]

14. Литтон, ЈК; Руго, ХС; Еттл, Ј.; Хурвитз, СА; Гонцалвес, А.; Лее, КХ; Фехренбацхер, Л.; Иерусхалми, Р.; Мина, ЛА; Мартин, М.; ет ал. Талазопариб код пацијената са узнапредовалим карциномом дојке и БРЦА мутацијом заметне линије. Н. Енгл. Ј. Мед. 2018, 379, 753–763. [ЦроссРеф]

15. Кеунг, МИ; Ву, И.; Бадар, Ф.; Вадгама, ЈВ Одговор ћелија рака дојке на ПАРП инхибиторе је независан од БРЦА статуса. Ј. Цлин. Мед. 2020, 9, 940. [ЦроссРеф] [ПубМед]

For more information:1950477648nn@gmail.com