Процена прогностичких фактора код пацијената са метастатским карциномом бубрежних ћелија који су примали Ниволумаб

за више информација:ali.ma@wecistanche.com

ТОСХИКИ ИТО, КОСУКЕ МИЗУТАНИ И ДР.

Апстрактан.

Циљ ове студије је био да се процени прогноза јапанских пацијената саметастатскикарцином бубрежних ћелија(мРЦЦ) примањениволумаби да се идентификују фактори који предвиђају укупно преживљавање (ОС) у овој кохорти пацијената. Ова студија је ретроспективно проценила исходе 77 узастопних јапанских пацијената са мРЦЦ (метастатскикарцином бубрежних ћелија) који су лечени коришћењем 1 или 2 молекуларно циљана агенса, а затимниволумабу рутинској клиничкој пракси. Најбољи одговори наниволумабпримећени су следећи: Потпуни одговор код 3 пацијента, делимични одговор код 27, стабилна болест код 33 и прогресивна болест код 14; стога је објективна стопа одговора код 77 пацијената била 39.0 процената. Током средњег периода праћења од 11 месеци након увођењаниволумаб, медијан преживљавања без прогресије и ОС су били 7 месеци и нису достигнути, респективно. Мултиваријантном анализом неколико параметара, старости, статуса Карнофског учинка (КПС) и броја неутрофила показано је да су независно повезани са ОС код 77 пацијената. Поделом ових пацијената у 3 групе према 3 фактора ризика, била је могућа стратификација ОС; међутим, Међународни метастатскиКарцином бубрежних ћелијаМодел конзорцијума базе података није могао да класификује ОС. Ови резултати сугеришу да су старост, КПС и број неутрофила корисни предиктори ОС код претходно лечених пацијената са мРЦЦ(метастатскикарцином бубрежних ћелија)који је примиониволумаб.

Кликните да бисте очистили нежељене ефекте и користи за бубреге

Увод

Увођење молекуларно циљаних агенаса значајно побољшава прогнозу пацијената саметастатскикарцином бубрежних ћелија(мРЦЦ)(1). Штавише, показало се да су инхибитори имунолошке контролне тачке (ИЦИ), као што су протеин програмиране ћелијске смрти-1, програмирана смрт-лиганд 1 и антитела на цитотоксични Т-лимфоцитни антиген 4, ефикасни против мРЦЦ(метастатскикарцином бубрежних ћелија)кроз јединствени механизам деловања обнављања имунолошких одговора посредованих Т ћелијама и постали су нове опције лечења за мРЦЦ(метастатскикарцином бубрежних ћелија)(2). Међу овима,ниволумабу почетку је резултирало значајним побољшањима ОС у поређењу са еверолимусом код претходно лечених пацијената са мРЦЦ(метастатскикарцином бубрежних ћелија)(3), што је довело до одобрења комбинованих терапија заснованих на ИЦл за пацијенте који нису били наивни на лечењу са мРЦЦ(метастатскикарцином бубрежних ћелија),укључујућиниволумабплус ипилимумаб, авелумаб плус акситиниб и пембролизумаб плус акситиниб (4-6).

До данас, добро дизајнирани модели, као што су Мемориал Слоан Кеттеринг Цанцер Центер (МСКЦЦ) и Интернатионал МетастатицКарцином бубрежних ћелијаСистеми за класификацију ризика Конзорцијума базе података (ИМДЦ) су широко прихваћени као алати за предвиђање и за претходно лечене и за пацијенте који нису били на терапији са мРЦЦ(метастатскикарцином бубрежних ћелија)(7-10). Међутим, системи МСКЦЦ и ИМДЦ су развијени на основу пацијената који су примали цитокинске и молекуларно циљане терапије, респективно (7-10); стога, остаје нејасно да ли се ова два конвенционална модела прогнозе могу применити на пацијенте са мРЦЦ(метастатскикарцином бубрежних ћелија)лечен коришћењем ИЦИ. Поред тога, неколико параметара који се разликују од оних који су усвојени у моделима МСКЦЦ и ИМДЦ идентификовани су као корисни прогностички фактори за пацијенте са мРЦЦ(метастатскикарцином бубрежних ћелија)примање ИЦИ (11-16). На пример, Сузуки и сарадници (11) су известили да су висок ниво Ц-реактивног протеина и однос неутрофила и лимфоцита (НЛР) значајно повезани са лошим укупним преживљавањем (ОС) код пацијената са мРЦЦ(метастатскикарцином бубрежних ћелија)третирани коришћењемниволумаб.

Као таква, мултицентрична ретроспективна студија је коришћена да би се идентификовали поуздани предиктори код претходно лечених пацијената са мРЦЦ(метастатскикарцином бубрежних ћелија)који је примиониволумаб.

Пацијенти и методе

Пацијенти.

Између октобра 2016. и новембра 2019., 114 пацијената са мРЦЦ(метастатскикарцином бубрежних ћелија)примљенниволумабнакон третмана коришћењем молекуларно циљаних агенаса у једној од следеће четири институције које припадају Токаи уролошком онколошком истраживачком семинару: Медицински факултет Универзитета Хамаматсу (Хаматсу, Јапан), Медицински факултет Универзитета Гифу (Гифу, Јапан), Универзитет здравља Фујита Медицински факултет (Тоиоаке, Јапан) и Факултет медицинских наука Градског универзитета у Нагоји (Нагоја, Јапан). Након искључивања 37 пацијената којима је дијагностикован мРЦЦ нејасних ћелија(метастатскикарцином бубрежних ћелија)и/или примљениниволумабкао касније од терапије четврте линије, ова студија је укључила 77 пацијената са мРЦЦ бистрих ћелија(метастатскикарцином бубрежних ћелија)која је добила 1 или 2 молекуларно циљана агенса, након чега је уведенниволумабкао терапија друге или треће линије на Медицинском факултету Универзитета Хамаматсу (н=23), Медицинском факултету Универзитета здравља Фуџита (н=23), Градском медицинском факултету Универзитета Нагоја (н{{4 }})и Медицински факултет Универзитета Гифу (н=14).

Све процедуре спроведене у овој студији урађене су у складу са етичким стандардима свих институционалних и/или националних истраживачких комитета (бр. одобрења.19-101), и смерницама описаним у Хелсиншкој декларацији из 1964. и њеним каснијим изменама или допунама. упоредиви етички стандарди(17). Потреба за добијањем информисаног пристанка за објављивање било каквих повезаних података и пратећих слика од свих пацијената укључених у ову студију одустала је због њеног ретроспективног дизајна након одобрења од стране етичких одбора све четири институције.

Третман.

Код регрутованих пацијената, пре увођењаниволумаб, сви пацијенти су лечени коришћењем 1 или 2 молекуларно циљаних агенаса одобрених у Јапану, и као по правилу, сваки агенс је даван према стандардном распореду дозирања. Након неуспеха молекуларно циљаних агенаса,ниволумаб(3 мг/кг или фиксна доза од 240 мг) је генерално примењивана интравенозно сваке 2 недеље све док пацијенти нису показали неприхватљиву токсичност, болест напредовала или пацијент опао. Било је могуће променити дозу или одложитиниволумабтретман узимајући у обзир степен нежељених догађаја повезаних са лечењем. У зависности од општег стања и преференција сваког пацијента, молекуларно циљани агенс је даље уведен након прекида терапије.ниволумаб.

Евалуација.

Клиничкопатолошки подаци, укључујући профиле лечења, су ретроспективно добијени из медицинске документације сваког пацијента. Пре администрацијениволумаб, добијени су стандардни лабораторијски подаци, а радиолошки прегледи компјутеризованом томографијом (ЦТ) мозга, грудног коша и абдомена и/или радионуклидна сцинтиграфија костију урађени су као рутински захвати код свих пацијената. Поред тога, маркери у вези са имунском инфламацијом, укључујући НЛР, однос тромбоцита и лимфоцита (ПЛР) и индекс системске имунолошке инфламације (СИИ), процењени су на основу претходно описаних прорачуна(13,18). По правилу, мерења тумора су вршена ЦТ на сваких 2-3 курсева након увођењаниволумаба прогресија болести је процењена коришћењем Критеријума за процену одговора код солидних тумора, верзија 1.1(19). Преживљавање без прогресије (ПФС) дефинисано је као време од почетканиволумабдо прогресије болести или смрти, док је ОС дефинисан као време од почетканиволумабтерапија до смрти од било ког узрока или последњег праћења.

Статистичка анализа.

Све статистичке анализе су обављене коришћењем Р верзије 4.0.0(р-пројецт. орг)(20) и П<0.05 was="" considered="" to="" indicate="" a="" statistically="" significant="" difference.="" pfs="" and="" os="" rates="" were="" calculated="" using="" the="" kaplan-meier="" method,="" and="" the="" prognostic="" significance="" of="" factors="" were="" analyzed="" employing="" univariate="" and="" multivariate="" cox="" proportional="" hazards="" models.="" the="" factors="" with="" p-values=""><0.15 in="" the="" univariate="" analysis="" were="" included="" in="" the="" multivariate="" analysis="" using="" backward="" stepwise="" selection,="" as="" previously="" reported="" (8).="" in="" the="" assessment="" of="" prognostic="" factors,="" reference="" values="" at="" each="" institution="" were="" used="" as="" cut-off="" values="" for="" laboratory="" data,="" whereas="" for="" those="" without="" reference="" values,="" cut-off="" values="" were="" set="" according="" to="" the="" youden="" index="" obtained="" from="" receiver="" operating="" characteristic="" curves="" plotted="" for="" the="" value="" of="" each="" parameter="" to="" predict="" os.="" patients="" were="" then="" categorized="" according="" to="" the="" positive="" number="" of="" independent="" risk="" factors="" for="" os="" identified="" by="" multivariate="" analysis="" as="" follows:group="" a,="" no="" risk="" factors;="" group="" b,="" single="" risk="" factor;="" and="" group="" c,="" multiple="" risk="">

Резултати

Клиничкопатолошке карактеристике 77 пацијената укључених у ову студију на почеткуниволумабтретмани су сажети у табели 1. од 77 пацијената, 60 пацијената су били мушкарци (77,9 процената) и 17 су биле жене (22,1 проценат), са средњом старошћу од 72 године (распон, 44-83 година). Средњи број циклуса одниволумабтерапија је била 12 (опсег,1-67), а средње трајање лечења је било 6 месеци (опсег,1-35 месеци). Најбољи одговори наниволумаббили су следећи: Потпуни одговор код 3 пацијента, делимични одговор код 27, стабилна болест код 33 и прогресивна болест код 14; стога је стопа објективног одговора (ОРР) код 77 пацијената била 39.0 процената. Током периода праћења након увођењаниволумаб(медијан, 11 месеци; распон, 1-38 месеци), 14 (18,2 процената) пацијената је показало прогресију болести, а 21 (27,3 процената) је умрло. Као што је приказано на слици 1, средњи ПФС и ОС су били 7 месеци и нису достигнути, респективно; није било значајних разлика у ПФС или ОС међу четири институције (подаци нису приказани). Као што је приказано у табели 1, униваријантна анализа је открила да је ОС значајно повезан са годинама, КПС, бројем неутрофила, нивоима албумина и НЛР. Од ових значајних фактора, само три од њих, старост (271 година), КПС (<80%) and="" neutrophil="" count="" (="" upper="" limit="" of="" normal="" detection),="" independently="" affected="" os="" based="" on="" the="" multivariate="" analysis.="" to="" further="" clarify="" the="" effects="" of="" these="" three="" factors="" on="" os,="" the="" 77="" patients="" were="" stratified="" into="" 3="" groups="" based="" as="" follows:="" group="" a="" (n="20)," no="" risk="" factors;group="" b="" (n="48)," single="" risk="" factor;="" and="" group="" c(n="9)," multiple="" risk="" factors.="" the="" median="" os="" in="" groups="" a,="" b="" and="" c="" was="" not="" reached;25="" and="" 8="" months,respectively,and="" there="" were="" significant="" differences="" in="" os="" amongst="" these="" 3="" risk="" groups="" (fig.2a).="" however,="" the="" imdc="" system="" was="" unable="" to="" significantly="" stratify="" os="" after="" the="" initiation="" of="">ниволумабкод ових 77 пацијената (слика 2Б). Прогностички исходи према 3 групе ризика стратификоване од стране ИМДЦ и садашњих модела система су сумирани у табели ИИИ.

Табела 1. Карактеристике пацијената на почеткуниволумабкод пацијената са карцином бубрега са чистим ћелијама (н=77).	Слика 1. Каплан-Меиер дијаграми од 77 пацијената са претходно леченим метастазама rкарцином еналних ћелијакоји је примиониволумабкао агенс друге или треће линије: (А) без прогресије и (Б) укупно преживљавање.

Дискусија

Показало се да неколико типова ИЦИ, било самих или у комбинацији са другим агенсом, значајно продужава преживљавање пацијената који нису били лечени или су претходно лечени са мРЦЦ(метастатскикарцином бубрежних ћелија)(2-6). С обзиром на све већи број терапијских опција за пацијенте са мРЦЦ(метастатскикарцином бубрежних ћелија), укључујући неколико режима који садрже ИЦИ, постало је важно идентификовати параметре који могу помоћи у одабиру пацијената са мРЦЦ(метастатскикарцином бубрежних ћелија)за које је већа вероватноћа да ће имати користи од употребе ИЦлИ (1,2). Међутим, подаци се односе на исходе пацијената са мРЦЦ(метастатскикарцином бубрежних ћелија)који се лече употребом ИЦИ у рутинској клиничкој пракси су ограничени, што резултира недостатком успостављених алата за прогнозу за ову групу пацијената. Као такво, 77 претходно лечених јапанских пацијената са мРЦЦ чистих ћелија(метастатскикарцином бубрежних ћелија)који је примиониволумаббили су ангажовани да анализирају своје клиничке податке како би развили систем за стратификовање њихове прогнозе.

Табела Ⅱ.Униваријантне и мултиваријантне анализе прогностичких фактора укупног преживљавања након иницијацијениволумаб.

Недавно су Хината и сарадници (21) пријавили прогностичке исходе у стварном свету широког спектра јапанских пацијената са мРЦЦ(метастатскикарцином бубрежних ћелија) примањениволумаб,and they were shown to be slightly poorer compared with those in the present study. The present study excluded patients who were diagnosed with non-clear cell RCC and/or received>3 молекуларно циљана средства пре увођењаниволумабкако би се минимизирао ризик од пристрасности изазваног хетерогеним карактеристикама укључених пацијената. Као резултат тога, ОРР, ПФС и ОС у овој серији били су 39 процената, 7 месеци и нису постигнути, респективно, што је било слично резултатима јапанске анализе подгрупе из студије ЦхецкМате 025, у којој се наводи 43 процената, 5,6 месеци и не достигла, респективно (22). Сходно томе, може бити оптимално користити прогностичке податке од 77 пацијената укључених у ову студију за развој система прогнозе за пацијенте са мРЦЦ(метастатскикарцином бубрежних ћелија)примањениволумабкао агент друге или треће линије.

До данас, добро прихваћени модели предвиђају прогнозу пацијената са мРЦЦ(метастатскикарцином бубрежних ћелија), посебно МСКЦЦ и ИМДЦ модели, коришћени су за класификацију пацијената са мРЦЦ(метастатскикарцином бубрежних ћелија)у 3 прогностичке групе (7-10); међутим, ови модели нису развијени на основу података оних који су примали ИЦИ. Стога, остаје контроверзно да ли се ови модели могу користити у ери ИЦИ терапије. На пример, Иип и сарадници (23) су извршили ретроспективну анализу користећи ИМДЦ базу података анализирајући пацијенте са мРЦЦ(метастатскикарцином бубрежних ћелија)који су примили већу или једнаку 1 линији ИЦ и потврдили да су ИМДЦ критеријуми на одговарајући начин стратифицирали ове пацијенте у групе са повољним, средњим и слабим ризиком за ОС, док Мартини и сарадници (12) нису пријавили значајне разлике у ОС 100 пацијената са мРЦЦ(метастатскикарцином бубрежних ћелија)који су лечени коришћењем ИЦИ класификованих према ИМДЦ моделу. Обе ове студије су укључивале пацијенте који су примали или монотерапију ИЦИ или комбиновану терапију ИЦИ у поставци прве линије; међутим, закључак је контроверзан и може се објаснити разликама у позадини пацијената, као што је удео оних са РЦЦ са чистим ћелијама. У овој студији, 6,53 и 18 пацијената је класификовано у повољне, средње и лоше ризичне групе, на основу ИМДЦ модела, док је 16, 58 и 3 на сличан начин класификовано по МСКЦЦ моделу. Међутим, нису примећене значајне разлике у ОС према класификацији по оба модела. Ово сугерише да је нови систем прогнозе применљив на пацијенте са мРЦЦ(метастатскикарцином бубрежних ћелија)потребно је лечити ИЦИ.

Последњих година, било је неколико студија које извештавају о значајном утицају инфламаторних биомаркера, као што су НЛР, ПЛР, однос моноцита и лимфоцита (МЛР) и СИ, на прогнозу пацијената са мРЦЦ.(метастатскикарцином бубрежних ћелија)примање ИЦИ (11-15). На пример, Де Гиорги и сарадници (13) су известили да пацијенти са мРЦЦ(метастатскикарцином бубрежних ћелија)третирани коришћењемниволумабса високим СИИ и ниским индексом телесне масе (БМИ) су имали изразито лош ОС, док су Мартини и сарадници (12) показали вредност скора ризика користећи МЛР, БМИ и број и места метастаза за прогнозу пацијената са м РЦЦ који примају ИЦИ. Стога су у овој студији процењене везе између ОС и неколико параметара, укључујући инфламаторне биомаркере да би се идентификовали потенцијални прогностички фактори за претходно лечене пацијенте са мРЦЦ.(метастатскикарцином бубрежних ћелија)примањениволумаб,и открили су да на ОС независно утичу старост, КПС и број неутрофила. и могао је да се стратификује тако што их подели у 3 групе према ова 3 независна фактора ризика. Међутим, сви лабораторијски подаци, осим броја неутрофила, нису имали значајан утицај на ОС, што се може објаснити следећим: Неопходним ефектима претходних системских терапија или агресивношћу болести при увођењу ниволумаба на лабораторијске податке, те блиском повезаношћу између ефикасности ИЦИ и имунолошког система посредованог ћелијама домаћина. Узето заједно, процена утицаја широког спектра параметара на прогнозу пацијената са мРЦЦ(метастатскикарцином бубрежних ћелија)примање ИЦл-а може помоћи у развоју корисних алтернатива конвенционалним моделима прогнозе за ову кохорту пацијената.

Табела Ⅲ. Стратификација ризика коришћењем сваког прогностичког модела након почетканиволумаб.

Ова студија има неколико ограничења. Прво, ово је била ретроспективна студија која укључује мали број пацијената и различите популације могу имати различите одговоре на молекуларно циљане агенсе илиниволумаб, стога садашњи налази морају бити потврђени у проспективној студији са већом величином узорка, са више различитих етничких група. Друго, ова студија је укључила све пацијенте који су лечени употребомниволумабза најмање један циклус, што резултира недостатком разматрања циклуса употребе и дозирања, што може утицати на прогностичке исходе. Треће, фокус је стављен само на претходно лечене пацијенте са мРЦЦ(метастатскикарцином бубрежних ћелија)примањениволумаб; међутим, с обзиром на тренутни терапијски тренд за мРЦЦ(метастатскикарцином бубрежних ћелија)(4-6), прогноза пацијената са мРЦЦ који нису били лечени(метастатскикарцином бубрежних ћелија)такође треба истражити. Четврто, иако је неуравнотежена дистрибуција пацијената са мРЦЦ(метастатскикарцином бубрежних ћелија) на основу модела МСКЦЦ и ИМДЦ сматра се недостатком (24), удео пацијената класификованих у групу средњег ризика према моделу који је коришћен у овој студији био је највећи међу групама. На крају, можда постоје и други параметри који нису добро окарактерисани, али су уско повезани са прогнозом пацијената са мРЦЦ(метастатскикарцином бубрежних ћелија)примање ИЦИ-а који нису узети у обзир.

У закључку, ретроспективна мултиинституционална студија на 77 претходно лечених пацијената са мРЦЦ(метастатскикарцином бубрежних ћелија)који је примиониволумабкао агенс друге или треће линије, и показао је релативно повољну прогнозу. Штавише, за разлику од ИМДЦ модела, само 3 независна фактора ризика, старост, КПС и број неутрофила, идентификовани су као независни фактори ризика за ОС, што је омогућило стратификацију ОС ових пацијената у 3 групе.

Слика 2.Каплан-Меиер приказује 77 пацијената са претходно леченим мРЦЦ(метастатскикарцином бубрежних ћелија)који је примиониволумабкао агенс друге или треће линије: (А) Укупно преживљавање према збиру три фактора ризика (старији узраст, лош статус Карнофског учинка и висок број неутрофила) како следи: Група А (н=20 ), пацијенти без фактора ризика; група Б (н=48), они са једним фактором ризика; и група Ц (н=9), они са више фактора ризика. (Б) Укупно преживљавање према Међународном метастатском карциному бубрежних ћелија