Благотворни ефекти егзогених кетогених суплемената на процесе старења и неуродегенеративне болести повезане са старењем, 2. део

СИРТ и АМПК такође имају улогу у модулацији животног века. Активација АМПК-посредованих путева ниским нивоима енергије има улогу у инхибицији производње глукозе, повећању активности бета-оксидације (сагоревање масти) и промоцији митохондријалних функција и митохондријалне биогенезе [79,80] (Слика 1).

Као главни произвођачи енергије у ћелији, митохондрије имају утицај који је далеко већи од тога. Последњих година све више студија показује да је функција митохондрија уско повезана са нашим когнитивним способностима и памћењем. Ова веза нуди нови начин за боље разумевање и спречавање когнитивних оштећења и губитка памћења.

Улога митохондрија превазилази репродукцију и одржавање функције ћелије. Ново истраживање показује да су митохондрије кључне у регулисању ћелијског метаболизма, смањењу оштећења ћелија и одржавању здравља. Њихова веза са памћењем, когнитивним способностима и другим стварима произилази из њихове критичне улоге у процесу снабдевања енергијом унутар ћелија. Ћелије мозга су у стању велике потрошње енергије и захтевају велику количину енергије за одржавање нормалних метаболичких активности. Недовољно снабдевање енергијом ће утицати на опстанак и функцију неурона, што доводи до проблема као што су губитак памћења и когнитивна оштећења.

На функцију митохондрија утичу разне супстанце и животне активности. На пример, вежбање и губитак тежине промовишу пролиферацију и ефикасан рад митохондрија. Правилна исхрана и повећан унос хране богате антиоксидансима такође могу побољшати ефикасност рада митохондрија и смањити оштећење ћелија.

Иако је функција митохондрија повезана са нашим памћењем и когнитивним способностима, не утичу сви услови негативно на митохондрије. Избегавање претераног стреса, смањење загађења ваздуха и учење да се регулишу позитивне емоције такође су уско повезани са здрављем митохондрија.

Укратко, митохондрије су интегрално повезане са нашим памћењем и когнитивним способностима. Одржавање добрих животних навика и брига о свом телу и здрављу помоћи ће у одржавању здравља митохондрија и напредовању ка менталном здрављу. Види се да морамо побољшати памћење, а Цистанцхе десертицола може значајно побољшати памћење, јер Цистанцхе десертицола има антиоксидативна, антиинфламаторна и анти-агинг ефекта, што може помоћи у смањењу оксидације и инфламаторних реакција у мозгу, чиме се штити здравље нервног система. Поред тога, Цистанцхе десертицола такође може да подстакне раст и поправку нервних ћелија, чиме се побољшава повезаност и функција неуронских мрежа. Ови ефекти могу помоћи у побољшању памћења, учења и брзине размишљања, а такође могу спречити развој когнитивне дисфункције и неуродегенеративних болести.

Кликните на зна да побољшате краткорочно памћење

АМПК испољава свој ефекат на енергетски метаболизам фосфорилацијом, на пример, (и) АЦЦ (ацетил-ЦоА карбоксилазе), као што је АЦЦ1, чија инхибиција АЦЦ1 доводи до побољшања оксидације масних киселина/митохондријалне оксидације и супресије липогенезе; и (ии) фактор транскрипције СРЕБП1 (стерол регулаторни елемент-везујући протеин 1).

Инхибицијски ефекат АМПК доводи до смањене синтезе масних киселина [80]. Предложено је да АМПК активација може бити обећавајући терапеутски циљ против старења, на пример, побољшањем митохондријалне дисфункције. Активација АМПК не само да смањује активност анаболичких путева и повећану активност катаболичких путева што доводи до повећања активности путева који генеришу енергију (АТП) и смањења процеса који троше енергију (АТП), већ и продужава животни век пацијената са дијабетесом [79]. ,80].

Штавише, повећање активности АМПК смањује експресију проинфламаторних цитокина, па је модулација међућелијске комуникације (Слика 1) инхибицијом крајњих продуката напредне гликације (АГЕс) - изазвала повећање нивоа транскрипционог фактора НФ-κБ (нуклеарни фактор капа-светлост- појачивач ланца активираних Б ћелија) мРНК и протеин [81].

Међутим, АМПКактивација може потиснути упалу путем индуктора запаљенског одговора НФ-κБ другим путевима, на пример, путем покретања инхибиторне активности СИРТ1, ПГЦ-1 (пероксизомски пролифератор активиран рецептор/ППАР коактиватор 1), ФОКСО( и п53 протеин супресор тумора фактора транскрипције 53) на НФ-κБ-сигнализацију или преко инхибиције НФ-κБ активатора ЕР (ендоплазматског ретикулума) стреса и оксидативног стреса [82]. Штавише, АМПК може повећати активност ПГЦ-1 не само директно (фосфорилацијом, пре накнадне деацетилације ПГЦ1- помоћу СИРТ1) [83] већ и заустављањем ПГЦ-1 инхибиторног ефекта мТОРЦ1 [66 ] (Слика 1).

Такође је показано да ограничење калорија може утицати на животни век кроз СИРТ [84], тако да се СИРТ сматрају могућим факторима против старења. СИРТ, као што су СИРТ1 и СИРТ3 могу да осете ниске нивое енергије детекцијом високих НАД+ нивоа. СИРТ су хистон деацетилазе класе ИИИ ХДАЦ, чији ензими користе коензим НАД+ за уклањање ацил група протеина, као што су остаци ацетил-лизина хистона и не -хистони, као што су ПГЦ-1, ФОКСО, п53 и НФ-κБ [69,85].

У недостатку хранљивих материја (ограничење калорија), ниво деацетилазе СИРТ1 која осетљива на хранљиве материје је повишен (што, на пример, повећава производњу глукозе у јетри преко ПГЦ-1), али се његов ниво смањује прекомерним храњењем [86, 87]. Показало се да активација (прекомерна експресија) СИРТ1 може да продужи животни век и да има ублажавајућу улогу у свим процесима везаним за узраст (обележја) (Слика 1) и неколико болести, као што су неуродегенеративне болести [88–90]. Заиста, откривено је да се експресија СИРТ1 смањује са годинама, на пример у мозгу [91].

Штавише, такође је показано да смањен ниво СИРТ1 у микроглији може довести до когнитивног опадања (Тау-посредованих меморијских недостатака) у старењу и неуродегенерацији повећањем ИЛ-1 (интерлеукина-1) [91]. Такође је показано да ограничење калорија може ублажити напредовање Алцхајмерове болести, на пример, смањењем акумулације А плака [92] и промовисањем дуговечности и здравог старења [93] вероватно путем СИРТ1 активације [93–95], док већи унос калорија може повећати ризик развоја Алцхајмерове болести [96].

Смањење нивоа СИРТ1 је такође показано у паријеталном кортексу код пацијената са Алцхајмеровом болешћу, што је било повезано са акумулацијом А и Тау [97], док активација СИРТ1 може потиснути агрегацију -синуклеина [98]. Показало се да неуропротекција изазвана СИРТ1-може изазвати не само смањење ексцитотоксичности и неуродегенерације [99,100] већ и побољшани здравствени век и продужени животни век вероватно кроз активацију ПГЦ-1 (регулација митохондријалне биогенезе) (Слика 1) и ФОКСО (појачавање одговора на стрес путем аутофагије, отпорност на оксидативни стрес и оштећење ДНК и способност ФОКСО30 ​​да индукује заустављање ћелијског циклуса), као и инхибицију п53 (регулација апоптозе и ћелијског циклуса) и СРЕБП1 (регулација метаболизма липида ) активација [6,88,101,102].

Ови путеви могу да доведу до ублажавања ефеката код неуродегенеративних болести, као што су Алцхајмерова болест и амиотрофична латерална склероза путем, на пример, СИРТ{0}}генерисане деацетилације (андактивације) ПГЦ-1 [94].

Показано је да СИРТ1 може да инхибира старење ћелија преко п53 (деацетилација чиме се инхибира и п53 и његова проапоптотичка активност) [103] и може да модулише развој (судбину) неуралних прогениторних ћелија [104]. Такође је показано да се ћелијски НАД+ ниво смањује са годинама (изазван, на пример, акумулираним оштећењима ДНК током старења) што доводи до смањене активности СИРТ, митохондријалне дисфункције [88,105] и развоја болести повезаних са узрастом, као што су неуродегенеративне болести [106]. Сходно томе, терапеутски алати, као што је примена различитих лекова и метаболичке терапије, који повећавају нивое НАД+, могу изазвати ублажавајуће ефекте на процесе и болести повезане са старењем, као и да промовишу дуговечност [6,106] (Слика 1).

Такође је показано да мутација, недостатак генетских варијанти или инактивација рецептора инсулина/ИГФ-1, као и калоријска рестрикција (инхибирање сигнализације инсулина/ИГФ-1) (Слика 1), продужава животни век, а не само код различитих животиња, као што су мишеви, али и нељуди [6,107,108] путем ПИ3К (фосфатидил инозитол-3-киназе)/Акт/ФОКСОс пута који промовише одбрану од стреса.

Под овим условима (нпр. смањење нивоа инсулина изазвано ограничењем калорија) нефосфорилисани ФОКСО се могу транспортовати у језгро како би промовисали транскрипцију неколико гена (наиме, њихова фосфорилација омета њихову транслокацију у језгро) што доводи до повећане отпорности на стрес, заустављања ћелијског циклуса, оштећења поправка и продужени век трајања (животни век) [72,109].

2.2. Скраћивање теломера и нестабилност генома

Смањена дужина репетитивних рибонуклеопротеинских секвенци на дисталним крајевима еукариотских хромозома (теломера) током ћелијске деобе демонстрирана је током физиолошког („природног“) старења сисара [110].

Међутим, ако је дужина теломера прекратка, то може проузроковати оштећење молекула ДНК, ћелијску сенесценцију, митохондријалне дисфункције (смањена биогенеза и функције митохондрија, као и повећан ниво РОС/реактивног кисеоника путем п53-изазване репресије ПГЦ-а -1 / ), а тиме и запаљење [110–112]. Такође је сугерисано да активација активности теломеразе не само да продужава време преживљавања и продужава животни век сисара [3,113] већ такође може бити повољна за развој ћелија рака (смањеним старењем и бесмртношћу) [2,114].

Дакле, старење изазвано краћим теломерама и ниском активношћу теломеразе (ако постоји) може спречити туморигенезу барем код животиња са дугим животним веком [2]. Такође је сугерисано да теломереаттриција може имати улогу у развоју неуродегенеративних болести повезаних са старењем, као што је Алцхајмерова болест [111]. АМПК и СИРТ1 могу умањити скраћивање теломера везано за старење путем ПГЦ-1 (Слика 1) што указује на корисну улогу активације АМПК/СИРТ1 на неуродегенеративне болести [115].

Не само скраћивање теломера, већ и хромозомска анеуплоидија, соматске мутације и копијске мутације могу имати улогу у оштећењу ДНК [116]. Штавише, дефекти механизама поправљања ДНК (као што је поправка базне ексцизије), мутација митохондријалне ДНК и поремећаји нуклеарне ламине могу такође довести до нестабилности генома (акумулације генетског оштећења), дисфункције ћелија и старења путем старења [63,117–119], који процеси могу изазвати (или имају улогу у) болестима везаним за узраст [78].

Заиста, оштећење ДНК може изазвати појаву неуродегенеративних болести, као што су Паркинсонова болест и амиотрофилатерална склероза [120]. Промене у интегритету и стабилности ДНК могу бити изазване и егзогеним ефектима (нпр. хемијским, физичким и биолошким агенсима) и ендогеним утицајима (нпр. повећањем нивоа РОС и грешкама у репликацији ДНК) [118].

СИРТ1 има позитиван утицај на поправку ДНК, а тиме и на геномску нестабилност (Слика 1), што сугерише ублажавање ефекта активације СИРТ1 на неуродегенеративне болести [115].

2.3. Епигенетске промене

Епигеном садржи молекуларне прекидаче помоћу којих се гени могу активирати или инхибирати током читавог животног века [121]. Показало се да епигенетске промене, као што су промене у обрасцима метилације ДНК (која је метилација обрнуто пропорционална активацији гена), ремоделовање хроматина, експресија некодирајућих РНК и посттранслационе модификације хистона такође могу да подстичу процесе старења [78,122].

На пример, показано је да (хипер)метилација промоторских секвенци гена (и уопште ДНК) може довести до утишавања гена повезаних са, на пример, апоптозом [123], док хипометилација ДНК промовише активацију гена [124,125]. Такође је показано да промене у обрасцу метилације ДНК (хиперметилација или хипометилација) према старости могу бити важне у механизму старења [126] и да се користе као сат за старење (нпр. показана је веза између метилцитозина/ДНК метилације и старости) [125,127 ].

И глобално смањење метилације ДНК (која хипометилација може да изазове геномску нестабилност у вези са узрастом и губитак интегритета теломера) и хиперметилација промоторских секвенци специфична за место примећена су до старости [122–124,128]. Претходна студија је показала да је хипометилација изазвана годинама коригована ограничењем калорија [129].

Сугерисано је да ограничење калорија може појачати СИРТ1 транскрипцију што доводи до повећања деацетилације хистона и метилације ДНК, што ефекти могу компензовати смањење активности СИРТ1 и метилације ДНК, као и повећање хистонацетилације са годинама и продужавање животног века. (нпр. одржавањем адекватног обрасца метилације ДНК и геномске стабилности) [90,130] (Слика 1).

Хистон ацетилтрансферазе (ХАТ) могу да вежу ацетил групе за хистоне што доводи до повећаног позитивног набоја и слабљења интеракције са ДНК, и на тај начин побољшава транскрипцију ДНК. Супротно томе, ХДАЦ може уклонити ацетил групе из хистона, што ефекат појачава интеракцију између хистона и ДНК што резултира смањеном транскрипцијом.

Сходно томе, антагонисти ХДАЦс могу олакшати транскрипцију ДНК [131,132]. На основу горе наведених резултата, експресија гена може бити блокирана (ућуткана) не само метилацијом ДНК (нпр. метилацијом промоторских секвенци гена) већ и деацетилацијом хистона, што континуирано утишавање гена може бити важан фактор у прогресивном старењу [123]. ].

Штавише, метилација и деметилација хистона (помоћу хистон метил трансфераза и деметилаза) и ацетилација и деацетилација хистона (помоћу ХАТ и ХДАЦ) могу модулирати животни век, старење и болести повезане са старењем [124,133,134]. На пример, СИРТ1-изазвао деацетилацију Нк2 хомеобок 1 може продужити животни век и одложити процесе старења код мишева [133]. Демонстрирано је да инхибитори ХДАЦ-а (ХДАЦ класе И, ИИ и ИВ), као што је трихостатинА, могу бити ефикасни у лечењу неуродегенеративних болести и продужењу животног века [135,136].

Штавише, инхибитори ХДАЦ су смањили смрт моторних неурона, побољшали моторичке перформансе, повећали време преживљавања и резултирали продужењем живота на мишјем моделу амиотрофичне латералне склерозе [137], обновили учење страха, смањили акумулацију А и побољшали когнитивне перформансе код мишјих модела. Алцхајмерове болести [138,139] и генерише неуропротекцију у моделу Паркинсонове болести [140].

Такође је сугерисано да миРНК (микроРНК; класа малих некодирајућих РНК за утишавање, које имају улогу у регулацији транслације мРНК) могу да промовишу дуговечност и да имају улогу у неуродегенерацији и неуродегенеративним болестима везаним за старење [141,142]. На пример, хипокампална регулација миР-181 и повезано смањење експресије СИРТ1 и, као резултат, смањење синаптичке пластичности демонстрирано је на мишјем моделу Алцхајмерове болести [143].

Као одговор на тешка, упорна оштећења ДНК (нпр. оксидативни стрес), активирана поли(АДП-рибоза)-полимераза-1 (ПАРП-1) додаје АДП-рибозу јединице хистонима што доводи до промоције релаксација хроматина [144], појачава ПАРилацију (генерисање ПАР полимера као епигенетски ефекат) на местима оштећења (алтерације) ДНК [63] и индукује смрт неуронских ћелија путем модулације експресије гена и митохондријалне дисфункције [145].

Штавише, прекомерна активација ПАРП1 је показана код старења и неуродегенеративних болести које су резултирале митохондријалном дисфункцијом, неуроинфламацијом, јоном и дисрегулацијом аутофагије (и митофагије; нпр. преко мТОР активације) [144,146]. На пример, ПАРП1 појачава упалу преко НФ-κБ, смањује ниво НАД+ и активност СИРТ1, и има улогу у скраћивању теломера и, као последицу, појачава старење, што доводи до неуродегенерације и смањеног животног века [144,146,147]. Како се активност СИРТ1 смањује са годинама [91], под овим условом, и ацетилација (активација) ПАРП1 и ПАПР1-изазивајуднеуроинфламацију могу бити повећане. Међутим, да би задржао своје функције кроз очување НАД+ нивоа, СИРТ1 је у стању да деактивира (деацетилује) Парп1 [148].

Штавише, повећана експресија и прекомерна активација ПАРП1 су показани код Паркинсонове болести, Алцхајмерове болести и амиотрофичне латералне склерозе [145,149,150]. Као што је показано, акумулација А и -синуклеина може изазвати активацију ПАПР1 преко, на пример, повећаног нивоа РОС; тако, појачана активност ПАРП1 погоршава симптоме Алцхајмерове и Паркинсонове болести промоцијом агрегације А и -синуклеина, респективно [145,149].

Сходно томе, инхибиција ПАРП1 може ублажити неуроинфламацију, дисрегулацију аутофагије и митохондријалну дисфункцију и на тај начин инхибирати развој неуродегенеративних болести повезаних са упалом (старости) (или ублажити њихове симптоме), на пример путем СИРТ1 активације [146,151].

Такође је показано да повећање нивоа ХБ може изазвати епигенетску (посттранслациону) регулацију гена -хидроксибутирилацијом хистона, што резултира регулацијом експресије гена, прилагођавајући ћелије на измењени ћелијски извор енергије [152].

For more information:1950477648nn@gmail.com