Аутофагија у сусрету са старењем: Преглед

Старење карактеришу биолошки поремећаји који повећавају осетљивост на стресоре, развој хроничних болести (нпр. дијабетес, кардиоваскуларне болести, рак, неуродегенерација) и функционални пад. Промене у аутофагији и другим системима контроле квалитета ћелија недавно су укључене међу процесе који леже у основи старења и повезаних болести [1]. Компромитована аутофагија не успева у рециклирању застарелих ћелијских компоненти и доприноси акумулацији интрацелуларних протеинских агрегата, оштећених митохондрија и депозита липофусцина. Путеви аутофагије специфични за органеле (укључујући митофагију, која селективно циља на митохондрије) су такође идентификовани [2,3]. Интрацелуларне компоненте могу имати проинфламаторна својства; стога је координирана активност машина за рециклажу посебно релевантна током старења како би се ограничило масовно ослобађање молекула повезаних са оштећењем и зауставило запаљено старење [3,4]. Када би се откриле молекуларне детерминанте ових промена, могли би се развити иновативни лекови против старења и персонализоване интервенције усмерене на контролу квалитета ћелија како би се продужило здравље и животни век.

Цистанцхе гликозид такође може повећати активност СОД у ткивима срца и јетре и значајно смањити садржај липофусцина и МДА у сваком ткиву, ефикасно хватајући различите реактивне радикале кисеоника (ОХ-, Х₂О₂, итд.) и штитећи од оштећења ДНК изазваног од стране ОХ-радикала. Цистанцхе фенилетаноидни гликозиди имају јаку способност уклањања слободних радикала, већу редукциону способност од витамина Ц, побољшавају активност СОД у суспензији сперме, смањују садржај МДА и имају одређени заштитни ефекат на функцију мембране сперме. Цистанцхе полисахариди могу да појачају активност СОД и ГСХ-Пк у еритроцитима и плућним ткивима експериментално остарелих мишева изазваних Д-галактозом, као и да смање садржај МДА и колагена у плућима и плазми и повећају садржај еластина. добар ефекат чишћења на ДППХ, продужава време хипоксије код старијих мишева, побољшава активност СОД у серуму и одлаже физиолошку дегенерацију плућа код експериментално сенесцентних мишева Са ћелијском морфолошком дегенерацијом, експерименти су показали да Цистанцхе има добру антиоксидативну способност и има потенцијал да буде лек за превенцију и лечење болести старења коже. Истовремено, ехинакозид у Цистанцхе-у има значајну способност да уклони слободне радикале ДППХ и има способност да уклони реактивне врсте кисеоника и спречи деградацију колагена изазвану слободним радикалима, а такође има добар ефекат поправљања оштећења ањона слободних радикала тимина.

Кликните на Цистанцхе Цхемист Варехоусе

【За више информација:george.deng@wecistanche.com / ВхатАпп:86 13632399501】

У специјалном издању под називом „Аутофагија у сусрет старењу ИИ“, прикупили смо прилоге који истражују промене у аутофагији и другим процесима контроле квалитета ћелија у контексту старења и повезаних стања. Ово специјално издање је друго издање уређивачког пројекта „Аутофагија у сусрету са старењем“ који је сакупио доприносе са различитих, али комплементарних гледишта клиничара и основних истраживача који раде на пољу биогеронтологије код људи и претклиничких модела [5–12 ].

Измењена аутофагија и митохондријална дисфункција се јављају након исхемије/реперфузије (И/Р) у јетри, што доводи до смањеног преживљавања хепатоцита [6]. Ово се делимично приписује дисрегулисаној активности ендогеног инхибитора калпаина калпастатина (ЦАСТ) који се активира И/Р и изазива смрт хепатоцита [6]. Анализа биопсија јетре код остарелих мишева и људи је разјаснила да је смањена подношљивост старе јетре на И/Р повезана са смањеним унутрашњим полуживотом ЦАСТ-а након И/Р. Стога је предложено смањење ЦАСТ-а као допринос повреди јетре повезаних са узрастом након И/Р [6].

Саркопенија, пад мишићне масе и снаге који се јавља са годинама, такође је повезан са измењеном аутофагијом [10,13]. Дефектно означавање и уклањање митохондрија су умешани у низ догађаја који доводе до атрофије мишића и опадања физичке функције због неефикасне производње енергије и повећане производње реактивних врста кисеоника. Чишћење терета захваћеног митофагијом је назначено као пут који се може искористити за развој терапије против саркопеније [10]. Однос између маркера митофагије, мерења физичке перформансе и састава ткива доњих екстремитета је испитиван код физички неактивних старијих одраслих особа [14]. Мањи волумен мишића и нижи индекси састава ткива пронађени су код старијих одраслих особа у поређењу са млађим учесницима, што сугерише да измењена митофагија може бити повезана са погоршањем састава ткива доњих екстремитета и мишићном дисфункцијом [14]. Митохондријалне промене су такође повезане са поремећајима хомеостазе гвожђа у мишићима старијих људи са ниским физичким перформансама [8]. Анализа нивоа протеина транспортера гвожђа (тј. митоферин и фратаксин), делеције митохондријалне ДНК (мтДНК) и маркера аутофагије/митофагије у узорцима мишића физички неактивних старијих особа открила је поремећаје у ћелијској и митохондријалној хомеостази гвожђа [8]. У целини, ови налази подржавају хипотезу да поремећаји везани за узраст у процесима контроле квалитета митохондрија могу допринети нестабилности мтДНК [8].

Акумулација неуротоксичних погрешно савијених протеина у моторним неуронима због неефикасног клиренса аутофагије је препозната као патолошка карактеристика амиотрофичне латералне склерозе (АЛС) и покретач неуродегенерације. Показало се да појачана регулација аутофагије путем фармаколошких агенаса промовише клиренс протеинских агрегата и ублажава фенотипове болести ин витро и ин виво [12]. Међутим, потребна је даља студија да би се тестирале терапијске стратегије усмерене на аутофагију код АЛС [12].

Измењена аутофагија и липофагија су описане у фибробластима пацијената који носе мутацију п.К126Р РАБ7 одговорну за Цхарцот–Марие–Тоотх тип 2Б болест, доминантну аксоналну периферну неуропатију [5]. Пацијенти са мутацијама К126Р показали су истовремено повећање лизозомалне активности и аутофагије која је била повезана са моторичким фенотипом [5]. Насупрот томе, повећање експресије протеина инхибитора аутофагије Рубицон у вези са узрастом примећено је у постморталним мозговима и плурипотентним матичним ћелијама изазваним људима код људи са Алцхајмеровом болешћу (АД), као и код трансгених мишева и ћелија неуробластома [15]. Треба напоменути да је протеин Рубицон локализован на нивоу неурона и укључен у неуродегенерацију путем акумулације токсичних протеинских агрегата [15]. Трансгени АД мишеви којима недостаје протеин Рубицон показали су акумулацију амилоидног протеина у хипокампусу и нижу експресију аутофагијског рецептора п62 [15]. Сходно томе, ћелије неуробластома које експримирају амилоидни прекурсорски протеин (АПП) показале су већу секрецију АПП/амилоида у одсуству Рубицон-а, што није примећено у ћелијама којима недостаје протеин 5 повезан са аутофагијом или протеин 27 повезан са Рас, регулатор секреције егзосома [15]. ]. Ови налази указују на улогу Рубикона у амилоидном путу и ​​могућу нову терапијску мету за АД и друге неуродегенеративне поремећаје [15].

Смањење неуронске аутофагије такође је имплицирано у одређивању животног и здравственог века [11]. Превремена ћелијска смрт је пријављена код аскомицета Подоспора ансерина, осиромашеног ПаАТПЕ, фактора склапања, митохондријалне Ф1Фо-АТП-синтазе [7]. ПаАТПЕ је кључан за одређивање облика и одржавања ултраструктуре митохондрија, која утиче на функцију органела, стварање оксиданса и програмирану ћелијску смрт [7]. Брисање гена ПаАтпе и ПаАтг1, који кодирају кључне компоненте машинерије аутофагије, довело је до смањене митофагије и обнављања животног века код Подоспора ансерина [7]. Ови подаци сугеришу да је измењена димеризација Ф1Фо-АТП-синтазе укључена у ћелијску смрт изазвану аутофагијом.

Ћелијска отпорност се постиже преко инхибитора киназе зависне од циклина п27Кип1 који промовише аутофагију и инхибира апоптозу. Функције п27Кип1 варирају у зависности од његове локализације. Док цитосолна изоформа п27Кип1 промовише ћелијску отпорност, нуклеарни п27Кип1 може инхибирати прогресију ћелијског циклуса и покренути апоптозу и/или ћелијско старење [9]. Диференцијална локализација п27Кип1 је регулисана фосфорилацијом зависном од киназе, укључујући протеин киназу Б (АКТ) и 50 АМП-активирану протеин киназу (АМПК). Нуклеарна релокација п27Кип1 је појачана током старења [9].

Показало се да фоликул-стимулишући хормон (ФСХ), добро познати фактор раста фоликула који подржава преживљавање, ублажава ефекте старења на ћелије гранулозе култивисане у медијумима обогаћеним Дгалактозом [16]. Чини се да се овај феномен јавља преко активације митофагије и АМПК сигнализације. Побољшани Глуцопхаге је пронађен у Д-гал сенесцентним ћелијама, ефекат који је појачан третманом ФСХ и даље промовисан активацијом фосфоинозитид 3-киназа (ПИ3К)/АКТ [16]. Значајно је да су инхибитори ПИ3К и АКТ (ЛИ294002 и ГСК690693) ублажили ефекте ФСХ на Глуцопхаге. Истовремена блокада АМПК и ПИ3К/АКТ путева умањила је позитивне ефекте ФСХ на модулацију енергије у старењу ћелија јајника, што сугерише да Глукофаг и митофагија преко ПИ3К/АКТ и АМПК могу бити циљани за ублажавање старења јајника [16]. Коначно, налази Хархоури ет ал. [17] указују да промоција аутофагије путем инхибитора протеазома може послужити као стратегија за управљање прогероидним синдромима.

Сукоби интереса:Аутори изјављују да нема сукоба интереса.

Референце

1. Сцхмауцк-Медина, Т.; Молиере, А.; Лаутруп, С.; Зханг, Ј.; Цхлопицки, С.; Мадсен, ХБ; Цао, С.; Соенденброе, Ц.; Манселл, Е.; Вестергаард, МБ; ет ал. Нова обележја старења: Резиме састанка о старењу у Копенхагену 2022. Старење 2022, 14, 6829–6839. [ЦроссРеф] [ПубМед]

2. Ким, И.; Родригуез-Енрикуез, С.; Лемастерс, ЈЈ Селективна деградација митохондрија митофагијом. Арцх. Биоцхем. Биопхис. 2007, 462, 245–253. [ЦроссРеф] [ПубМед]

3. Иао, Р.-К.; Рен, Ц.; Ксиа, З.-Ф.; Иао, И.-М. Аутофагија специфична за органеле код инфламаторних болести: потенцијални терапеутски циљ који лежи у основи контроле квалитета вишеструких органела. Аутофагија 2021, 17, 385–401. [ЦроссРеф]

4. Пицца, А.; Лезза, АМС; Лееувенбургх, Ц.; Песце, В.; Цалвани, Р.; Ланди, Ф.; Бернабеи, Р.; Марзетти, Е. Подстицање запаљеног старења кроз митохондријалну дисфункцију: Механизми и молекуларни циљеви. Инт. Ј. Мол. Сци. 2017, 18, 933. [ЦроссРеф]

5. Романо, Р.; Дел Фиоре, ВС; Савери, П.; Палама, ИЕ; Писциотта, Ц.; Пареисон, Д.; Буцци, Ц.; Гуерра, Ф. Аутофагија и лизозомска функционалност у ЦМТ2Б фибробластима који носе РАБ7К126Р мутацију. Целлс 2022, 11, 496. [ЦроссРеф] [ПубМед]

6. Флорес-Торо, Ј.; Цхун, СК; Схин, ЈК; Цампбелл, Ј.; Лицхтенбергер, М.; Цхапман, В.; Зендејас, И.; Бехрнс, К.; Лееувенбургх, Ц.; Ким, ЈС Критичне улоге калпастатина у исхемијској/реперфузионој повреди код старијих јетара. Целлс 2021, 10, 1863. [ЦроссРеф] [ПубМед]

7. Варнсманн, В.; Марсцхалл, ЛМ; Осиевацз, ХД Оштећена димеризација Ф1 Фо-АТП-синтазе доводи до индукције ћелијске смрти зависне од аутофагије посредоване циклофилином д и убрзаног старења. Целлс 2021, 10, 757. [ЦроссРеф] [ПубМед]

8. Пицца, А.; Саини, СК; Манковски, РТ; Каменов, Г.; Антон, СД; Манини, ТМ; Буфорд, ТВ; Вохлгемутх, СЕ; Ксиао, Р.; Цалвани, Р.; ет ал. Измењена експресија митоферина и фратаксина, већи лабилни базен гвожђа и веће оштећење митохондријске ДНК у скелетним мишићима старијих особа. Целлс 2020, 9, 2579. [ЦроссРеф] [ПубМед]

9. МцКаи, ЛК; Вајт, ЈП Путања АМПК/п27Кип1 као нова мета за промовисање аутофагије и отпорности у остарелим ћелијама. Целлс 2021, 10, 1430. [ЦроссРеф] [ПубМед]

10. Триоло, М.; Хоод, ДА Манифестације старости на аутофагији, митофагији и лизозомима у скелетним мишићима. Целлс 2021, 10, 1054. [ЦроссРеф] [ПубМед]

11. Константинидис, Г.; Тавернаракис, Н. Молекуларне основе неуронске аутофагије у старењу Инсигхтс фром Цаенорхабдитис елеганс. Целлс 2021, 10, 694. [ЦроссРеф] [ПубМед]

12. Амин, А.; Перера, НД; Беарт, ПМ; Турнер, БЈ; Схабанпоор, Ф. Амиотрофична латерална склероза и аутофагија: дисфункција и терапеутско циљање. Целлс 2020, 9, 2413. [ЦроссРеф] [ПубМед]

13. Јосепх, А.-М.; Адхихетти, ПЈ; Ваврзиниак, НР; Вохлгемутх, СЕ; Пицца, А.; Кујотх, ГЦ; Пролла, ТА; Лееувенбургх, Ц. Дисрегулација процеса контроле квалитета митохондрија доприноси саркопенији у мишјем моделу прераног старења. ПЛоС ОНЕ 2013, 8, е69327. [ЦроссРеф] [ПубМед]

14. Пицца, А.; Триоло, М.; Вохлгемутх, СЕ; Мартенсон, МС; Манковски, РТ; Антон, СД; Марзетти, Е.; Лееувенбургх, Ц.; Хоод, ДА Однос између маркера контроле квалитета митохондрија, састава ткива доњих екстремитета и физичких перформанси код физички неактивних старијих одраслих особа. Целлс 2023, 12, 183. [ЦроссРеф] [ПубМед]

15. Еспиноза, С.; Груненвалд, Ф.; Гомез, В.; Гарциа, Ф.; Абарзуа-Цаталан, Л.; Оиарце-Пезоа, С.; Хернандез, МФ; Цортес, БИ; Ухриг, М.; Понце, ДП; ет ал. Неуронал Рубицон потискује екстрацелуларно таложење АПП/амилоида код Алцхајмерове болести. Целлс 2022, 11, 1860. [ЦроссРеф] [ПубМед]

16. Донг, Ј.; Гуо, Ц.; Ианг, З.; Ву, И.; Зханг, Ц. Фоликул-стимулишући хормон ублажава старење јајника модулацијом митофагије и енергетског метаболизма на бази глукофага код кокошака. Целлс 2022, 11, 3270. [ЦроссРеф] [ПубМед]

17. Хархоури, К.; Цау, П.; Цасеи, Ф.; Гуеденон, КМ; Доубај, И.; Ван Малдергем, Л.; Мејиа-Балтодано, Г.; Бартоли, Ц.; Де Сандре-Гиованноли, А.; Леви, Н. МГ132 индукује клиренс прогерина и побољшава фенотипове болести у ћелијама пацијената сличних ХГПС. Целлс 2022, 11, 610. [ЦроссРеф] [ПубМед]

【За више информација:george.deng@wecistanche.com / ВхатАпп:86 13632399501】

Одрицање одговорности/Напомена издавача:Изјаве, мишљења и подаци садржани у свим публикацијама су искључиво они појединачних аутора и сарадника, а не МДПИ и/или уредника(а). МДПИ и/или уредник(и) се одричу одговорности за било какву повреду људи или имовине која је резултат идеја, метода, упутстава или производа наведених у садржају.