Обучени имунитет изазван БЦГ: историјат, механизми и потенцијалне примене

Апстрактан

Бациллус Цалметте-Гуерин (БЦГ) вакцина је откривена пре једног века и од тада је клинички применљива. БЦГ се не може користити само за превенцију туберкулозе, већ има и неспецифичан заштитни ефекат на људско тело који се зове обучени имунитет који је посредован урођеним имуним ћелијама као што су моноцити, макрофаги и природне ћелије убице. Механизми обученог имунитета укључују епигенетско репрограмирање, метаболичко репрограмирање и дугорочну заштиту посредовану хематопоетским матичним ћелијама. Обучени имунитет је до сада показао благотворне ефекте на рак, вирусне инфекције, аутоимуне болести и низ других болести, посебно рак мокраћне бешике, респираторне вирусе и дијабетес типа 1. Модулација имуног одговора БЦГ-ом довела је до развоја разних рекомбинантних вакцина. Иако специфични механизам превенције БЦГ-а на болести није у потпуности разјашњен, потенцијална улога БЦГ-а заслужује даље истраживање, што је од великог значаја за превенцију и лечење болести.

цистанцхе тубулоса-побољшава имуни систем

Кључне речи

БЦГ, Обучени имунитет, Епигенетско репрограмирање, Метаболичко репрограмирање, Вирусна инфекција, Рак

Бациллус Цалметте-Гуерин (БЦГ) вакцина је атенуирани сој Мицобацтериум бовис добијен серијским пролазом. Мицобацтериум бовис су први пут изоловали 1908. Алберт Калмет и Камил Гери из подлоге кромпира са жучним глицеролом на Пастеровом институту у Лилу [1]. Од 1908. до 1921. они су серијски пасирали сој и добили сој ниске вируленције и коначно открили да сој штити тело од напада вирулентне Мицобацтериум туберцулосис, и назвали су га БЦГ [1]. Обучени имунитет је дуготрајно функционално репрограмирање ћелија урођеног имунитета, које је изазвано егзогеним или ендогеним увредама, а доводи до повећане ефекторске функције након секундарне стимулације након враћања у неактивно стање [2]. У поређењу са класичном имунолошком меморијом, обучени имунитет има низ карактеристика. Прво, укључене су ћелије (мијелоидне ћелије, природне ћелије убице) и препознавање кодираних клица и ефекторски молекули (нпр. рецептори за препознавање образаца, цитокини) који се разликују од класичне имунолошке меморије. Друго, повећана реакција на секундарне стимулусе током обученог имунитета није специфична за одређени патоген. Коначно, обучени имунитет се ослања на промене у функционалном стању ћелија урођеног имунитета које трају недељама до месецима, а не годинама, након елиминације почетног стимулуса [3]. У овом прегледу сумирали смо историју, механизме и потенцијалне примене обученог имунитета изазваног БЦГ-ом.

Предности цистанцхе тубулоса-Антитумор

Историја тренираног имунитета изазваног БЦГ-ом

БЦГ је први пут примењен као вакцина 18. јула 1921. године у болници Шарите у Паризу дечаку чија је мајка умрла од туберкулозе [4]. Масовна производња БЦГ-а почела је 1924. године, а са широко распрострањеном вакцинацијом БЦГ-а путем интрадермалних ињекција, установљено је да његова улога није само превенција туберкулозе. Године 1928, Пеарл је у студији аутопсије открио да је инциденца рака код пацијената са туберкулозом била ниска [5], а накнадне епидемиолошке студије су такође показале да БЦГ може да спречи смртност деце независно од његовог утицаја на туберкулозу [6–8]. Ово је изазвало велико интересовање и представило нови приступ проучавању улоге БЦГ-а у другим болестима (слика 1). Студија МацКанесса ГБ ет ал. 1964. показала да би инфекција одређеним бактеријским патогенима пружила висок степен отпорности домаћину против других неповезаних патогена, домаћин је имао неспецифичну заштиту („унакрсна заштита“). Показало се да БЦГ може да изазове резистенцију домаћина на друге инфекције [9, 10]. Као додатни доказ за БЦГ-индуковану неспецифичну заштиту, студије у наредним годинама су такође показале да мишеви инокулисани БЦГ-ом могу да спрече инфекције као што су плазмодијум [11] и Сцхистосома мансон [12]. Године 1988. Бистони ет ал. изазвало је значајну заштиту од инфекције вакцинацијом против Цандида албицанс код атимичних мишева, показујући да цитотоксичне Т ћелије и Б лимфоцити не играју кључну улогу у заштити од инфекција Ц. албицанс [13]. Овај заштитни ефекат је независан од Т/Б ћелија, што сугерише да БЦГ може да испољава неспецифичан заштитни ефекат кроз механизам независно од адаптивног имунитета. Године 2003. Гарли ет ал. показала је да би БЦГ вакцинација код деце западне Африке могла да смањи морбидитет изазван другим инфекцијама осим туберкулозе, чиме се смањује укупни морталитет, који профитира од неспецифичне заштите БЦГ вакцинације [14]. Постоји јак аргумент за БЦГ да изазове неспецифичну заштиту од других инфекција, али механизам још увек захтева даљу истрагу. До 2011, студије су откриле да су ови неспецифични заштитни ефекти посредовани урођеним имуним ћелијама као што су моноцити (Мо), макрофаги (Мφ), природне ћелије убице (НК), дендритске ћелије (ДЦ) и неутрофили. Нетеа МГ ет ал. показало је да урођени имунитет даје имунолошку меморију урођеној одбрани домаћина. Карактеристика се назива „обучени имунитет“ [3, 15]. Студија из 2012. године, која је комбиновала експерименте ин виво и ин витро, показала је да је епигенетска промена посредована НОД2- на нивоу метилације хистона (Х3К4ме3) механизам путем којег БЦГ појачава урођене имуне одговоре [16]. Саеед ет ал. 2014. је показао значај епигенетске регулације у диференцијацији моноцита-макрофага и обучених имуних путева [17]. Истовремено, Цхенг ет ал. доказали да је померање метаболичких путева на гликолизу кисеоника критично за одржавање обученог имунитета [18]. Што се тиче односа између епигенетике и обученог имунитета изазваног метаболизмом, студија из 2016. је показала да је ћелијско метаболичко репрограмирање централни процес обученог имунитета изазваног БЦГ-ом; метаболизам и епигенетска модификација су испреплетени; а петље позитивне повратне спреге могу побољшати обучене имунофенотипове [19]. С обзиром на проблем да зреле ћелије урођеног имунитета (нпр. моноцити) имају кратак животни век у циркулацији у поређењу са трајањем обученог имунитета [20], студија из 2018. је показала да увођење БЦГ-а у коштану срж (БМ) мења обрасци транскрипције хематопоетских матичних ћелија (ХСЦ) и мултифункционалних прогениторних ћелија (МПП), и моноцити/макрофаги обучени репрограмирањем ХСЦ изазваним БЦГ су одрживи ин виво и пружају бољу заштиту [21], што додатно проширује обучени имуни механизам на ниво хематопоетских прогенитора.

Предности цистанцхе тубулоса- ојачати имуни систем

Кликните овде да видите производе Цистанцхе Енханце Иммунити

【Затражите више】 Е-пошта:cindy.xue@wecistanche.com / Вхатс Апп: 0086 18599088692 / Вецхат: 18599088692

Механизми обученог имунитета

Епигенетско репрограмирање је један од молекуларних механизама који индукује развој обученог имунитета [22]. Различите врсте епигенетских модификација укључују модификације ДНК, некодирајуће РНК, модификације хистона и ремоделирање хроматина [23]. Поред епигенетског репрограмирања, различити ћелијски метаболички путеви су такође укључени у регулацију и развој моноцита, макрофага и имунитета обученог од НК ћелија. Епигенетска модификација је метода контроле експресије гена која захтева координацију ћелијског метаболизма. Штавише, епигенетско репрограмирање је регулисано променама у метаболичкој функцији имуних ћелија. Обучени имунитет може имати дуготрајан заштитни ефекат против инфекције, што је резултат интеракције са хематопоетским матичним ћелијама [21] (Сл. 2).

Слика 1 БЦГ и историја обученог имунитета

Епигенетско репрограмирање

БЦГ индукује обучени имунитет везивањем за НОД2 рецепторе, а епигенетска рекомбинација је кључ за регулисање експресије гена да би се индуковао обучени имунитет [16]. Епигенетски механизми углавном укључују метилацију ДНК, посттранслационе модификације хистона и некодирајућу регулацију РНК. Метилација ДНК нормално омета транскрипцију, док модификације хистона могу имати сложеније ефекте [24]. Епигенетско репрограмирање моноцита, које карактерише таложење хроматинских ознака и измењен статус метилације ДНК, промовише експресију проинфламаторних гена, а метаболичка реорганизација је у основи дугорочних промена у имунолошким одговорима [19]. БЦГ вакцинација индукује модификације хистона и епигенетско репрограмирање у људским моноцитима на промоторским местима гена који кодирају инфламаторне цитокине као што су ТНФ- и ИЛ-6 [16]. Обучени моноцити и макрофаги су показали функционално и епигенетско репрограмирање, што је резултирало повећаном производњом проинфламаторних цитокина ИЛ-6, ИЛ-1 и ТНФ- и хемокина, и повећаном фагоцитозом и морталитетом [25]. У исто време, БЦГ такође промовише НК ћелије да производе проинфламаторне цитокине као што су ИЛ-1 и ИЛ-6 [26]. Проинфламаторни цитокини које производе ћелије, као што су ТНФ-, ИЛ-1 и ИЛ-6 координирају локалне и системске инфламаторне одговоре. ТНФ- и ИЛ-1 секвенцијално активирају локални ендотел, индукују вазодилатацију, повећавају васкуларну пермеабилност и омогућавају регрутовање серумских протеина и леукоцита на место инфекције. Поред тога, ИЛ-1, заједно са ИЛ-6, активира хепатоците да производе протеине акутне фазе. Ови протеини активирају комплемент и изазивају фагоцитозу патогена макрофагима и неутрофилима [27]. Поред тога, повећано ослобађање ТНФ- и ИЛ-6 туморске некрозе може спречити туберкулозу и вирусне инфекције [21, 28]. Смањење виремије је у великој мери повезано са повећањем ИЛ-1 [28]. Побољшана функција неутрофила траје најмање 3 месеца и повезана је са епигенетском модификацијом хистона 3 триметилације лизина 4 (Х3К4ме3) [29]. Макрофаги су обучени да повећају експресију различитих рецептора за препознавање образаца (ТЛР4, ЦД206 и ЦД14); рецептори хемокина (ЦЦР2 и ЦКСЦР4); и костимулаторни и/или сигнални молекули (ЦД43, ЦД14, ЦД40) који су у корелацији са маркером ремоделирања хроматина Х3К4ме3 [30]. ТСерецептори олакшавају стимулацију Т ћелија, ангиогенезу и зарастање рана. Као главни играчи у инфламаторном одговору изазваном урођеном имунитетом, инфламаторни цитокини и хемокини играју кључну улогу у одбрани домаћина од микробне инфекције. Инфламаторни цитокини и хемокини играју кључну улогу у одбрани домаћина од микробне инфекције [27, 31]. Поред урођених имуних ћелија у локалним ткивима, такође је пријављено да се обучени имунитет индукује у мијелоидним прогениторима БМ, што доводи до моноцита са већим имунолошким потенцијалом и дужим трајањем [21]. Недавна студија је даље показала да БЦГ вакцинација индукује обучени имунитет кроз транскриптомско, епигеномско и функционално репрограмирање хематопоетских матичних ћелија, прогенитора и моноцита [32]. БЦГ може да промени микроокружење БМ, што доводи до производње цитокина путем молекуларних образаца повезаних са патогеном (ПАМП), што може индиректно утицати на функцију хематопоетских матичних и прогениторних ћелија [21]. БЦГ може да обучи урођене имуне ћелије да производе више цитокина, од којих ИЛ-1 има снажан ефекат на мијелопоезу [33]. ИЛ-1 може бити ендогени медијатор који повезује периферну активацију моноцита и макрофага од стране БЦГ-а са дуготрајним функционалним репрограмирањем на нивоу мијелоидних прогенитора.

Слика 2 БЦГ индукује обучени имунитет везивањем за НОД2 рецепторе. Акт/мТОР пут се затим активира за метаболички прелазак на гликолизу. БЦГ индукује епигенетско и метаболичко репрограмирање ћелија урођеног имунитета да би се тренирао урођени имунитет. Епигенетско репрограмирање и метаболичко репрограмирање утичу једно на друго. Кроз интеракцију са хематопоетским матичним ћелијама, има дуготрајно заштитно дејство од инфекције. Када је тело поново стимулисано БЦГ-ом, ћелије након имунизације током тренинга произвеле су више проинфламаторних фактора

Метаболичко репрограмирање

Путеви гликолизе, оксидативне фосфорилације и катаболизма глутамина били су појачано регулисани у мононуклеарним ћелијама периферне крви након инокулације БЦГ [19]. Појачани гликолитички метаболизам у моноцитима доводи до промене у ћелијском метаболичком програму са оксидативне фосфорилације на аеробну гликолизу (Варбургов ефекат) [18]. Артс ет ал. [19] су показали да је обучени имунитет моноцита изазван БЦГ-ом био праћен метаболичким померањем ка гликолизи кроз активацију Акт/мТОР пута. Метаболити не само да обезбеђују супстрате за биосинтезу, већ и регулишу имуне одговоре путем сигналних путева и експресије гена [34]. Већина метаболита су важни супстрати и кофактори за епигенетску ензимску активност. Инхибирани метаболизам може да преокрене епигенетске промене у ин витро обученом имунолошком моделу, што резултира смањеним одговорима цитокина након поновне стимулације [35]. Здраве особе које узимају метформин, инхибитор мета гликолизе зависне од рапамицина код сисара, имају смањен имуни одговор након тренинга, кроз смањене хистонске Х3 лизин 9 триметил ознаке (Х3К9ме3) [19].

Потенцијалне апликације

Превенција и лечење туберкулозе

БЦГ се користи за превенцију и лечење туберкулозе већ 100 година, али ефекат БЦГ-а варира од особе до особе. За децу, БЦГ се углавном користи за превенцију дисеминоване туберкулозе [36]. Испитивање спроведено у Уганди од 1962. до 1970. године показало је да је БЦГ имао велики и трајан заштитни ефекат на туберкулозу лепре у раном детињству у овој области [37]. Последњих година је откривено да након што се БЦГ даје деци одојчади или школског узраста након стриктног тестирања на туберкулин, туберкулоза плућа може да се спречи, а заштитни ефекат менингеалне туберкулозе и туберкулозе проса изгледа да је већи од заштите плућа. туберкулоза [38]. Стога је рана вакцинација БЦГ-ом корисна за смањење инциденције ових болести.

Предности цистанцхе тубулоса-Антитумор

Терапија рака

БЦГ такође може играти улогу у раку. Године 1959. Стари Љ. ет ал. доказао да БЦГ има антитуморски ефекат [39] и успорио је напредовање тумора изазивањем ефеката имуностимулације [40]. Године 1976, Моралес А. ет ал. први пут користио БЦГ за лечење површинског карцинома бешике [41]. До сада је БЦГ терапија и даље стандардна терапија за немишићно инвазивни карцином мокраћне бешике [42]. Иако је студија открила да је БЦГ третман рака мокраћне бешике узроковао лош квалитет сна код пацијената са не-мишићно инвазивним карциномом мокраћне бешике, ефикасност БЦГ-а на рак мокраћне бешике је позитивна [43]. Утврђено је да се обучени ниво имунитета и антитуморски ефекат могу побољшати модификовањем БЦГ-а да би експримирао виши ниво кључних ПАМП молекула [44]. Ово даље доказује ефикасност БЦГ-а у лечењу рака бешике. Поред тога, БЦГ такође може да смањи ризик од меланома [45], али се такође користи у лечењу пацијената са меланомом у ИИИ стадијуму [46]. Недавна студија је показала да БЦГ може индуковати апоптозу и аутофагију ћелија рака желуца, активирати лимфоците и повећати антитуморско деловање имуних ћелија [47]. Штавише, рана БЦГ вакцинација деце је повезана са ризиком од смањења рака плућа [48] и леукемије [49], а ранија БЦГ вакцинација ће вероватно смањити смртност од тумора [50]. Друга студија је показала да БЦГ може имати ефикасност против рака бубрега и рака простате [51]. Може се видети да је истраживање механизма улоге БЦГ значајно за лечење рака.

Антивирусни ефекти

БЦГ може имати антивирусни ефекат на разне вирусе. На пример, доказано је да епигенетско репрограмирање у моноцитима изазвано БЦГ-ом штити људе од експерименталних инфекција сојева вакцине ослабљених жутом грозницом, што може бити критично за функцију ИЛ-1 произведене у моноцитима за постизање заштитног ефекта [ 28]. Пошто имунитет тела старијих особа има различите степене пада него код младих, старији се лако инфицирају вирусима, онда инокулација БЦГ може бити ефикасан избор превенције. Студија је открила да инокулација старијих особа са БЦГ током 3 узастопна месеца, једном месечно, може значајно спречити њихове акутне респираторне инфекције [52]. Експериментална студија на мишевима показала је да БЦГ може да спречи инфекције различитим ДНК и РНК вирусима, укључујући вирусе херпеса и грипа [53]. Штавише, у рандомизованој, плацебом контролисаној студији, откривено је да БЦГ вакцинација пре вакцинације против грипа може значајно да побољша амплитуду реакције и убрзану индукцију антитела против епидемије грипа А(Х1Н1 2009), а инокулација БЦГ такође може да регулише утицај вакцине против грипа на способност производње цитокина [54]. Појава овог феномена може бити зато што БЦГ утиче на хуморални и ћелијски одговор на вакцину против грипа. Када се примењује вакцина против грипа, БЦГ у телу игра одређену улогу јачања, који делује као помоћно средство и појачава имуни одговор организма на грип. Штавише, БЦГ такође може да појача хетерологне реакције против тетанус токсоида и вакцина против полиовируса [55]. У недавној студији, рекомбинантна БЦГ вакцина је конструисана уметањем БЗЛФ1 и ЛМП2 гена ЕБ вируса, рБЦГ вакцина која експримира два гена показује очигледно ефикасну имуносупресију за туморе позитивног ЕБ вируса [56], што пружа добру идеју за наставак развоја ефикасније антивирусне вакцине. За обичне и масне брадавице код деце, локална имунотерапија БЦГ-ом може бити нови, ефикасан и безбедан избор [57]. Ипак, различите врсте брадавица имају различите одговоре на БЦГ. Двоструко слепа, рандомизована контролна студија је показала да је интрадермална ињекција БЦГ у одређеној мери ефикаснија у лечењу вирусних брадавица [58]. Поред тога, рана БЦГ вакцинација може бити корисна у ублажавању клиничког синдрома и његовог дуготрајног процеса брадавица [59]. Укратко, време, начин и доза БЦГ вакцинације имају различите ефекте на различите болести. Због тога је неопходно разјаснити специфичан механизам БЦГ за превенцију болести. Последњих година откривено је да БЦГ има огроман потенцијал против болести корона вируса 2019 (ЦОВИД-19). Обучени имунитет изазван БЦГ вакцинацијом током рођења може имати отпорност на ЦОВИД-19 [60, 61]. Прво, када су људи изложени патогенима или компонентама патогена, они могу ојачати обучени имунитет изазван БЦГ-ом при рођењу, што је слично ревакцинацији, играјући тако улогу у отпорности. Друго, његова отпорност се може постићи инхибицијом репликације вируса од стране БЦГ-а, што доводи до смањења вирусног оптерећења, праћеног смањењем упале и симптома. Међутим, заштитни ефекат БЦГ-а није пронађен у другој анализи [62]. Другим речима, иако су људи инокулисани БЦГ вакцином, резултати анализе могу бити различити због различитих карактеристика популације. Десет БЦГ-а је недовољно да спречи ЦОВИД-19. Дакле, улога БЦГ-а у ЦОВИД-у-19 нема јасне доказе и потребна су даља истраживања.

Лечење аутоимуних болести

БЦГ такође може имати огроман потенцијал против аутоимуних болести. Студије су откриле да је инокулација БЦГ повезана са смањењем хипергликемије код пацијената са узнапредовалим дијабетесом типа 1 [63]. Смањење шећера у крви је заједничко дејство смањења производње глукозе и повећања потрошње глукозе. БЦГ вакцинација може стабилизовати или чак смањити ниво гликозилованог хемоглобина, а индуковани ТНФ- убрзава смрт самореактивних Т-ћелија острваца. Поред тога, систематска трансформација метаболизма глукозе од оксидативне фосфорилације до аеробне гликолизе показала је високу стопу искоришћења глукозе. Десет комбинованих ефеката наведених механизама може постићи циљ снижавања нивоа шећера у крви. Опажања модела аутоимуних дијабетичара на животињама су у складу са тим, пошто БЦГ има имуномодулаторно дејство, можда је то повезано са смањењем позитивних аутоантитела ГАД65 и ИА-2 код пацијената са јужноиндијским дијабетесом [64]. Поред тога, у експерименту на мишу, БЦГ инфекција може инхибирати развој експерименталног аутоимуног енцефаломијелитиса [65]. БЦГ такође може да смањи напредовање мултипле склерозе и да успори напредовање лезија мозга [66]. Горе наведене студије су показале да БЦГ игра главну улогу у лечењу аутоимуних болести мозга. Занимљиво је да је кохортна студија показала да БЦГ није утицао на преваленцију астме, екцема или топлоте полена током периода код деце. Међутим, неонатална вакцинација БЦГ је повезана са ниском инциденцом астме [67]. Чини се да се ово постиже сузбијањем имунолошког одговора ћелија помоћних Т2-типа специфичних за астму. Истовремено, пошто БЦГ може да промени микроокружење коштане сржи, БЦГ може да регулише сазревање имуних ћелија и производњу цитокина у раној фази или чак у целом процесу, чиме се постижу дугорочни заштитни ефекти. Систематски преглед је закључио да БЦГ вакцинација можда не представља ефикасну примарну превентивну стратегију против развоја алергијске сензибилизације и болести [68]. Упркос томе, још увек постоји студија која сугерише да БЦГ вакцинација у раним данима живота може спречити астму прилагођавањем процеса сазревања имунитета [69]. Иако не постоје јасни докази за ефикасан ефекат БЦГ-а на астму, вреди даље проучавати како би се разјаснила вредност БЦГ-а на друге аутоимуне болести.

цистанцхе биљке које повећавају имуни систем

Друге болести и потенцијални нежељени ефекти

БЦГ може имати одређене ефекте на многе друге болести. На пример, БЦГ имунотерапија рака мокраћне бешике је у вези са значајно смањеним ризиком од Алцхајмерове болести и Паркинсонове болести [70], а БЦГ смањује инфекцију маларије код човека код дела добровољаца [71]. Изненађујуће, нема довољно доказа за спречавање маларије БЦГ вакцинацијом [72, 73]. А БЦГ може да подстакне напредовање хроничних инфламаторних болести [74]. Ово показује да обучени имунитет има благотворно дејство на лечење рака, вируса и аутоимуних болести, али и обучени имунитет може имати и штетне ефекте. Да сумирамо, иако постоји литература која подржава заштитни ефекат БЦГ-индукованог имунитета у неким случајевима, докази о другим инфекцијама и болестима нису увек тако јаки

Закључци

Има још много тога да се научи о обученом имунитету. Прво, треба дубље проучити механизме обученог имунитета, укључујући молекуларне механизме и сигналне путеве различитих укључених ћелија, и потребно је даље разјашњавање метаболичког репрограмирања и епигенетских процеса. Друго, да би се олакшала њена примена на више клиничких болести, неопходно је разјаснити ефекат обучене имунизације на различите болести. Коначно, неспецифична заштита обучене имунизације може се користити за развој нове генерације вакцина како би се остварио потенцијал унакрсне заштите различитих вакцина.

Референце

1. Петроф СА, Огранак А. Бациллус Цалметте-гуерин (БЦГ): експериментисање на животињама и профилактичка имунизација деце. Ам Ј Јавно здравље Натионс Хеалтх. 1928;18(7):843–64.

2. Нетеа МГ, Домингуез-Андрес Ј, Барреиро ЛБ, Цхавакис Т, Дивангахи М, Фуцхс Е, Јоостен ЛАБ, ван дер Меер ЈВМ, Мхланга ММ, Мулдер ВЈМ, ет ал. Дефинисање обученог имунитета и његове улоге у здрављу и болести. Нат Рев Иммунол. 2020;20(6):375–88.

3. Нетеа МГ, Јоостен ЛА, Латз Е, Миллс КХ, Натоли Г, Стунненберг ХГ, О'Неилл ЛА, Ксавиер РЈ. Обучени имунитет: програм урођеног имунолошког памћења у здрављу и болести. Наука. 2016;352(6284):1098.

4. Равенел М. Ла ваццинатион превентиве цонтре ла туберцулосе пар ле "БЦГ." Ам Публ Хеалтх Ассоц. 1928;18(8):1075.

5. Пеарл Р. О патолошким односима између рака и туберкулозе. Проц Соц Екп Биол Мед. 1928;26(1):73–5.

6. Левине МИ, Сацкетт МФ. Резултати БЦГ имунизације у Њујорку. Ам Рев Туберц. 1946;53:517–32.

7. Фергусон РГ, Симес АБ. БЦГ вакцинација индијске новорођенчади у Саскачевану. Туберцле. 1949;30(1):5–11.

8. Росентхал СР, Лоевинсохн Е, Грахам МЛ, Ливеригхт Д, Тхорне МГ, Јохнсон В. БЦГ вакцинација у туберкулозним домаћинствима. Ам Рев Респир Дис. 1961;84:690–704.

9. Мацканесс ГБ. Имунолошка основа стечене ћелијске резистенције. Ј Екп Мед. 1964;120(1):105–20.

10. Мацканесс ГБ. Утицај имунолошки ангажованих лимфоидних ћелија на активност макрофага ин виво. Ј Екп Мед. 1969;129(5):973–92.

11. Цларк ИА, Аллисон АЦ, Цок ФЕ. Заштита мишева од бабезије и плазмодијума са БЦГ. Природа. 1976;259(5541):309–11.

12. Цивил РХ, Варрен КС, Махмоуд АА. Услови за бацилле цалметте-гуерин индуковану отпорност на инфекцију са сцхистосома мансони код мишева. Ј

13. Инфецт Дис. 1978;137(5):550–5. Бистони Ф, Вердуцци Г, Перито С, Веццхиарелли А, Пуццетти П, Марцони П, Цасоне А. Имуномодулација помоћу ниске вируленције, герминативне варијанте цандида албицанс додатни доказ за активацију макрофага као једног од ефекторских механизама неспецифичне заштите од инфекције . Ј Мед Вет Мицол. 1988;26(5):285–99.

14. Гарли МЛ, Мартинс ЦЛ, Бале Ц, Балде МА, Хедегаард КЛ, Густафсон П, Лиссе ИМ, Вхиттле ХЦ, Ааби П. БЦГ ожиљак и позитивна туберкулинска реакција повезана са смањеном смртношћу деце у западној Африци неспецифичан благотворан ефекат БЦГ. Вакцина. 2003;21:2782–90.

15. Нетеа МГ, Куинтин Ј, ван дер Меер ЈВ. Обучени имунитет: меморија за урођену одбрану домаћина. Микроб ћелије домаћина. 2011;9(5):355–61.

16. Клеиннијенхуис Ј, Куинтин Ј, Преијерс Ф, Јоостен ЛА, Ифрим ДЦ, Саеед С, Јацобс Ц, ван Лоенхоут Ј, де Јонг Д, Стунненберг ХГ, ет ал. Бацилле цалме ттегуерин индукује НОД2-зависну неспецифичну заштиту од реинфекције путем епигенетског репрограмирања моноцита. Проц Натл Ацад Сци УСА. 2012;109(43):17537–42.

17. Саеед С, Куинтин Ј, Керстенс ХХ, Рао НА, Агхајанирефах А, Матаресе Ф, Цхенг СЦ, Раттер Ј, Берентсен К, ван дер Ент МА, ет ал. Епигенетско програмирање диференцијације моноцита и макрофага и обученог урођеног имунитета. Наука. 2014;345(6204):1251086.

18. Цхенг Сц, Куинтин Ј, Црамер Р, Схепардсон К, Саеед С, Кумар В, Гиамареллос-Боурбоулис Е, Мартенс Ј, Рао Н, Агхајанирефах А, ет ал. МТОР и ХИФ{3}}посредована аеробна гликолиза као метаболичка основа за обучени имунитет. Наука. 2014. хттпс://дои.орг/10.1126/сциенце.1250684.

19. Артс РЈВ, Царвалхо А, Ла Роцца Ц, Палма Ц, Родригуес Ф, Силвестре Р, Клеиннијенхуис Ј, Лацхмандас Е, Гонцалвес ЛГ, Белинха А, ет ал. Имунометаболички путеви у обученом имунитету изазваном БЦГ-ом. Целл Реп. 2016;17(10):2562–71.

20. Митроулис И, Руппова К, Ванг Б, Цхен ЛС, Грзибек М, Гриненко Т, Еугстер А, Троуллинаки М, Палладини А, Коуртзелис И, ет ал. Модулација прогенитора мијелопоезе је саставна компонента обученог имунитета. Ћелија. 2018;172(1–2):147-161.е12.

21. Кауфманн Е, Санз Ј, Дунн ЈЛ, Кхан Н, Мендонца ЛЕ, Пацис А, Тзелепис Ф, Пернет Е, Думаине А, Грениер ЈЦ, ет ал. БЦГ образује хематопоетске матичне ћелије да стварају заштитни урођени имунитет против туберкулозе. Ћелија. 2018;172(1–2):176–90.

22. Клеиннијенхуис Ј, ван Цревел Р, Нетеа МГ. Обучени имунитет: последице по хетерологне ефекте БЦГ вакцинације. Транс Р Соц Троп Мед Хиг. 2015;109(1):29–35.

23. Зханг К, Цао Кс. Епигенетска регулација урођеног имунолошког одговора на инфекцију. Нат Рев Иммунол. 2019;19(7):417–32.

24. Донохое ДР, Бултман СЈ. Метаболоепигенетика: међуодноси између енергетског метаболизма и епигенетске контроле експресије гена. Ј Целл Пхисиол. 2012;227(9):3169–77.

25. Куинтин Ј, Саеед С, Мартенс ЈХА, Гиамареллос-Боурбоулис ЕЈ, Ифрим ДЦ, Логие Ц, Јацобс Л, Јансен Т, Куллберг БЈ, Вијменга Ц, ет ал. Инфекција Цандида албицанс пружа заштиту од поновне инфекције кроз функционално репрограмирање моноцита. Микроб ћелије домаћина. 2012;12(2):223–32.

26. Клеиннијенхуис Ј, Куинтин Ј, Преијерс Ф, Јоостен ЛА, Јацобс Ц, Ксавиер РЈ, ван дер Меер ЈВ, ван Цревел Р, Нетеа МГ. БЦГ-индуковани обучени имунитет у НК ћелијама: улога за неспецифичну заштиту од инфекције. Цлин Иммунол. 2014;155(2):213–9.

27. Медзхитов Р. Препознавање микроорганизама и активација имуног одговора. Природа. 2007;449(7164):819–26.

28. Артс РЈВ, Моорлаг С, Новаковић Б, Ли И, Ванг СИ, Оостинг М, Кумар В, Ксавиер РЈ, Вијменга Ц, Јоостен ЛАБ, ет ал. БЦГ вакцинација штити од експерименталне вирусне инфекције код људи кроз индукцију цитокина повезаних са обученим имунитетом. Микроб ћелије домаћина. 2018;23(1):89-100.е5.

29. Моорлаг С, Родригуез-Росалес ИА, Гиллард Ј, Фануццхи С, Тхеуниссен К, Новаковић Б, де Бонт ЦМ, Негисхи И, Фок ЕТ, Калафати Л, ет ал. БЦГ вакцинација изазива дуготрајно функционално репрограмирање људских неутрофила. Целл Реп. 2020;33(7): 108387.

30. Јељели М, Риццио ЛГЦ, Доридот Л, Цхене Ц, Ниццо Ц, Цхоузеноук С, Делетанг К, Алланоре И, Кавиан Н, Баттеук Ф. Обучени имунитет модулира фиброзу изазвану инфламацијом. Нат Цоммун. 2019;10(1):5670.

31. Исхии КЈ, Коиама С, Накагава А, Цобан Ц, Акира С. Домаћин урођених имуних рецептора и изван смисла микробних инфекција. Микроб ћелије домаћина. 2008;3(6):352–63.

32. Ћировић Б, де Брее ЛЦЈ, Грох Л, Блок БА, Цхан Ј, ван дер Велден В, Бреммерс МЕЈ, ван Цревел Р, Хандлер К, Пицелли С, ет ал. БЦГ вакцинација код људи изазива обучени имунитет преко хематопоетског прогениторског одељка. Микроб ћелије домаћина. 2020;28(2):322–34.

33. Динарелло ЦА. Породица ИЛ-1 и инфламаторне болести. Цлин Екп Рхеуматол. 2002;20(5):С1-13.

34. Јха АК, Хуанг СЦ, Сергусхицхев А, Лампропоулоу В, Иванова И, Логиницхева Е, Цхмиелевски К, Стеварт КМ, Асхалл Ј, Евертс Б, ет ал. Мрежна интеграција паралелних метаболичких и транскрипционих података открива метаболичке модуле који регулишу поларизацију макрофага. Имунитет. 2015;42(3):419–30.

35. Беккеринг С, Блок БА, Јоостен ЛА, Риксен НП, ван Цревел Р, Нетеа МГ. Ин витро експериментални модел обученог урођеног имунитета у људским примарним моноцитима. Цлин Ваццине Иммунол. 2016;23(12):926–33.

36. Трунз ББ, Фине П, Дие Ц. Ефекат БЦГ вакцинације на дечји туберкулозни менингитис и милијарну туберкулозу широм света: мета-анализа и процена исплативости. Ланцет. 2006;367(9517):1173–80.

37. Станлеи СЈ, Ховланд Ц, Стоне ММ, Сутхерланд И. БЦГ вакцинација деце против лепре у Уганди: коначни резултати. Ј Хиг (Лонд). 1981;87(2):233–48.

38. Мангтани П, Абубакар И, Арити Ц, Беинон Р, Пимпин Л, Фине ПЕ, Родригуес ЛЦ, Смитх ПГ, Липман М, Вхитинг ПФ, ет ал. Заштита БЦГ вакцином против туберкулозе: систематски преглед рандомизованих контролисаних студија. Цлин Инфецт Дис. 2014;58(4):470–80.

39. Олд Љ, Цларке ДА, Бенацерраф Б. Ефекат бациллус цалметте-гуерин инфекције на трансплантиране туморе код миша. Природа. 1959;184(5):291–2.

40. Хан РФ, Пан ЈГ. Може ли интравезикални бацил Цалметте-гуерин смањити рецидив код пацијената са површинским карциномом мокраћне бешике? Мета-анализа рандомизованих студија. Урологија. 2006;67(6):1216–23.

41. Моралес А, Еидингер Д, Бруце А. Интрацавитари бациллус цалметте-гуерин у лечењу површинских тумора бешике. Ј Урол. 1976;116(2):180–3.

42. Ларсен ЕС, Јоенсен УН, Поулсен АМ, Голетти Д, Јохансен ИС. Бациллус Цалметте-гуерин имунотерапија за рак мокраћне бешике: преглед имунолошких аспеката, клиничких ефеката и БЦГ инфекција. АПМИС. 2020;128(2):92–103.

43. Мииаке М, Нисхимура Н, Ода И, Овари Т, Хори С, Моризава И, Готох Д, Накаи И, Анаи С, Торимото К, ет ал. Погоршање квалитета сна изазвано интравезикалним бацилом цалметте-гуерин третманом код пацијената са немишићно инвазивним карциномом бешике: процена функционалног исхода на основу анкете и актиграфије. Суппорт Царе Цанцер. 2022;30(1):887–95.

44. Сингх АК, Прахарај М, Ломбардо КА, Иосхида Т, Матосо А, Барас АС, Зхао Л, Срикрисхна Г, Хуанг Ј, Прасад П, ет ал. Реконструисани БЦГ са прекомерном експресијом цикличког ди-АМП повећава обучени имунитет и показује побољшану ефикасност против рака мокраћне бешике. Нат Цоммун. 2022;13(1):878.

45. Пфахлберг А, Колмел КФ, Гранге ЈМ, Мастрангело Г, Кроне Б, Ботев ИН, Ниин М, Сеебацхер Ц, Ламберт Д, Схафр Р, ет ал. Инверзна повезаност између меланома и претходних вакцинација против туберкулозе и малих богиња: резултати ФЕБИМ студије. Ј Инвест Дерматол. 2002;119(3):570–5.

46. ​​Сфакианос ЈП, Саломе Б, Даза Ј, Фаркас А, Бхардвај Н, Хоровитз А. Бациллус цалметте-гуерин (БЦГ): Његова борба против патогена и рака. Урол Онцол. 2021;39(2):121–9.

47. Иао К, Ванг В, Ли Х, Лин Ј, Тан В, Цхен И, Гуо Л, Лин Д, Цхен Т, Зхоу Ј, ет ал. Бациллус Цалметте гуерин (БЦГ) активира лимфоците да промовише аутофагију и апоптозу МГЦ-803 ћелија рака желуца. Целл Мол Биол. 2018;64(6):11–6.

48. Усхер НТ, Цханг С, Ховард РС, Мартинез А, Харрисон ЛХ, Сантосхам М, Аронсон НЕ. Повезаност БЦГ вакцинације у детињству са накнадним дијагнозама рака: 60-годишње праћење клиничког испитивања. ЈАМА Нетв Опен. 2019;2(9): е1912014.

49. Морра М, Киен Н, Елмараези А, Абделазиз О, Елсаиед А, Халхоули О, Монтаср А, Ву Т, Хо Ц, Фоли А, ет ал. Рана вакцинација штити од леукемије у детињству: систематски преглед и мета-анализа. Сци Реп. 2017;7(1):15986.

50. Биеринг-Сøренсен С, Ааби П, Напирна БМ, Ротх А, Равн Х, Родригуес А, Вхиттле Х, Бенн ЦС. Мала рандомизована студија међу децом мале порођајне тежине која су примила вакцину против бацила Цалметте-гуерин при првом контакту са здравственим центаром. Педиатр Инфецт Дис Ј. 2012;31(3):306–308.

51. Гандхи НМ, Моралес А, Ламм ДЛ. Бациллус Цалметте-гуерин имунотерапија за рак генитоуринарног система. БЈУ Инт. 2013;112(3):288–97.

52. Вардхана ДЕ, Султана А, Манданг В, Јим Е. Ефикасност вакцинације бациллус цалметте-гуерин за превенцију акутне инфекције горњег респираторног тракта код старијих особа. Ацта Медица Индонезија. 2011;43(3):185–9

53. Моорлаг С, Артс РЈВ, ван Цревел Р, Нетеа МГ. Неспецифични ефекти БЦГ вакцине на вирусне инфекције. Цлин Мицробиол Инфецт. 2019;25(12):1473–8.

54. Леентјенс Ј, Кок М, Стокман Р, Герретсен Ј, Диаватопулос ДА, ван Цревел Р, Риммелзваан ГФ, Пицккерс П, Нетеа МГ. БЦГ вакцинација повећава имуногеност накнадне вакцинације против грипа код здравих добровољаца: рандомизована, плацебом контролисана пилот студија. Ј Инфецт Дис. 2015;212(12):1930–8.

55. Либрати ДХ, Зханг Л, Вода М, Ацоста ЛП, Обцена А, Брион ЈД, Цапединг РЗ. Неонатална БЦГ вакцинација је повезана са појачаним имунолошким одговором Т-хелпер 1 на хетерологне вакцине за бебе. Триалс Ваццинол. 2014;1:31–5.

56. Ксуе КЈ, Иу ХКС, Лиу А, Ванг Х, Ли ИК, Цхен Т, Ванг КЛ. Инхибицијски ефекат рБЦГ-а на туморе позитивне на ЕБ вирус коришћењем фузионог гена ЕБ вируса. Аппл Мицробиол Биотецхнол. 2022;106(1):185–95.

57. Салем А, Нофал А, Хосни Д. Третман обичних и равних брадавица код деце са локалним одрживим бацилом цалметте-гуерин. Педиатр Дерматол. 2013;30(1):60–3.

58. Поддер И, Бхаттацхариа С, Мисхра В, Саркар ТК, Цхандра С, Сил А, Пал С, Кумар Д, Саха А, Схоме К, ет ал. Имунотерапија код вирусних брадавица са интрадермалним бацилом цалметте-гуерин вакцином у односу на интрадермални туберкулински пречишћени протеински дериват: двоструко слепо, рандомизовано контролисано испитивање које упоређује ефикасност и безбедност у центру за терцијарну негу у источној Индији. Индијски Ј Дерматол Венереол Лепрол. 2017;83(3):411.

59. Ристори Г, Романо С, Цаннони С, Висцонти А, Тинелли Е, Мендоззи Л, Цеццони П, Ланзилло Р, Куарантелли М, Буттинелли Ц, ет ал. Ефекти бацила цалметтегуерина након првог демијелинизационог догађаја у ЦНС-у. Неурологи. 2014;82(1):41–8.

60. Цовиан Ц, Ретамал-Диаз А, Буено СМ, Калергис АМ. Да ли би БЦГ вакцинација могла да изазове заштитно обучени имунитет за САРС-ЦоВ-2? Фронт Иммунол. 2020. хттпс://дои.орг/10.3389/фмму.2020.00970.

61. Берг МК, Иу К, Салвадор ЦЕ, Мелани И, Китаиама С. Обавезна вакцинација против бацила Цалметте-гуерин (БЦГ) предвиђа угојене криве за ширење ЦОВИД-19. Сци Адв. 2020;6(32):1463.

62. Линдестам Арлехамн ЦС, Сетте А, Петерс Б. Недостатак доказа за заштиту БЦГ вакцине од тешке болести ЦОВИД-19. Проц Натл Ацад Сци УСА. 2020;117(41):25203–4.

63. Кухтреибер ВМ, Тран Л, Ким Т, Дибала М, Нгуиен Б, Плагер С, Хуанг Д, Јанес С, Дефусцо А, Баум Д, ет ал. Дуготрајно смањење хипергликемије код узнапредовалог дијабетеса типа 1: вредност индуковане аеробне гликолизе са БЦГ вакцинацијама. НПЈ вакцине. 2018. хттпс://дои.орг/10.1038/ с41541-018-0062-8.

64. Сањееви ЦБ, Дас АК, Схтаувере-Брамеус А. БЦГ вакцинација и ГАД65 и ИА{3}} аутоантитела код аутоимуног дијабетеса у јужној Индији. Анн НИ Ацад Сци. 2002;958:293–6.

65. Лее Ј, Реинке ЕК, Зозулиа АЛ, Сандор М, Фабри З. Мицобацтериум бовис бацилли Цалметте-гуерин инфекција у ЦНС-у потискује експериментални аутоимуни енцефаломијелитис и Тх17 одговоре на ИФН-гама независан начин. Ј Иммунол. 2008;181(9):6201–12.

66. Фаустман ДЛ, Ванг Л, Окубо И, Бургер Д, Бан Л, Ман Г, Зхенг Х, Сцхоенфелд Д, Помпеи Р, Аврух Ј, ет ал. Доказ концепта, рандомизовано, контролисано клиничко испитивање бациллус-цалметте-гуерина за лечење дуготрајног дијабетеса типа 1. ПЛоС ОНЕ. 2012;7(8): е41756.

67. Маркс ГБ, Нг К, Зхоу Ј, Тоелле БГ, Ксуан В, Белоусова ЕГ, Бриттон ВЈ. Ефекат неонаталне БЦГ вакцинације на атопију и астму у доби од 7 до 14 година: историјска кохортна студија у заједници са веома ниском преваленцијом инфекције туберкулозом и високом преваленцијом атопијске болести. Ј Аллерги Цлин Иммунол. 2003;111(3):541–9.

68. Арнолдуссен ДЛ, Линехан М, Схеикх А. БЦГ вакцинација и алергија: систематски преглед и мета-анализа. Ј Аллерги Цлин Иммунол. 2011;127(1):246–53.

69. Ел-Зеин М, Родитељ МЕ, Бенедетти А, Роуссеау МЦ. Да ли БЦГ вакцинација штити од развоја астме код деце? Систематски преглед и метаанализа епидемиолошких студија. Инт Ј Епидемиол. 2010;39(2):469–86.

70. Клингер Д, Хилл БЛ, Барда Н, Халперин Е, Гофрит ОН, Греенблатт ЦЛ, Раппопорт Н, Линиал М, Берцовиер Х. Имунотерапија рака бешике БЦГ је повезана са значајно смањеним ризиком од Алцхајмерове болести и Паркинсонове болести. Вакцине. 2021;9(5):491.

71. Валк Ј, де Брее ЛЦЈ, Грауманс В, Стотер Р, ван Гемерт ГЈ, ван де ВегтеБолмер М, Теелен К, Хермсен ЦЦ, Артс РЈВ, Бехет МЦ, ет ал. Исходи контролисане инфекције маларије код људи након БЦГ вакцинације. Нат Цоммун. 2019;10(1):874.

72. Витсцхковски Ј, Бехрендс Ј, Франк Р, Еггерс Л, вон Борстел Л, Хертз Д, Муеллер АК, Сцхнеидер БЕ. БЦГ обезбеђује краткорочну заштиту од експерименталне церебралне маларије код мишева. Вакцине. 2020;8(4):745.

73. Родригуес А, Сцхелленберг ЈА, Ротх А, Бенн ЦС, Ааби П, Греенвоод Б. Ревакцинација са бациллус цалметте-Гуерин (БЦГ) вакцином не смањује морбидитет од маларије код афричке деце. Троп Мед Инт Хеалтх. 2007;12(2):224–9.

74. Ли Кс, Ванг Х, Иу Кс, Саха Г, Калафати Л, Иоаннидис Ц, Митроулис И, Нетеа МГ, Цхавакис Т, Хајисхенгаллис Г. Маладаптивни урођени имунолошки тренинг мијелопоезе повезује инфламаторне коморбидитете. Ћелија. 2022;185:1709–27.