Процена односа између високоосетљивог Ц-реактивног протеина и функције бубрега применом Менделове рандомизације у Ј-МИЦЦ студији у јапанској заједници

АПСТРАКТАН

Позадина: Сматра се да је упала афактор ризика за болест бубрега. Међутим, да ли је инфламаторни статус или узрок или исходхронична болест бубрегаостаје контроверзна. Циљ нам је био да истражимо узрочно-последичне везе измеђуЦ-реактивни протеин високе осетљивости(хс-ЦРП) ипроцењена брзина гломеруларне филтрације(еГФР) користећи приступе Менделове рандомизације (МР).

Методе:У овој студији анализиран је укупно 10.521 учесник Јапанске мулти-институционалне колаборативне кохортне студије. Користили смо МР приступе са два узорка (пондерисана инверзна варијанса (ИВВ), пондерисана медијана (ВМ) и МР-Еггер метода) да проценимо ефекат генетски одређеног хс-ЦРП на функцију бубрега. Изабрали смо четири и три полиморфизма појединачних нуклеотида (СНП) повезана са хс-ЦРП-ом као две инструменталне варијабле (ИВ): ИВЦРП и ИВАсиан, на основу СНП-а који су претходно идентификовани у европским и азијским популацијама. ИВЦРП и ИВАсиан су објаснили 3,4% и 3,9% варијације у хс-ЦРП, респективно.Резултати:Коришћењем ИВЦРП-а, генетски детерминисани хс-ЦРП није био значајно повезан саеГФРу ИВВ и ВМ методама (процена повећања за 1 јединицу лн(хс-ЦРП), 0.000; 95% интервал поверења [ЦИ], −0.{{ 7}}19 до 0.020 и −0.003 ЦИ, −{{23; }}.019 до 0.014, респективно). За ИВАсиан смо пронашли сличне резултате користећи ИВВ и ВМ методе (процена, 0.005; 95% ЦИ, −0.{{44} }20 до 0,010 и -0,004 ЦИ, -0,020 до 0,012, респективно). МР-Еггер метода такође није показала узрочне везе између хс-ЦРП и еГФР (ИВЦРП: -0,008; 95% ЦИ, -0,058 до 0,042; ИВАсиан: 0,001; 95% ЦИ, -0,036 до 0,036).

Закључци:Наше МР анализе са два узорка са различитим ИВ нису подржале узрочни ефекат хс-ЦРП на еГФР.

Кључне речи: хс-ЦРП; еГФР; Менделска студија рандомизације;генетска епидемиологија; упала

КЛИКНИТЕ ОВДЕ ДА ДОБИЈЕТЕ ПРИРОДНИ ОРГАНСКИ ЕКСТРАКТ ЦИСТАНЦХЕ СА 25% ЕХИНАКОЗИДА И 9% АКТЕОЗИДА ЗА ФУНКЦИЈУ БУБРЕГА

Служба подршке компаније Вецистанцхе-Највећи извозник цистанцхеа у Кини:

Е-пошта:wallence.suen@wecistanche.com

Вхатсапп/тел:+86 15292862950

Купите за више детаља о спецификацијама:

хттпс://ввв.кјцистанцхе.цом/цистанцхе-схоп

УВОД

Системска упала се сматра једним одфактори ризика за уобичајене хроничне болести, укључујућишећерна болест,1 хипертензија,2 кардиоваскуларне болести,3 ихронична болест бубрега(ЦКД).4 Генерално,Ц-реактивни протеин(ЦРП) је коришћен као биомаркер системске инфламације у клиничким и основним истраживањима. Иако су претходне лонгитудиналне студије испитивале повезаност између нивоа ЦРП и ЦКД у различитим популацијама, докази о узрочности ове повезаности остају контроверзни.5–7 Међутим, неки истраживачи су показали ефекат биолошких функција оријентисаних на ЦРП на функцију бубрега.8, 9 Један истраживач је такође објавио мета-анализу која сугерише да би додаци витамина Д могли да смање нивое ЦРП-а у циркулацији.10 Све заједно, ове студије сугеришу да интервенције на ЦРП-у могу помоћи у побољшању функције бубрега.

Последњих година,Менделска рандомизација(МР) приступ је привукао велику пажњу у генетској епидемиологији. Највећа предност ове методе је истраживање узрочне везе између изложености (Кс) и исхода (И) из опсервационог скупа података користећи генетске варијанте као инструменталне варијабле (Г: ИВ).11 Развој МР анализе се узастопно одвијао наконр идентификацију полиморфизама појединачних нуклеотида(СНП) у студијама асоцијација на нивоу генома (ГВАС). Као и код других здравствених исхода, претходни ГВАС је идентификовао СНП-ове повезане са нивоима ЦРП-а, укључујући ЦРП ген у хромозому 1.12,13 Интересантно је да је познато да нивои ЦРП-а у серуму утичу генетски полиморфизми,14 што указује да СНП-ови повезани са нивоима ЦРП-а могу одражавати дуготрајна изложеност вишем=нижем нивоу ЦРП-а. Стога су СНП-ови повезани са нивоима ЦРП у серуму погодни за ИВ да би се истражиле узрочне везе између ЦРП-а и неколико патофизиолошких стања, и коришћени су у претходним МР студијама међу одраслима у европским земљама.15–17

У азијским земљама, велике кохортне студије су прикупиле људске геноме и извршиле генотипизацију у последњих неколико деценија. Неколико истраживача је спровело ГВАС и пронашло нове локусе повезане са нивоима ЦРП-а у азијским популацијама.18–20 Ове студије омогућавају истраживачима да спроводе МР студије користећи СНП-ове повезане са ЦРП-ом у азијским популацијама, што се чини важним у смислу етничких разлика. Стога смо истражили да ли су генетски одређени нивои хс-ЦРП користећи два различита ИВ, на основу СНП идентификованих у европској и азијској популацији, узрочно повезани сафункција бубрегау јапанској популацији која користи МР приступе.

МЕТОДЕ

Студијски предмети

The study subjects were participants of the Japan Multi-institutional Collaborative Cohort (J-MICC) Study which was conducted in 14 study areas throughout Japan. The purpose of the J-MICC study was to find out the risk factors of cancer and other diseases by examining the relationship between genetic variants, lifestyle habits, blood components, and disease. The eligibility for the J-MICC Study was adults aged 35–69 years living in each study area. The details of the J-MICC Study have been described previously elsewhere and the latest information is available on its website (http:==www.jmicc.com).21,22 The selection process of participants is shown in Figure 1. From the genotyped 14,539 subjects, 26 samples with inconsistent sex information between the questionnaire and an estimate from genotype were excluded. The identity-by-descent method implemented in the PLINK 1.9 software (https:==www.cog-genomics.org=plink2) identified 388 relative pairs (pi-hat >0.1875) and one sample of each pair was excluded. Principal component analysis with a 1,000 Genomes reference panel (phase 3) (http:==www. international genome.org= category=phase-3=) detected 34 subjects whose estimated ancestries were outliers from the Japanese population. The 34 samples were excluded. Among all the remaining 14,091 samples, five subjects withdrew their consent to participate, leaving 14,086 subjects for the final analyses. Of these, the values of serum hs-CRP were available only at three study sites. Therefore, we decided to use a two-sample MR study design, rather than a single sample MR for a smaller dataset. We divided the participants into two groups; 1) 2,503 participants (available for hs-CRP) and 2) 12,501 participants (non-overlapping participants), which are by a basic principle of two-sample MR (nonoverlapping populations with the same ethnicity, similar sex, and age distribution).23 After excluding participants who had an extremely high value for hs-CRP (hs-CRP >3.0 mg=dL, n = 828) and eGFR (eGFR >120 мЛ=мин=1.73 м2, н=3,647), и ниже од границе квантификације за хс-ЦРП (н=8), укупно 10.521 Јапанац (1.667 за генетску повезаност са хс-ЦРП [названим као скуп података ЦРП] и 8,854 за генетску повезаност са еГФР [названим као скуп података еГФР]) је анализирано у МР са два узорка ове студије. Писмени информисани пристанак је добијен од свих учесника ове студије. Ј-МИЦЦ студија је спроведена уз поштовање етичких смерница за истраживање људског генома и генетског секвенцирања. Процедуру ове студије одобрио је Комитет за етичку ревизију Медицинског факултета Универзитета у Нагоји (939-14), Центар за рак Аицхи и сви истраживачки институти. Анализе смо извршили користећи скуп података верзије 20190728.

Мерење хс-ЦРП и еГФР

Узорци серума су прикупљени од свих учесника. Измерили смо хс-ЦРП коришћењем нефелометрије побољшане латексом. Креатинин у серуму је мерен ензимском методом. Неки институти су мерили креатинин у серуму користећи Јаффе метод, а затим га трансформисали у еквивалентну вредност ензимске методе. еГФР је израчунат коришћењем јапанске једначине коју је предложило Јапанско друштво за нефрологију: еГФР (мЛ= мин=1.73 м2)=194 × креатинин у серуму (мг=дЛ) −1.{{10}}94 × старост −0,287 (× 0,739 за жене).24

Избор инструменталних варијабли

Листа кандидата СНП-а за ИВ приказана је у табели 1. Прво смо одабрали четири СНП-а (рс3093077, рс1205, рс1130864 и рс1800947) унутар ЦРП гена који је коришћен као ИВ у претходним МР студијама.15 У овој студији, ови СНП-ови одабрани су као минимална подскупина да би се добила разноликост на ЦРП гену у европским популацијама и названа ИВЦРП. Затим смо сматрали да је неопходно одабрати СНП и развити оригиналне ИВ у азијској популацији јер је ИВЦРП развијен на основу СНП-а идентификованих код људи европског порекла. Стога смо претражили реч „ЦРП“ у ГВАС каталогу (хттпс:==ввв.еби.ац.ук= гвас=) ​​и сузили смо на студије према следећи критеријуми: 1) студија спроведена у азијској популацији и 2) студија са фазом откривања и репликације. Након одабира заснованог на вебу, коначно смо одабрали 13 СНП-ова. За 151233628, због ниског квалитета импутације (МАФ<0.05 and r2 < 0.3), this SNP was not included in the original J-MICC dataset. Of the remaining 12 SNPs, 6 SNPs (rs12133641, rs9375813, rs2097677, rs79802086, rs2393791, and rs1169284) were excluded because these SNPs were not significantly associated with hs-CRP in our dataset (P > 0.0042 = 0.05=12). Next, rs814295 (GCKR) and rs429358 (APOE) were likely to have pleiotropic effects on kidney function. rs3093059 was excluded due to the high linkage disequilibrium (LD) with rs3093068 in the CRP dataset (r2 > 0.9). Finally, three SNPs (rs30933068, rs7553007, and rs7310409) were included in our analysis and were called as IVAsian (Table 2).

Статистичка анализа

To confirm the cross-sectional association between hs-CRP and eGFR, multiple linear regression analysis was performed with adjustments for sex, age, and study sites. We performed two-sample MR approaches after dividing the participants into two datasets (CRP and eGFR datasets) as described above. Methods for two-sample MR were different from the one-sample MR method, which was described in previous methodological papers.25–27 The inversevariance weighted method (IVW) is a conventional approach to estimating a causal effect on a study outcome from different studies in meta-analysis.25 In the setting of MR analysis, the IVW method can provide a combined estimate weighted using the inverse variances of the causal effect of per-allele. However, this method can be biased when a genetic variant violates the assumptions of MR (eg, pleiotropic effect).27 Therefore, we also performed two other methods (the weighted median (WM) and the MR-Egger method) which can provide consistent estimates even under the weaker assumption.25 The MR-Egger analysis is also useful to detect either both directional pleiotropy or violation of the Instrument Strength Independent of Direct Effect (InSIDE) assumption. Additionally, the F-statistic was calculated for each IV from linear regression analyses to test whether IVs are strongly associated with exposure (referred to as relevance assumption).28 We performed linear regression analyses using the lm function in R and included all SNPs used in each IV in models. An arbitrary threshold of F-statistic >10 је коришћен да би се избегло коришћење слабих генетских инструмената у овој студији.29 Све статистичке анализе су обављене коришћењем софтвера Р верзија 3.5.0 (Р Фондација за статистичко рачунарство, Беч, Аустрија). Конкретно, Р пакет „МенделианРандомизатион“ је коришћен за МР анализе са два узорка.30