Недостатак аутофагије код неуроразвојних поремећаја, 2. део

Сложени развојни поремећаји

ВИПИ2, хомолог сисара квасца Атг18, је кључни регулатор аутофагије. ВИПИ2 ступа у интеракцију са АТГ16Л1 и регрутује АТГ12-АТГ5-АТГ16Л1 комплекс за фагофор и стога промовише ЛЦ3 липидацију и касније формирање аутофагозома [25].

Људско памћење је диван механизам који нам омогућава да задржимо сећања на прошла искуства и да из њих у било ком тренутку прикупимо корисне информације. Међутим, неки људи могу открити да имају лоше памћење, што може утицати на њихов живот и рад. Савремена наука је потврдила да кључни регулатори могу помоћи људима да побољшају памћење и заштите здравље мозга.

Кључни регулатори се односе на оне факторе који могу утицати на људски метаболизам и живот и здравље. Ови кључни регулатори укључују здраву исхрану, правилно вежбање, добар сан и ментално здравље. Ови фактори раде заједно како би помогли људима да побољшају своје памћење и одрже здравље мозга.

Хајде да прво погледамо исхрану. Исхрана је веома важна за здравље мозга јер обезбеђује хранљиве материје потребне нашем мозгу. Разни витамини и минерали као што су витамин Б6, фолна киселина и витамин Е играју позитивну улогу у побољшању функције мозга и памћења. Поред тога, исхрана богата протеинима и мастима такође нам може помоћи да заштитимо и побољшамо памћење.

Вежбање је такође важан фактор у одржавању здравља мозга и побољшању памћења. Вежбање помаже у побољшању функције срца и циркулације крви и промовише снабдевање мозга кисеоником. У исто време, вежбање такође може стимулисати мозак да ослобађа допамин, ендорфине и друге хормоне, што може помоћи у побољшању расположења, способности размишљања и памћења.

Добар сан је такође један од најважнијих фактора у одржавању здравља мозга. Када спавамо, мозак уклања токсине накупљене у њему, координира интеракције између неурона и помаже нам да заштитимо и побољшамо памћење. Због тога је неопходно обезбедити адекватан сан и спавати најмање 7-8 сати дневно како би мозак имао довољно времена за одмор и опоравак.

Коначно, ментално здравље је такође веома важно. Различити психолошки фактори као што су стрес, анксиозност, стрес и депресија могу утицати на функцију мозга и памћење. Због тога је потребно што више елиминисати ове негативне емоције, више комуницирати са пријатељима и породицом, активно учествовати у разним активностима и одржавати здрав менталитет.

Укратко, кључни регулатори су важни елементи који нам помажу да останемо здрави и побољшамо наше памћење. Исхрана, вежбање, добар сан и ментално здравље заједно раде на одржавању нашег мозга у здравом стању на неограничено време. Дакле, хајде да од сада пазимо на своје здравље! Види се да морамо побољшати памћење, а Цистанцхе десертицола може значајно побољшати памћење, јер Цистанцхе десертицола има антиоксидативно, антиинфламаторно и анти-аге ефекте, што може помоћи у смањењу оксидације и инфламаторних реакција у мозгу, чиме се штити здравље нервног система. Поред тога, Цистанцхе десертицола такође може да подстакне раст и поправку нервних ћелија, чиме се побољшава повезаност и функција неуронских мрежа. Ови ефекти могу помоћи у побољшању памћења, способности учења и брзине размишљања, а такође могу спречити развој когнитивне дисфункције и неуродегенеративних болести.

Кликните на Знај да бисте побољшали краткорочно памћење

Извођењем читавог секвенцирања егзома на погођеним особама са сложеним развојним поремећајима укључујући менталну ретардацију, оштећење говора и језика, као и друге неуролошке и психијатријске абнормалности, недавна студија је идентификовала нову несинонимушомозиготну мутацију (В249М) у ВИПИ2 гену [26].

Иста студија је известила да мутација В231М на ВИПИ2б (која одговара В249М у ВИПИ2а) значајно смањује његову интеракцију са АТГ16Л1 и АТГ5-12комплексом [26]. У поређењу са контролама, фибробласти добијени од пацијената који носе мутацију В249М показују смањену ЛЦ3 липидацију, што је у корелацији са смањеном ВИПИ2 пунцта, и накнадним смањеним нивоом флукса аутофагије [26].

Резултати указују на то да оштећење формирања аутофагозома може изазвати неуроразвојне поремећаје. У складу са овом идејом, извођењем секвенцирања целог егзома у породици у којој једно од четворо деце показује тешку атрофију коре, интелектуално оштећење, атаксију и друге неуролошке симптоме, Кеаис ет ал. идентификовали једну хомозиготно кодирајућу мутацију (Л1224Р) у ВПС15 у захваћеном случају[27].

ВПС15 је кључна компонента у комплексу ВПС15-ВПС34-Бецлин1 који игра кључну улогу у формирању аутофагозома. Експерименти које су спровели Кеаис и сарадници показују да у поређењу са контролама, дермални фибробласти добијени од оболелих појединаца показују смањене нивое протеина ВПС15, ВПС34 и Бецлин1, смањено бојење ЛисоТрацкер-а и повећан ниво протеина п62, рецептора за аутофагију [27].

Даља студија указује на то да ектопична експресија дивљег типа ВПС15 у ћелијама Л1224Р пацијената повећава нивое протеина ВПС15, стабилизује ВПС34 и Бецлин1 и смањује ниво протеина п62 [27].

Ови налази указују да је мутација Л1224Р у ВПС15 повезана са људским неуроразвојним поремећајима компромитујући функцију ВПС15-ВПС34-Бецлин1 комплекса у аутофагији. АТГ7 је суштински ефекторски ензим за канонску аутофагију.

Недавно, извођењем генетске и клиничке анализе, Таилор ет ал. идентификоване рецесивне мутације и мутације губитка функције у оба алела АТГ7 код 12 особа из пет неповезаних породица, које показују комплексне неуроразвојне поремећаје укључујући атаксију и кашњење у развоју [15].

Експерименти спроведени на фибробластима и скелетним мишићима добијеним од пацијената показују да је експресија АТГ7 смањена или присутна у ћелијама изведеним од пацијената, што доводи до поремећене ЛЦ3 липидације и тока аутофагије [15].

Експерименти функционалне комплементације код мишева и квасца потврдили су функционалне недостатке изазване мисенсе варијантама у АТГ7 [15]. Узето заједно, студија открива критичну улогу базалне аутофагије у људском неуронском развоју и интегритету.

Дисрегулација аутофагије код неуроразвојних поремећаја

Све већи број доказа указује на дисрегулацију мТОРин АСД [28–30]. мТОР је централни регулатор различитих ћелијских процеса укључујући аутофагију. мТОР је негативно регулисан комплексом туберозне склерозе 1/2(ТСЦ1/2) [16, 31, 32].

Претходне студије су известиле да мишеви ТСЦ2± показују конститутивну хиперактивност мТОР-а, блокаду аутофагије и последичне дефекте обрезивања кичме [33]. Штавише, мТОР инхибитор рапамицин може да исправи дефекте обрезивања кичме и понашања релевантна за АСД код ТСЦ2± мишева, али не и код ТСЦ2±:АТГ7 цКОмице [33].

Најновија студија је известила о сличним резултатима код ТСЦ1 условно хаплонедовољних и нокаут мишева ограничених на парвалбумин (ПВ) ћелија, који показују пролазне дисфункције аутофагије, губитак перисоматске инервације и дефиците социјалног понашања [34].

Штавише, третман рапамицином у осетљивом периоду спашава повезаност ПВ ћелија и социјално понашање код мишева са условним хаплонедовољним ТСЦ1 [34]. Осим ТСЦ1/2 модела АСД-а, недавне студије су известиле о смањеној експресији протеина Бецлин1 повезаног са аутофагијом у животињским моделима АСД-а укључујући Цц2д1а± и АДНП± мишеве [35, 36].

Ове студије показују да дисрегулација аутофагије може допринети неуроналпатологији и аберантном друштвеном понашању код АСД-а. Синдром фрагилног Кс (ФКСС), водећи генетски узрок аутизма, је наследни облик интелектуалне неспособности укључујући аутистично понашање, дефицит пажње, емоционалну лабилност, оштећену когницију, и друге неуролошке сметње [37–39].

Фрагиле Кс ментална ретардација (Фмр1) је узрочник гена за ФКСС [40]. Фрагиле Ксментал ретардатион протеин (ФМРП), кодиран геном Фмр1, је протеин који се везује за РНК који чврсто регулише функцију вишеструких неуронских мРНА критичног развоја неурона и синаптичке пластичности [41, 42]. добро окарактерисан модел ФКСС[40].

Претходне студије су известиле о дисрегулацији мТОР сигнализације код ФКСС мишева и људи са ФКСС [43, 44]. Недавна студија показује да су биохемијски маркери аутофагије као што је ЛЦ3ИИпунцта, активни облик п-УЛК1 и п-Бецлин1, и последични ток аутофагије значајно смањени, док се п62 акумулира, у неуронима хипокампуса Фмр1-КО мишева, можда као резултат дерегулисане мТОР сигнализације [45].

Механистичка истраживања показују да је активност мТОРЦ1 појачана и да је Раптор, компонента која дефинише мТОРЦ1, транслоциран у лизозом [45]. А специфично уништавање Рапторина хипокампалних неурона активира аутофагију и спасава оштећену синаптичку пластичност и когницију код Фмр1-КО мишева [45].

Налази указују на то да је аутофагија зависна од њих ТОР поремећена у ФКСС и активација аутофагије путем инхибиције мТОР спречава неуронске дефиците у ФКСС.

Недавне студије су известиле о дисрегулацији аутофагије зависне од мТОР код других неуроразвојних поремећаја укључујући Сцхааф-Ианг синдром (СХФИНГ) и Коолен-де Вриес синдром (КдВС)[46, 47].

СХФИНГ је неуроразвојни поремећај узрокован МАГЕЛ2 мутацијама и пацијенти са СХФИНГ показују потешкоће у храњењу, интелектуално оштећење когнитивних способности и повећану преваленцију АСД [48–50]. Сцхааф ет ал. пријавили су да је њихова ТОР активност повећана, праћена смањеним флуксом аутофагије код МАГЕЛ2 нултих мишева и фибробласта добијених од пацијената са СХФИНГ [46].

Неурони добијени индукованим плурипотентним матичним ћелијама (иПСЦ) од пацијената са СХФИНГ показују оштећено формирање дендрита које се може спасити третманом рапамицином[46]. КдВС је неуроразвојни поремећај узрокован мутацијама са губитком функције у гену КАНСЛ1 и пацијентима са манифестном епилепсијом КдВС, урођеним малформацијама и кашњењем у развоју [51–53].

Највише, Касри ет ал. су известили да иПСЦ-изведени неурони код пацијената са КдВС показују акумулиране аутофагозоме у ексцитаторним синапсама, што резултира смањеном густином синапсе и оштећеном активношћу неуронске мреже [47].

Механички, открили су да је код ових неурона изведених из иПСЦ-а повећана активност мТОР и смањена функција лизозома, чиме се спречава уклањање аутофагозома [47]. Узети заједно, ови налази указују да је мТОР зависна аутофагија поремећена у овим неуроразвојним поремећајима.

Аутофагија контролише неурогенезу

Докази да мутације губитка функције у генима есенцијалне аутофагије узрокују неуроразвојне поремећаје показују кључну улогу аутофагије у неуроразвоју. Који је механизам који лежи у основи функције аутофагије у контроли неуроразвоја? Аутофагија је конститутивно активна у развоју ЦНС-а [54].

Кроз варење агрегата токсичних протеина и оштећених органела, аутофагија критички регулише пластичност неурона током развоја неурона. С обзиром на растуће интересовање за улогу аутофагичне неуралне пролиферације и одржавања неуроналстем ћелија (НСЦ), овде прегледамо доказе који повезују аутофагију са неурогенезом.

Користећи нокаут стратегије, претходне студије су истраживале улогу аутофагије у ембрионалној неурогенези [55]. Јиао ет ал. су показали кључну улогу аутофагије у кортикалној неурогенези током раног развоја мозга [56].

Открили су да се експресија АТГ5 повећава током кортикалног развоја и диференцијације [56]. Супресија АТГ5 коришћењем електропорације кратких схРНА-укосница узрокује смањену диференцијацију неуралних прогениторних ћелија (НПЦ), и последично оштећену морфологију кортикалних неурона [56].

Механистичка истраживања показују да аутофагија посредована АТГ5-регулише сигнални пут -Цатенин, који је критичан за пролиферацију и диференцијацију НПЦ у неуроразвоју.

Они су показали да аутофагија сарађује са -Цатенин у модулацији пролиферације и диференцијације кортикалних НПЦ у ембрионалној неурогенези током развоја мозга [56]. Штавише, друга студија је известила да исцрпљивање АТГ5 потискује диференцијацију астроцита ин витро и у кортексу миша у развоју, док прекомерна експресија АТГ5 појачава диференцијацију астроцита [57].

Додатни докази указују на то да кроз промовисање деградације СОЦС2, АТГ5-посредована аутофагија активира ЈАК2-СТАТ3 сигнализацију, која регулише диференцијацију астроцита, док се поремећена диференцијација астроцита узрокована недостатком АТГ5 може спасити кноцкдовн [СОЦС2] 57].Ове студије показују да АТГ5-посредована аутофагија регулише и неурогенезу и глиогенезу током раног развоја мозга.

For more information:1950477648nn@gmail.com