Асоцијације биорасположивог серумског тестостерона са когнитивном функцијом код старијих мушкараца

Абстрацт

Позадина:

На когнитивни пад повезан са годинама може утицати статус тестостерона. Међутим, студије које процењују утицај биорасположивог тестостерона, активног слободног тестостерона, на когнитивне функције су ретке. Наша студија је утврдила везу између израчунатог биорасположивог тестостерона и когнитивних перформанси код старијих мушкараца.

Како старе, многи људи сматрају да им се памћење погоршава. Већина људи би то приписала паду својих когнитивних способности. Међутим, однос између когнитивног пада и памћења није тако једноставан.

Пре свега, когнитивна способност није само једна врста, већ укључује многе аспекте. На пример, пажња, мишљење, језичка способност, просторна оријентација, итд., Све су то манифестације когнитивних способности. Међу овим манифестацијама, памћење је само једна од њих. Стога, чак и ако когнитивна способност опада, памћење не мора нужно да опада са њом.

Друго, људско памћење је повезано са многим факторима као што су физичко здравље, ментално здравље и начин живота. Ако можемо научно да управљамо својим животима и здрављем, можемо ефикасно побољшати своје памћење, што није нужно повезано са когнитивним падом.

Коначно, морамо имати самопоуздања. Како старимо, губитак памћења је један од природних закона људског развоја, али то не значи да нећемо моћи да памтимо ствари или да ће наше когнитивне способности опасти. Можемо побољшати наше когнитивне способности и памћење кроз наше напоре, као што су одржавање вежбе, добар квалитет сна, разумна исхрана и исхрана, оптимистичан став, итд.

Укратко, не сматрајте когнитивни пад и губитак памћења истим концептом и не одустајте од покушаја јер старите. Само ако смо позитивни можемо уживати у здравом, самопоузданом и интелигентном животу. Види се да морамо побољшати памћење, а цистанцхе десертицола може значајно побољшати памћење јер је цистанцхе десертицола традиционални кинески медицински материјал који има много јединствених ефеката, од којих је једно побољшање памћења. Ефикасност млевеног меса потиче од различитих активних састојака, укључујући киселину, полисахариде, флавоноиде, итд. Ови састојци могу да унапреде здравље мозга на различите начине.

Кликните на сазнајте начине за побољшање функције мозга

Методе:

Користили смо податке из америчког Националног истраживања о здрављу и исхрани (НХАНЕС) између 2013. и 2014. Ова студија се састојала од 208 мушкараца старијих од или једнаких 60 година. Биорасположиви тестостерон у серуму израчунат је на основу укупног серумског тестостерона, глобулина који везује полне хормоне и нивоа албумина, док је когнитивни учинак процењен преко Конзорцијума за успостављање регистра за Алцхајмерову болест (ЦЕРАД), тест учења листе речи (ВЛЛТ), листа речи Тест памћења (ВЛРТ) и тест бројања речи упада (ВЛЛТ-ИЦ и ВЛРТ-ИЦ), тест течности животиња (АФТ) и тест замене цифара симбола (ДССТ). Урађене су вишеструке линеарне регресионе анализе након прилагођавања старости, етничке припадности, социоекономског статуса, нивоа образовања, историје болести, индекса телесне масе, енергије, уноса алкохола, нивоа физичке активности и трајања сна.

Резултати:

Откривена је значајна позитивна повезаност између биорасположивог тестостерона и ДССТ ( : 0.049, п=.002) резултата, без знакова плато ефекта. Нема значајних асоцијација са ЦЕРАД ВЛЛТ (п=.132), ВЛРТ (п=.643), ВЛЛТ-ИЦ (п=.979) и ВЛРТ-ИЦ (п { {12}} .387) и АФТ (п=.057).

Закључак:

Израчунати биорасположиви тестостерон показао је значајну позитивну повезаност са брзином обраде, трајном пажњом и радном меморијом код старијих мушкараца старијих од 60 година. Даља истраживања су оправдана како би се разјаснио утицај неизбежног пада тестостерона у вези са годинама на когнитивне функције код старијих мушкараца.

Кључне речи:

Старење, биорасположиви тестостерон, когниција, деменција, старији мушкарци.

Age-related cognitive decline can be a precursor of dementia, which currently remains a major public health challenge (1). An aging brain is characterized by a reduction in gray and white matter volume and is associated with decreased processing, attention, memory, and executive function (2). In the United States, ~5.1 million people are living with dementia (3), with an estimated financial impact projected at >9 трилиона долара широм света до 2050. (4).

Тренутно постоји више фактора ризика повезаних са когнитивним падом током животног века, укључујући генетску предиспозицију, неухрањеност, физичку неактивност и недостатак андрогена (5,6), факторе који представљају важан фокус за будућа истраживања у покушају лечења и/или управљају когнитивним падом у старијој доби.

Докази о утицају првенствено мушког хормона тестостерона на когнитивне функције су контрадикторни (7–13), док и укупни и биорасположиви нивои тестостерона константно опадају са старењем (14).

Конкретно, претходне студије су уочиле повезаност између ниских нивоа тестостерона у серуму и смањених когнитивних перформанси (7,8) или тежине деменције (9), док друге студије нису уочиле повезаност (10,13) нити негативне корелације између ових варијабли (11,12). ). Ови налази су довели до неизвесности да ли је тестостерон у серуму повезан са ризиком од когнитивног пада код мушкараца током старења.

Један од изазова у тумачењу објављене литературе је то што студије различито показују укупни тестостерон или биодоступни тестостерон. Већина тестостерона у људском телу је чврсто везан (~60% укупног тестостерона) за глобулин који везује полне хормоне (СХБГ) и у мањој мери (~38%) везан за албумин. Само мали део (~2%) укупног тестостерона је невезан или „слободан” и стога је „биолошки активан” и доступан на нивоу ткива (15).

СХБГ може да варира у зависности од широког спектра фактора укључујући стање ухрањености, тежину, нивое андрогена, интеркурентне болести и године (16,17). Посљедњи утицај који ово има на везивање тестостерона и стога активност чини биорасположиви тестостерон пожељнијим параметром од укупног тестостерона у изолацији. Заиста, пошто се укупни тестостерон обично смањује са годинама, док се СХБГ типично повећава (18), укупни ефекат старења ће имати већи утицај на биорасположиви, активни тестостерон. Стога је тренутна студија пресека имала за циљ да испита повезаност биорасположивог тестостерона са когнитивном функцијом код старијих мушкараца.

Метод
Дизајн студије и учесници

Преузели смо јавно доступне податке од учесника старијих од 60 година или једнаких из једног циклуса истраживања у Националној анкети о здрављу и исхрани (НХАНЕС): 2013–2014. НХАНЕС спроводе Центри за контролу и превенцију болести (ЦДЦ) и Национални центар за здравствену статистику (НЦХС) ради праћења здравља популације САД.

Гранична старост већа од или једнака 60 година је коришћена на основу доступности података за концентрацију укупног серумског тестостерона, СХБГ и албумина. Критеријуми за искључење нису укључивали забележене податке за концентрацију укупног серумског тестостерона, СХБГ и албумина, непотпуне податке за когнитивне процене или недостајуће демографске податке. НХАНЕС протокол је одобрио Одбор за ревизију етике истраживања НЦХС, док су сви учесници дали писмени информисани пристанак.

Процена биорасположивог тестостерона

Биорасположиви тестостерон у серуму је израчунат према Вермеулен методологији (19) коришћењем измерених концентрација укупног серумског тестостерона, СХБГ и албумина. Укупни серумски тестостерон из узорака наташтених преко ноћи је процењен методом разблаживања изотопа – течном хроматографијом – тандем масеном спектрометријом (ИД–ЛЦ–МС/МС). СХБГ је реаговао са имуним антителима и мерењима хемолуминисценције микрочестица и измерен помоћу фотомултипликатора. Концентрација албумина је процењена коришћењем ДцКс800 методе коришћењем биохроматске дигиталне ендпоинт методологије са Бромцресол Пурпле.

Когнитивна процена

Когнитивна функција је процењена коришћењем различитих тестова укључујући Конзорцијум за успостављање регистра за Алцхајмерову болест (ЦЕРАД), тест учења листе речи (ВЛЛТ), тест подсећања на листу речи (ВЛРТ) и тест бројања речи упада (ВЛЛТ-ИЦ и ВЛРТ- ИЦ), тест течности животиња (АФТ) и тест замене цифара симбола (ДССТ). Процене је давало обучено, квалификовано особље на крају личног приватног интервјуа у мобилним испитним центрима. Потпуни детаљи интервјуа о когнитивним функцијама представљени су на другом месту (хттпс://ввв.цдц.гов/нцхс/нханес/индек.хтм).

ЦЕРАД ВЛЛТ, ВЛЛТ-ИЦ, ВЛРТ и ВЛРТ-ИЦ испитују способност тренутног и одложеног учења за нове вербалне информације и састоје се од 3 прогресивна испитивања учења праћена изазовом одложеног памћења са распоном резултата између 0 и 10. АФТ процењује извршну функцију проценом категоричке вербалне течности са оценама у распону од 3 до 39.

ДССТ се састоји од изазова перформанси из Вецхслер Адулт Интеллигенце СцалеИИИ, који анализира брзину обраде, трајну пажњу и радну меморију, и има оцену између 0 и 105. Виши резултати теста описују боље когнитивне перформансе. Учесници без одговора на било који од тестова били су искључени.

Цовариатес

Старост (године), етничка припадност (раса), социоекономски статус (однос породичног прихода и сиромаштва [ФИПР]), ниво образовања (школска квалификација), историја болести (губитак памћења–когнитивних функција и мождани удар), индекс телесне масе (БМИ; кг /м2), дневно трајање сна (сати спавања проведени ноћу радним данима или радним данима) и физичка активност (минути проведени у спорту умереног интензитета, фитнес или рекреативне активности), дневни унос енергије (кцал) и унос алкохола (г ) сматрани су коваријатима. Све коваријате су идентификоване као потенцијалне збуњујуће у односу између биорасположивог тестостерона и когнитивних перформанси. Учесници са тренутно медицинским рецептом за инхибиторе ароматазе и глукокортикоиде били су искључени, с обзиром на то да они могу да промене нивое ендогеног тестостерона (20).

Старосне групе су се састојале од учесника старијих од или једнаких 60 година и били су класификовани у 60–69, 70–79 и више од или једнако 80 година. Етничке групе које се састоје од Американаца мексичког порекла, других Хиспаноамериканаца, белаца који нису Шпанци, Црнци који нису Шпанци, Азијати и друге (више) расе. Социјално-економски статус је категорисан као низак – средњи (ФИПР < 1) и средње висок (ФИПР већи или једнак 1). Ниво образовања је дефинисан као без средње школе, највише са средњом школом или најмање са факултетом.

Медицинска историја заснована на губитку функције когнитивне меморије или можданом удару је категорисана као одговори са Да/Не у смислу прошлих инцидената које је пријавио лекар или други здравствени радник. БМИ је дефинисан као тежина учесника у килограмима подељена квадратом висине у метрима. Физичка активност на<150 min/wk was considered low-moderate and ≥150 min/wk was considered moderate-high. Energy and alcohol intake were calculated as averages of the 24-hour dietary recall and categorized into low, moderate, and high.

БМИ од<18 kg/m2 was considered low, 18–24.9 kg/m2 moderate, and ≥25 kg/m2 high. An energy intake of <2 000 kcal was considered as low, 2 000–3 000 kcal moderate, and >3 000 kcal high. Alcohol intake < 15 g was considered low, 15–30 g moderate, and >30 g high. Sleep duration of ≤6 hours was classified as low, 7–9 hours as moderate, and >9 сати највише.

Статистичка анализа

Урађене су вишеструке анализе линеарне регресије да би се испитала повезаност између биорасположивог и укупног тестостерона и когнитивне функције (укупне и специфичне когнитивне перформансе) уз прилагођавање свих коваријата.

Ограничени кубни сплине је коришћен да се моделује нелинеарни однос и однос доза-одговор између израчунатог биорасположивог тестостерона и когнитивне функције коришћењем 3 чвора након подешавања коваријације. Статистичка значајност је утврђена као п < .05. Статистичка анализа је извршена коришћењем ИБМ СПСС статистичког софтвера (верзија 28.0, ИБМ Цорп., Армонк, НИ).

Резултати

Карактеристике учесника студија

Подаци за когнитивне функције и израчунати биорасположиви тестостерон били су доступни за укупно 208 учесника (Слика 1). Основне информације (тј. социодемографски статус, антропометрија и нутритивне карактеристике) свих учесника су приказане у Табели 1. Испитна популација је имала средњу старост од 69,4 (± 0,5) година и састојала се углавном од белаца који нису из Шпаније (53%) висок социоекономски статус (69%) са минималном вишом дипломом (67%). Трајање сна је било умерено (63%) међу учесницима, а физичка активност је била висока (55,3%). Енергетски унос је био испод типичне препоручене потрошње (51%) или унутар препорука (42%).

Унос алкохола је био низак (78%), а БМИ висок (71%). Просечан израчунати биорасположиви тестостерон био је 185,7 (± 4.0) нг/дЛ. Просечна оцена за ЦЕРАД ВЛЛТ била је 19,3 (± 0,3) од 30, 6,1 (± 0,2) од 10 за ЦЕРАД ВЛРТ, {{ 22}}.6 (± 0.1) од 12 за ЦЕРАД ВЛЛТ-ИЦ, {{30}}.4 (± 0.1) од 10 за ЦЕРАД ВЛРТ -ИЦ, 18,3 (0,4) од 40 за АФТ, и 49,0 (± 1,0) од 100 за ДССТ.

Израчунати биорасположиви тестостерон и когнитивна функција

Израчунати биорасположиви тестостерон био је значајно позитивно повезан са ДССТ ( : 0.049, п=.002) скором (Табела 2). Нису пронађене значајне везе са ЦЕРАД ВЛЛТ (п=.132), ВЛРТ (п=.643), ВЛЛТ-ИЦ (п=.979) и ВЛРТ-ИЦ ( п=.387) и АФТ (п=.057). Моделирање кубичног сплајна није показало знаке ефекта платоа у дистрибуцији израчунатих нивоа биорасположивог тестостерона истражених на значајним уоченим асоцијацијама (Слика 2).

Према нашем моделу вишеструке линеарне регресије, промена биорасположивог тестостерона од 100 нг/дЛ одговара побољшању ДССТ перформанси од 5%. Коначно, слична анализа исте кохорте заснована на укупним концентрацијама тестостерона није показала значајну повезаност са когнитивном функцијом (ЦЕРАД ВЛЛТ п=.335, ВЛЛРТ п=.786, ВЛЛТ-ИЦ п {{7 }} .612 и ВЛЛРТ-ИЦ п=.7

Дискусија

Садашња студија је истраживала повезаност између израчунатог биорасположивог тестостерона и когнитивне функције код старијих мушкараца који живе у Сједињеним Државама. Наши резултати су показали значајну повезаност између израчунатог биорасположивог тестостерона са ДССТ скором, након прилагођавања за више социодемографских, антропометријских и нутритивних коваријата. Ефекат је био безначајан на ЦЕРАД ВЛЛТ, ВЛЛТ-ИЦ, ВЛРТ ВЛРТ-ИЦ и АФТ резултате.

Наша студија допуњава постојећу литературу која подржава потенцијалну улогу тестостерона у регулисању когнитивних функција код мушкараца. На пример, раније је показано да је израчунати биорасположиви тестостерон код здравих мушкараца старости 20–84 године значајно повезан са смањењем визуелног и слушног учења (21). Слично, значајна, иако слаба негативна корелација (р=-.222) пронађена је код старијих мушкараца старијих од 55 година, између измереног биорасположивог тестостерона и извршне функције путем теста Б (22).

Штавише, Цху ет ал. представили су да су измерени нивои биорасположивог тестостерона код старијих кинеских мушкараца са амнестичним благим когнитивним оштећењем и Алцхајмеровом болешћу старости 55–93 године били позитивно повезани са одложеним Строоповим тестовима памћења речи и вербалном и визуелном меморијом (23). Поред тога, уочене су даље корелације код мушкараца старости 40–80 година који живе самостално са израчунатим биорасположивим тестостероном и побољшаном брзином обраде и извршном функцијом (24). Слично, код здравих старијих мушкараца старијих од 65 година, израчунати биорасположиви тестостерон је био повезан са тестом Б и тестовима симбола цифара који су мерили неколико индекса когнитивних функција, укључујући пажњу, радну меморију, психомоторне перформансе и сталну организацију (25).

За разлику од наших налаза, неколико студија не наводи позитивне везе између тестостерона и когнитивне функције. Геерлингс ет ал. открили су да код старијих јапанских америчких мушкараца старости 71–93 године без деменције, израчунати биорасположиви тестостерон коришћењем квантитативног компетитивног имуноесеја – инфериорна метода процене у поређењу са ЛЦ–МС – преко тертила концентрације у серуму нису имали никакву повезаност са резултатом инструмента за скрининг когнитивних способности (26 ). Ово последње је квантитативна процена пажње, концентрације, оријентације, краткорочног и дугорочног памћења, језичке и визуелне конструкције, вербалне течности, апстракције и расуђивања (27).

Исто тако, Алибхаи ет ал. известили да високе концентрације израчунатог биорасположивог тестостерона код старијих мушкараца са или без рака простате у доби од 50-87 година нису повезане са брзином обраде (покуси А и Делис-Капланов систем извршне функције тест интерференције боја-речи), пажњом (цифра и просторно резултат спан унапред), вербалну течност (контролисано усмено повезивање речи и тест течности на животињама), визуелно-просторне способности (ротирање картице и просуђивање сирових резултата за оријентацију линије) и радну меморију (тест условног асоцијативног учења) (28).

Пријављени су и докази о безначајној повезаности између измерених нивоа биорасположивог тестостерона и мера когниције, као што је тотална интерференција памћења код мушкараца који живе у заједници старости од 35 до 80 година (29).

Наши налази, у комбинацији са онима из претходних студија, могу изгледати контрадикторно; међутим, различити усвојени методолошки приступи нуде потенцијална објашњења за ове разлике. На пример, варијабилност међу студијама, делимично, може се објаснити сложеношћу различитих когнитивних мера и алата за процену који се користе за процену индекса когниције. Резултат за један тест за који смо пронашли значајне везе са израчунатим биорасположивим тестостероном карактерише његова краткоћа и висока осетљивост за идентификацију особа са когнитивним оштећењима. ДССТ се посебно показао осетљивим на откривање како когнитивне дисфункције, тако и промена у когнитивним дисфункцијама у низу клиничких популација (30). Поред тога, више студија је регрутовало учеснике са широким распоном старења који би могао бити збуњујући у процени односа израчунатог или измереног биорасположивог тестостерона у старим кохортама сличним нашој студији (60 година и више).

Конфликтни налази прегледа литературе се такође могу приписати коришћеној методи тестостерона (нпр. имунотест наспрам ЛЦ/МС). На пример, прецизност и тачност метода имунотестирања су недавно доведене у питање, посебно када се процењује низак ниво тестостерона (31), карактеристика повезана са старењем. Заиста, на нижем опсегу тестостерона, до 40% резултата имунотестирања варира за више од 20% од резултата референтног теста добијеног помоћу ЛЦ/МС-МС приступа златних стандарда (31). Као такве, вредности тестостерона добијене помоћу ЛЦ/МС су пожељни стандард у комбинацији са СХБГ и албумином за добијање биорасположивог или активног тестостерона. Штавише, у нашим анализама, трајање сна је била једна од најважнијих коваријата које могу утицати на концентрацију биорасположивог тестостерона.

Показало се да је количина ноћног сна мерена полисомнографијом независан предиктор јутарњег укупног и слободног нивоа тестостерона учесника (32). Поред тога, 7 дана ограничења сна (5 сати сна по ноћи) код млађих мушкараца доводи до смањења дневног нивоа тестостерона за ~10%–15% (33). У већини студија које су истраживале повезаност између израчунатог/измереног биорасположивог тестостерона (21–26, 28, 29), трајање сна није узето у обзир као коваријанта, и стога, ово може бити потенцијално објашњење за неслагања у постојећој литератури. У нашем случају, укључујући трајање спавања као коваријанту, можда је допринело великом смањењу величине нашег узорка; међутим, поверење у наше податке и анализе је консолидовано укључивањем трајања сна.

Коначно, још једна предност наше студије је коришћена статистичка анализа, при чему смо истраживали линеарну везу између тестостерона и когнитивних перформанси, а не да истражујемо ризик предвиђања (однос шансе) когнитивних перформанси на основу нивоа тестостерона као што су то радили други (12). Процене из линеарних модела истражују целокупну дистрибуцију варијабле, а не дихотомизирају податке на прагове изнад/испод. Ово је проницљивије, јер се из модела линеарне регресије може предвидети величина промене, за разлику од једноставног њеног појављивања.

Стога су различите методе мерења биорасположивог тестостерона, различити старосни распони, коваријате, статистичке анализе и алати за процену когнитивних перформанси међу студијама можда објаснили диференцијалне асоцијације биорасположивог тестостерона са когнитивним функцијама код старијих мушкараца.

Несумњиво, потребна су даља истраживања да бисмо побољшали наше разумевање ове потенцијалне узрочне везе с обзиром на то да су наша ограничена тумачења заснована на оскудној литератури о томе како тестостерон може да промени физиологију мозга и како то доводи до промена у когнитивним перформансама.

На пример, тестостерон може да утиче на просторну меморију повећањем запремине неурона ростралног хипокампуса (34), променама које се могу приписати директном ефекту андрогених рецептора у хипокампусу (35) и њиховом утицају на синаптичку пластичност (36) јер показало се да је дуготрајно оштећење кортикалне пластичности налик на потенцирање кључни феномен код пацијената са Алцхајмером (37), док је ово оштећење у корелацији са мање ефикасним вербалним памћењем (37). Штавише, друго објашњење лежи у основи повећаног нивоа неуротрофина, укључујући фактор раста нерава у хипокампусу и повећање његовог рецептора од стране неурона предњег мозга (38), заједно са деполаризацијом Н-метил-д-аспартат рецептора у хипокампалним пирамидалним ћелијама и регенерација његових неуротрансмитера изазваних акција (39).

Проспективне студије посебно дизајниране да потврде утицај биорасположивог тестостерона на различитим нивоима у серуму на когнитивне функције и његове домене су оправдане, посебно лонгитудиналне студије за праћење промена тестостерона током живота. Такви приступи, иако логистички изазовни, несумњиво ће пружити нове увиде у потенцијалну улогу пада нивоа тестостерона у вези са годинама на когнитивну функцију. Побољшање нашег разумевања утицаја тестостерона на когнитивне функције у старијој доби може потенцијално имати значајан утицај на развој терапијских интервенција за побољшање лечења и исхода пацијената и продужити здравствени распон.

Снаге и ограничења

Наша студија ретроспективне анализе користила је велике национално репрезентативне податке (тј. НХАНЕС) који су били подвргнути ригорозној контроли квалитета. Поред тога, вишеструке коваријате су прилагођене током анализе да би се прецизно испитала (и изоловала) повезаност између биорасположивог тестостерона и когнитивне функције код старијих особа. При томе, концентрације биорасположивог тестостерона наташте преко ноћи, за разлику од укупног тестостерона, коришћене су у истраживању односа између тестостерона и когнитивних функција, превазилазећи интеракцијски ефекат тестостерона који је повезан са узрастом помоћу нивоа СХБГ и албумина (40).

Међутим, важно је напоменути да је наша студија такође имала неколико ограничења. Опсервационе студије које користе модел попречног пресека нису у стању да открију узрочно-последичну везу између зависних и независних варијабли. Поред тога, стање расположења је могло да утиче на менталне факторе који објашњавају промене у когнитивним перформансама које можда нису директно повезане са укупним и/или биорасположивим нивоима тестостерона. Тестостерон може да промени активност и повезаност амигдале, смањујући функционалну спрегу са орбитофронталним кортексом током задатака расуђивања лица и повећавајући се као одговор на емоционалне задатке лица (41–43). Коначно, тестови когнитивних функција прикупљени од НХАНЕС-а фокусирани су на аспекте когнитивних перформанси и можда неће у потпуности представљати укупну когнитивну функцију с обзиром на то да су вишеструки ментални параметри и алати за процену оправдани. На пример, тестови присећања бројева уназад могу да стимулишу паријетални, окципитални, фронтални и темпорални кортекс у већој мери за разлику од претходног тестирања присећања (44).

Закључак

У популацији старијих одраслих особа старијих од 60 година, израчунати биорасположиви тестостерон је био значајно повезан са специфичним индексима когнитивних функција као што је брзина обраде, али није показао никакав утицај на учење, вербалну течност епизодног памћења и упад у памћење. Двосмислена природа нашег разумевања утицаја тестостерона на когнитивне функције даје идеју о потреби за проспективнијим студијама посебно дизајнираним да потврде утицај биорасположивог тестостерона на различитим нивоима у серуму на когнитивне функције и њене домене.