Митохондрије астроцита у повреди беле материје, део 4

Улога митохондрија астроцита у интеракцијама глијалних ћелија и функцији беле материје

Улога коју дисфункционалне митохондрије имају у функцији глијалних ћелија и њене импликације на неуронску хомеостазу и функцију беле материје су у великој мери недовољно проучаване. Један од основних разлога је погрешна перцепција да због тога што су бела материја и глијалне ћелије отпорније на повреде у поређењу са неуронима, оне не умиру нити задобију повреду.

Дисфункција у вези са памћењем Дисфункција, физичка или психичка, може да повреди памћење. Зато што је памћење важан део функционисања људског мозга, а дисфункција је знак да мозак не функционише како треба.

На пример, физичка дисфункција укључује недостатак сна, неухрањеност, недостатак вежбања итд., што су све фактори који утичу на физичко и ментално здравље особе. Ови фактори могу довести до тога да тело особе буде у стању оптерећења и не може да се опорави природним путем. Након оптерећења тела, утиче и мозак. Као резултат, ове дисфункције могу довести до немогућности концентрације, расуђивања и флексибилности, што може утицати на памћење.

Психолошки поремећаји укључују анксиозност, депресију, стрес, итд. Ове емоције могу довести до негативних емоција и негативних мисли. Када су људи у овим емоцијама, мозак утиче на везе неурона и производњу допамина, што доводи до губитка памћења.

Да бисмо обезбедили добро здравље и боље памћење, морамо да одржавамо здрав начин живота који укључује здраву исхрану, адекватан сан, умерено вежбање и смањен стрес. Ово помаже мозгу да боље функционише, побољшава памћење и когнитивне функције и побољшава квалитет живота и среће.

Укратко, добро физичко и ментално здравље је кључ за одржавање доброг памћења. Прилагођавајући се позитивном и здравом начину живота и менталитету, можемо боље спречити и превазићи негативне ефекте дисфункције и одржати свој мозак здравим и ефикасним у раду. Види се да морамо побољшати памћење, а цистанцхе десертицола може значајно побољшати памћење јер је цистанцхе десертицола традиционални кинески медицински материјал који има много јединствених ефеката, од којих је једно побољшање памћења. Ефикасност Цистанцхе десертицола потиче од многих активних састојака које садржи, укључујући танинску киселину, полисахариде, флавоноидне гликозиде, итд. Ови састојци могу да унапреде здравље мозга на различите начине.

Кликните на сазнајте начине да побољшате своје памћење

Заиста, олигодендроцити, астроцити и микроглија не дегенеришу након оштећења митохондријалне функције, јер се првенствено ослањају на гликолизу да би произвели енергију и имају већи антиоксидативни капацитет од неурона. Међутим, олигодендроцити, аксони и мијелин издржавају дуготрајне повреде услед промена у сигнализацији Ца2+, упале и оксидативног стреса, што доводи до поремећене функције беле материје.

Штавише, недавни докази наглашавају улогу митохондријалног метаболизма и сигнализације у функцији глијалних ћелија и оближњој неуронској подршци. Табела 1 даје преглед кључних налаза о улози физиолошког, патофизиолошког стања или старења митохондрија астроцита.

Астроцити и олигодендроцити потичу из ембрионалног ектодерма, док микроглиа потичу из мезодерма и улазе у мозак кичмењака током ембриогенезе. Напредак у техникама бројања је показао да, иако укупан однос неурона и глија ћелија варира између различитих региона у мозгу, однос глије и неурона од ~1:1 постоји у целом људском мозгу [170].

Олигодендроцити су одговорни за мијелинизацију аксона, обезбеђујући аксоне „изолационим омотачем“ који побољшава проводљивост нервног импулса прекинуту у редовним интервалима интернодалним сегментима мијелина одвојеним празнинама (чворови Ранвиер-а) [171].

Олигодендроцити се налазе и у сивој и у белој материји, али они су главни део свих ћелија у белој материји. Микроглијалне ћелије су резидентни макрофаги распоређени по централном нервном систему (ЦНС) [172].

Као урођене имуне ћелије, микроглија се активира инфекцијом, повредом ткива или ксенобиотицима. Након активације, микроглије повлаче своје цитоплазматске продужетке и мигрирају на место повреде, где се размножавају и постају ћелије које представљају антиген. У астроцитима, стимулација ИФН-ом повећава експресију МХЦИИ, док је ендоцитоза инхибирана да би се продужило површинско задржавање антигена [173].

Ћелије које дегенеришу фагоцитозу микроглије делују као извори имунорегулаторних и неуромодулаторних фактора као што су цитокини, хемокини и неуротрофни фактори. Микроглију могу активирати рецептори на површини ћелије за ендотоксине, цитокине, хемокине, погрешно савијене протеине, серумске факторе и АТП. Док је блага активација кључни адаптивни имуни одговор, сматра се да континуирана активација или прекомерна активација микроглије доприноси неуродегенерацији [174–176].

Упркос извештајима о апоптози инастроцита и микроглије у различитим експерименталним условима, постоји мало информација у вези са губитком или дегенерацијом ових глијалних ћелија у вези са људским поремећајима. Насупрот томе, познато је да олигодендроцити дегенеришу у демијелинизујућим поремећајима као што је мултипла склероза и да на њих утиче директно или индиректно већина познати поремећаји у ЦНС укључујући исхемију, трауму и неуродегенерацију.

Ексцитотоксичност глутамата/Ца2+, запаљење (цитокини) и оксидативни стрес су уобичајени покретачи за повреду олигодендроцита у овим патолошким ситуацијама. Висок садржај липида и гвожђа у олигодендроцитима их такође чини подложним оксидативном оштећењу изазваном цитокинима [177].

Важно је да митохондријално дисање/метаболизам изгледа првенствено укључено у диференцијацију олигодендроцита, док се чини да је гликолиза довољна за одржавање постмијелинизованих (диференцираних) олигодендроцита [178]. Сходно томе, чини се да су поремећаји демијелинизације повезани са томитохондријалном дисфункцијом првенствено повезани са повећаним оксидативним оштећењем и променама у метаболизму слободних масних киселина (ФФА), али не и енергетским неуспехом [179–181].

Дисфункција глијалних митохондрија може бити штетна за функцију беле материје и може изазвати и учествовати у разним неуродегенеративним болестима. Митохондријски Ца2+ сигнални образац и способност да се иницирају и допринесу упали и оксидативном стресу заједно обухватају главне механизме повреда који доприносе различитим патологијама болести. Међутим, врло мало се зна о утицају митохондријалне Ца2+ хомеостазе на глијалну сигнализацију.

Као иу другим типовима ћелија, функционални митохондријски инастроцити и олигодендроцити регулишу Ца2+ таласе настале активацијом инозитол1,4,5-трифосфатних (ИП3) рецептора (ИП3Р) и ослобађањем Ца{{6} } из ендоплазмикретикулума (ЕР) [182–184]. Такође се показало да митохондријски Ца2+ регулише ослобађање везикуларноглутамата из астроцита, који модулира синаптичку комуникацију и ексцитабилност[185].

Акумулација Ца2+ у митохондријама такође модулира оксидативну фосфорилацију и производњу енергије. Ослобађање Ца2+ из ЕР стимулише производњу енергије зависну од митохондрија у астроцитима [186]. Недавни извештај је показао да је ослобађање Ца2+ преко НЦКС повезано са уносом Ца2+ у складишту (покренуто смањењем Ца2+ из складишта ЕР) и регулише пролиферацију астроцита и ослобађање ексцитотоксичног глутамата [72, 187, 188].

Дакле, не само да митохондрије регулишу акумулацију и динамику Ца2+, већ и његово ослобађање. Ултраструктурна анализа је открила да су митохондрије астроцита беле материје издуженије од оних у астроцитима сиве материје [189], већ и како то доприноси на интеракцију и функцију ћелије у ћелију тек треба да се истраже.

Имајте на уму да поред свог локалног утицаја, умрежавање астроцита може погоршати и дисеминирати митохондријску Ца2+ сигнализацију даље од центра повреде, регрутујући више ћелија и доприносећи напредовању неуродегенеративних болести у белој материји.

Утврђено је да митохондријална дисфункција изазива упалне одговоре углавном због промена у микроглијалном митохондријском метаболизму након активације. Сходно томе, класичној активацији микроглије (фенотип попут М1-) је недавно објављено да је упоредо са метаболичким пребацивањем са митохондријалног ОКОКС митохондрија ПХОС који повећава проток угљеника до пентозофосфатног пута (ППП) [190–192].

Интересантно је да инхибиција активности комплекса И активира микроглијалне ћелије [193–195], док оштећење митохондријалне фисије смањује производњу проинфламаторних сигнала [196]. Индукција фенотипа попут М2- не доводи до видљивих промена у митохондријалоксигену потрошња или производња лактата [191]. Међутим, митохондријални токсини као што су 3-нитропропионска киселина и ротенон ометају прелазак на М2-фенотип изазван ИЛ-4 [197].

Ови резултати сугеришу да митохондријална дисфункција у микроглија може погоршати проинфламаторни М1 фенотип и резултирати ослобађањем неуротоксичних проинфламаторних цитокина и појачаним формирањем РОС/РНС [198]. Проинфламаторни цитокини ослобођени из микроглије такође "активирају" астроците, који такође могу произвести ТНФ да потенцира активацију микроглије. Упала је кључни фактор за већину неуролошких поремећаја.

Као резултат, ко-културе микроглије и астроцита производе више неуротоксичних фактора него било који тип ћелија сам по себи [199]. Још увек није јасно да ли се астроцити могу активирати у одсуству микроглије јер већина студија које користе примарне културе астроцита такође садрже најмање 5% микроглије које значајно доприносе активацији астроцита [200, 201].

Уочена је повећана отпорност на оксидативно оштећење астроцита иако митохондрије астроцита имају дефицијентно митохондријално дисање и повећану РОСформацију у поређењу са неуронима [202]. Занимљиво је да је компаративна студија показала да су астроцити отпорнији на оксидативна оштећења од микроглије или олигодендроцита[203].

Астроцити садрже више нивое ендогених антиоксиданата и антиоксидативних система који укључују НАДПХ и Г6ПД (глукоза-6-фосфат дехидрогеназа). Важност астроцита за неуронску редокс хомеостазу установљена је недавном студијом која показује да условно смањење броја астроцита промовише повреду неурона оксидативним стресом [204].

Ова студија поставља питање каква је улога митохондрија у редокс хомеостази у астроцитима и неуронима. Очекује се да ће губитак ГСХ његовим извозом у неуроне или услед детоксикације електрофила подстаћи астроците да допуне ГСХ прекурсоре. Интересантно је да смањење ГСХ повећава активност митохондрија у астроцитима [205], али тачни механизми који регулишу овај феномен су још увек нејасни.

Овај кратак преглед улоге митохондрија у функцији глијалних ћелија који укључује метаболизам, редокс хомеостазу, Ца2+ сигнализацију, упалу и смрт ћелије, јасно указује на важност здравља митохондрија у глијалним ћелијама и његову релевантност за функцију неурона. Ипак, овај преглед такође наглашава наше ограничено разумевање функције митохондрија у глијалним ћелијама и потребу за даљим истраживањима у овој области која се брзо шири.

Остаје да се одговори на многа питања у вези са улогом митохондрија у неуролошким поремећајима, што сугерише да је време да се размишља о здрављу и дисфункцији митохондрија у инклузивнијем контексту ван неуронских ћелија. Постало је јасно да митохондријски мтПТП игра кључну улогу у широком спектру људских болести чија уобичајена патологија може бити заснована на митохондријалној дисфункцији изазваној Ца2+ и потенцираној оксидативним стресом [206].

Реактивне врсте кисеоника изазивају дегенерацију аксона и смањење аксонског транспорта, што доводи до аксонских дистрофија и неуродегенерације, укључујући Алцхајмерову болест [207], амиотрофичну латералну склерозу [208], Паркинсонову болест [209] и Хантингтонову болест [210].

С обзиром на важност аксонског транспорта за очување интегритета аксона, изненађујуће мало се зна о томе како оксидативни стрес утиче на транспорт аксона, и да ли то доприноси штетним ефектима повишених нивоа РОС. Недавна достигнућа у истраживању инхибитора малих молекула за мтПТП представљају једињења високе вредности пошто активација и отварање мтПТП-а представљају заједничку мету за бројне болести [206].

Сходно томе, напредује потрага за циљаним терапијским средствима са малим молекулима за неке од најраспрострањенијих и терапијски изазовних људских болести, као што су мултипла склероза, амиотрофична латерална склероза, Алцхајмерова болест, Паркинсонова болест, Хантингтонова болест и мождани удар.

На пример, исхемијско-реперфузиона повреда је кључни поремећај у коме отварање мтПТП игра истакнуту улогу у исхемијском оштећењу било ког ткива, што је најизраженије код исхемијског оштећења срца и мозга. Ексцитотоксичност, која је главни пут исхемијске-реперфузионе повреде, карактерише се прекомерним уласком Ца2+ у неуроне који се првенствено може покренути активацијом глутамата и НМДАрецептора који изазива отварање мтПТП.

Алцхајмерова болест је најчешћи облик менталног инвалидитета код старијих особа, а спајање различитих механизама који доводе до Ца2+ дисхомеостазе активира мтПТП, иницирајући апоптозу неурона и оближњих ћелија.

Допаминергички неурони се изразито ослањају на напонско зависне Ца2+ канале Л-типа за независну активност пејсмејкера ​​и тонично ослобађање допамина [211]. Сходно томе, ове ћелије су посебно осетљиве на поремећаје у капацитету пуфера Ца2+ митохондрија, што доводи до отварања мтПТП код пацијената са Паркинсоновом болешћу. Хантингтонова болест, прогресивни генетски поремећај који доводи до моторичких, когнитивних и психијатријских поремећаја узрокованих мутацијама у гену који кодира Хунтингтин (Хтт) који на крају доводе до смрти у одраслом добу, је још један пример који изгледа да укључује митохондријалне дефекте зависне од мтПТП у својој патогенези.

Код амиотрофичне латералне склерозе, захваћени моторни неурони показују отицање и фрагментацију митохондрија, а митохондријски Ца2+ индукује абнормалне деполаризације мембране које доводе до отварања мтПТП.

Мултипла склероза је најчешћа онеспособљавајућа болест младих и средовечних одраслих, а аксонска дегенерација је критичан део патогенезе МС и главна детерминанта трајног инвалидитета. Претпоставља се да је аксоплазматско преоптерећење Ца2+ изазвано јонским дисбалансом и РОС доводе до дисфункције томитохондрија и доводе до патолошког отварања ПТП-а, што на крају може бити критично за аксоналну дегенерацију код МС [211].

Стога, постоји дуга листа људских патологија у којима такви инхибитори мтПТП могу играти кључну улогу. Имајте на уму да се допринос митохондријалне дисфункције конвенционално приписује неуронима и аксонима.

Важност интеракције глија-аксона у смислу метаболизма, сигнализације и функције је сада препозната, али питања о томе каква је улога митохондрија астроцита у патогенези ових болести тренутно остају без одговора. Будућа истраживања која се баве овим питањима откриће боље разумевање неуродегенеративних болести и идентификовати нове терапеутске циљеве.

Признања

Овај рад је подржан грантовима Националног института за старење (НИА, АГ033720) и Националног института за неуролошке болести (НИНДС, НС094881) за СБ. Захваљујемо др Крису Нелсону на помоћи у уређивању овог рада.

Референце

1. Веркхратски А, Недергаард М (2018) Пхисиологи оф Астроглиа. Пхисиол Рев 98:239–389. 10.1152/пхисрев.00042.2016 [ПубМед: 29351512]

2. Зонта М, Ангуло МЦ, Гоббо С, Росенгартен Б, Хоссманн КА, Поззан Т, Цармигното Г (2003) Сигнализација неурона-астроцита је централна за динамичку контролу микроциркулације мозга. НатНеуросци 6:43–50. 10.1038/нн980 [ПубМед: 12469126]

3. Иадецола Ц, Недергаард М (2007) Глијална регулација церебралне микроваскулатуре. Нат Неуросци 10: 1369–1376. 10.1038/нн2003 [ПубМед: 17965657]

4. Такано Т, Тиан ГФ, Пенг В, Лоу Н, Либионка В, Хан Кс, Недергаард М (2006) Астроцитом посредована контрола церебралног крвотока. Нат Неуросци 9:260–267. 10.1038/нн1623 [ПубМед: 16388306]

5. Цхеслер М, Каила К (1992) Модулација пХ помоћу неуронске активности. Трендс Неуросци 15:396–402.10.1016/0166-2236(92)90191-а [ПубМед: 1279865]

6. Хан Кс, Цхен М, Ванг Ф, Виндрем М, Ванг С, Сханз С, Ксу К, Оберхеим НА, Бекар Л, БетстадтС, Силва АЈ, Такано Т, Голдман СА, Недергаард М (2013) Пресађивање предњег мозга помоћу људског глиалпрогенитора ћелије побољшавају синаптичку пластичност и учење код одраслих мишева. Целл Стем Целл 12:342–353.10.1016/ј.стем.2012.12.015 [ПубМед: 23472873]

7. Ванг ДД, Бордеи А (2008) Одисеја астроцита. Прог Неуробиол 86: 342–367. 10.1016/ј.пнеуробио.2008.09.015 [ПубМед: 18948166]

8. Белангер М, Алламан И, Магистретти ПЈ (2011) Метаболизам енергије мозга: фокус на сарадњу астроцита и неурона. Целл Метаб 14:724–738. 10.1016/ј.цмет.2011.08.016 [ПубМед: 22152301]

9. Бровн АМ, Теккок СБ, Рансом БР (2002) Хипогликемија и бела материја: патофизиологија повреде аксона и улога гликогена. Диабетес Нутр Метаб 15:290–293 дискусија 293–294 [ПубМед:12625471]

For more information:1950477648nn@gmail.com