Биомаркери болести бубрега код коња: преглед тренутне литературе

Једноставан резиме:

Једини маркер који рутински користимодијагностиковати болест бубрегау коњима (креатинина) није идеалан маркер. Имати додатне биомаркере у крви и урину који се могу мерити може бити од користи. Овај преглед процењује доступну литературу о новим коњимабиомаркери бубрега, а аутори предлажу препоруке за клиничку употребу у медицини коња. Маркери о којима се овде говори су СДМА, цистатин Ц, подоцин, НГАЛ, ММП-9 и НАГ. НГАЛ, цистатин Ц и подоцин показују потенцијал као биомаркери за болест бубрега (укључујући откривање повреде бубрега раније од креатинина). СДМА може имати одређени потенцијал као биомаркер за болест бубрега коња, али недостају докази да је СДМА предност у односу на креатинин. За све биомаркере о којима се овде говори, доступне научне информације су ограничене или сувише оскудне да би подржале клиничку употребу, а само СДМА се може мерити у клиничке сврхе. У закључку, постоји више нових биомаркера са потенцијалом да процене функцију бубрега боље од креатинина. Међутим, постоји само неколико доступних студија и потребно је више података пре него што се ови биомаркери могу применити и препоручити у нашој свакодневној пракси.

КЛИКНИТЕ ОВДЕ ДА ДОБИЈЕТЕ БИЉНУ ФОРМУЛАЦИЈУ ЦИСТАНЦХЕ ЗА СМАЊЕЊЕ НИВОА КРЕАТИНИНА

Апстракт: Креатинин омогућава откривање болести бубрега само када је изгубљено 60 до 75% гломеруларне функције и стога није идеалан маркер болести. Додатни биомаркери могу бити корисни за процену функције бубрега и болести. Циљеви су да се опишу нови биомаркери бубрега коња. Овај систематски преглед процењује доступну литературу, укључујући процес валидације и референтне вредности, након чега аутори предлажу препоруке за клиничку употребу. СДМА може имати одређени потенцијал као биомаркер бубрега коња, али тренутно нема доказа да СДМА нуди било какву предност у поређењу са креатинином у откривању акутне повреде бубрега (АКИ). Цистатин Ц и подоцин показују потенцијал као биомаркери за болест бубрега (укључујући откривање АКИ раније од креатинина) и треба их даље проучавати. НГАЛ има потенцијал као биомаркер болести бубрега (укључујући откривање АКИ раније од креатинина) и потенцијал као инфламаторни маркер. Литература о ММП-9 не дозвољава коначне изјаве о његовом потенцијалу као биомаркеру за болест бубрега. Будућност може показати да НАГ има потенцијал. За све биомаркере, у овој фази, доступне научне информације су ограничене или сувише оскудне да би подржале клиничку употребу, а само СДМА се може мерити у клиничке сврхе. У закључку, постоји више нових биомаркера са потенцијалом да дијагностикују проблеме са бубрезима. Међутим, постоји само неколико доступних студија и потребно је више података пре него што се ови биомаркери могу применити и препоручити у нашој свакодневној пракси.

Кључне речи: бубрежни; екуине; СДМА; НГАЛ; цистатин Ц; подоцин; НАГ; ММП; валидација; референтне вредности; есеј

1. Представљање

Употреба терминологије о болести бубрега код коња се променила последњих година. Стога ће аутори започети кратким увођењем и дефинисањем термина који су тренутно релевантни и који ће се користити у овом рукопису: акутна повреда бубрега (АКИ), хронична болест бубрега (ЦКД) структурна насупрот функционалној болести, преренална/ренална/постренална азотемија , и биомаркер.

Акутна повреда бубрега(АКИ) представља континуитет акутне повреде бубрега од благог, клинички неприступачног губитка нефрона до тешке акутне бубрежне инсуфицијенције. У медицини коња тренутно постоји недостатак консензуса о дефиницији АКИ. У хуманој медицини, АКИ се дефинише као повећање серумског креатинина за 0,3 мг/дЛ (26,5 микромол/Л) или више у року од 48 х, или повећање серумског креатинина преко 1,5 × почетне вредности или више у року од 7 дана, или олигурија<0.5 mL/kg/h for 6 h [1]. Applying these human criteria in an equine referral setting in England, AKI occurred with a prevalence of 14.8% [2].

Хронична болест бубрега (CKD) is a chronic, irreversible, progressive disease of the kidneys, with a duration greater than 3 months. In human and small animal literature, the term Chronic Renal Failure has, over the past 20 years, been replaced with Chronic Kidney Disease (CKD), because the word "failure" reflects an end-stage where the kidney function is impaired to a point where the patient cannot survive without kidney transplantation or dialysis. Kidney disease can be chronic without being end-stage, or even without clinical functional loss. Therefore, the term Chronic Kidney Disease is believed to be more appropriate and has recently also been applied to equine medicine by Olsen and van Galen [3]. For horses, CKD can be defined as a creatinine >180 micromol/L (or >2.0 мг/дЛ) који трају дуже од 3 месеца [3].

И АКИ и ЦКД могу се оцењивати према тежини, а пример како се то може урадити за коње са ЦКД недавно су први пут предложили Олсен и ван Гален [3]. Осим екстраполација из оцењивања људи и малих животиња у истраживачким радовима, још увек није постојао јасан предлог или консензус за систем бодовања за АКИ код коња.

Болест бубрега се обично дефинише као функционална или структурна, при чему оба могу довести до смањења брзине гломеруларне филтрације (ГФР). Структурна болест бубрега се може палпирати или снимити, док се функционална болест бубрега често јавља без или са неколико палпаторних или ултразвучних промена. Структурна болест (или оштећење) обично претходи променама у функцији и може се јавити без губитка функције или са губитком функције у зависности од степена болести.

Азотемија је кровни израз за абнормално повећане концентрације урее, креатинина и других непротеинских азотних супстанци у крви. Клинички се сматра да је мерење креатинина и урее најлакши начин за процену ГФР. Међутим, присуство азотемије није синоним за губитак функције бубрега, а могуће је имати азотемију и без болести бубрега. Преренални (смањена перфузија, нпр. дехидрација, хиповолемијски шок, срчана инсуфицијенција), ренални (смањење ГФР узроковано повредом бубрега) или постренални узроци азотемије (неуспех излучивања азотног отпада као што је опструкција уринарног тракта или руптура уринарног тракта бешике) треба разликовати. Преренални узроци азотемије се често помињу у литератури о коњима, међутим, пратећи литературу о људима, и по мишљењу аутора, чисти преренални узроци су ретки. Већина пререналних узрока је уско повезана или испреплетена са запаљенским променама и/или токсичним увредама. На пример, коњ са акутним грчевима и кардиоваскуларним шоком ће такође имати синдром системског инфламаторног одговора (СИРС) или ендотоксемију и, у свом најрањивијем тренутку, примаће нефротоксичне лекове (флуниксин и аминогликозиди као што је гентамицин су најчешћи нефротоксични лекови који се примењују код коњи који су подвргнути експлораторној лапаротомији). Тако високоризични пацијент са СИРС-ом и хиповолемијом, стога, има компромитовану перфузију, као и инфламаторне и токсичне увреде бубрега. Штавише, постоји континуум између пререналне и реналне азотемије, где ће процеси који утичу на перфузију, у зависности од тежине и трајања, на крају довести до унутрашњег оштећења бубрега. Ако је азотемија бубрежне природе, треба утврдити да ли су промене акутне, акутне-на-хроничне или хроничне на основу трајања. АКИ и ЦКД су такође могући без азотемије, на пример код једностране болести где здрав бубрег може да надокнади делимични губитак функције захваћеног бубрега и/или оштећење које утиче на мали број нефрона (мање од прага за креатинин концентрације да се повећају).

Гломеруларне филтрације(ГФР) је референтни стандард за процену функције бубрега. Креатинин се традиционално користи као индикатор ГФР јер се производи у мишићима из креатина и филтрира у гломерулима. Када се ГФР смањи, серумски креатинин се повећава, што указује на губитак функције бубрега. Нажалост, до тренутка када креатинин порасте изнад референтног опсега, приближно 60–75% функционалних нефрона је изгубљено [4], па терапијске интервенције често касне. Креатинин у серуму значајно варира између појединаца и у зависности од старости и расе; већи је код неких нормалних четврт коња [5] са већом мишићном масом и нижи код кахексичних животиња са субнормалном мишићном масом. Међутим, индивидуалне варијације су мале, што омогућава промене у функцији бубрега током времена. У раној бубрежној болести, мало повећање концентрације креатинина у серуму указује на велико смањење ГФР, док код узнапредовале болести бубрега, велико повећање указује на мање промене у ГФР. Због тога су мала повећања креатинина често од ограниченог клиничког значаја код пацијената са ЦКД, док су веома важна код АКИ. Због свих ових разлога, креатинин је далеко од идеалног маркера за процену тако веома критичног органа. Додатни биомаркери за процену пацијената са бубрежном болешћу или праћење пацијената са ризиком од болести бубрега могу бити корисни, посебно ако могу да идентификују болест бубрега раније од креатинина. Штавише, креатинин је функционални маркер, а укључивање маркера структурног оштећења омогућило би потпунију процену бубрега, слично процени јетре. Друге традиционалне мере за бубреге укључују азот урее у крви, ГГТ у урину, однос протеина/креатинина у урину, специфичну тежину урина (УСГ) и фракционо излучивање натријума и других електролита.

Како је 1998. године дефинисала Радна група за дефиниције биомаркера Националног института за здравље, биолошки маркер, уобичајено познат као биомаркер, је „карактеристика која се објективно мери и процењује као индикатор нормалних биолошких процеса, патогених процеса или фармаколошких одговора на терапијска интервенција“ [6]. Светска здравствена организација (СЗО) у сарадњи са Уједињеним нацијама проширила је постојећу дефиницију на „сваку супстанцу, структуру или процес који се може мерити у телу или његовим производима и утицати или предвидети појаву исхода или болести“ [7] . У медицини постоји 7 категорија биомаркера: ризични, дијагностички, мониторинг, предиктивни, прогностички, фармакодинамички и безбедносни. Најчешће, међутим, један биомаркер припада више категорија истовремено [8]. Идеалан биомаркер бубрежне болести има могућност да: рано открије оштећење бубрега рано, чак и пре повећања концентрације креатинина у серуму; разликовати акутне од хроничних процеса; разликовати локацију повреде, односно тубуларне повреде од гломерулонефритиса или интерстицијалног нефритиса; пратити одговор на лечење; предвиђање морталитета и дугорочне прогнозе. Додатни критеријуми за биомаркере болести бубрега су: лакоћа мерења његовог присуства или концентрације у крви или урину; стабилност телесних течности; и специфичност - производњу бубрега, пожељно на месту повреде [9].

У хуманој медицини откривено је више биомаркера за болест бубрега и упоређено са референтним стандардом, што омогућава детаљнију дијагностичку обраду. Напредак у употреби биомаркера у хуманој медицини често се екстраполира на ветеринарску медицину, међутим, таква екстраполација може бити мањкава због многих препрека које се односе на разлике између врста и патофизиологије. Пре него што се нови биомаркери могу поуздано користити у различитим врстама и могу се сматрати корисним у клиничком окружењу код различитих врста, постоје 4 фазе комплетне валидације теста у дијагностичке сврхе, као што су описали Келгаард-Хансен и Јацобсен [10].

и. Фаза И: Аналитички учинак, процена карактеристика аналитике и практичности. Колико добро тест функционише са аналитичке тачке гледишта, тј. варијације унутар и међу тестовима, линеарност под разблажењем и други фактори.

ии. Фаза ИИ: Преклапање Учинак, процена вредности здравља и болести. Да ли постоје разлике у концентрацији биомаркера између различитих здравствених група (дијагноза је унапред одређена и биомаркер се користи ретроспективно)?

иии. Фаза ИИИ: Клинички учинак, процена дијагностичке осетљивости и специфичности у клиничким окружењима од интереса. Колико добро биомаркер омогућава постављање дијагнозе здравствене групе у поређењу са референтним стандардом?

ив. Фаза ИВ: Исход и корисност Учинак, процена да ли појединачни пацијент (или заједница) добија предност од теста. Да ли је предност за управљање пацијентима (брже, јефтиније, прецизније, бољи исходи, . . .) да се биомаркер интегрише у дијагностички приступ? Ова фаза се ретко изводи у ветеринарској медицини.

Примена нових дијагностичких биомаркера у ветеринарској медицини ретко чека пуну 4-фазу валидације и нажалост често прескаче аналитичку валидацију. Сходно томе, важно је узети у обзир ова 4 процеса приликом процене литературе о новим биомаркерима болести бубрега и процени клиничке применљивости нових биомаркера. Поред процеса валидације, потребно је одредити референтне опсеге, за које су упутства доступна на факултету за ветеринарску патологију [11]. Непараметарске методе са прорачунима 90% интервала поверења горње и доње референтне границе препоручују се када је доступно најмање 120 узорака [11]. Референтни опсег се такође може одредити на мањим величинама узорка (минимална величина узорка од 20) различитим статистичким методама [11]. Екстраренални фактори као што су раса, старост, пол и телесна тежина могу утицати на референтне опсеге и такође их је потребно истражити пре него што се биомаркер може поуздано применити у клиничком окружењу.

Стога су циљеви овог систематског прегледа да опише нове биомаркере бубрежне болести у медицини коња, тренутна физиолошка сазнања која су им доступна, статус процеса њихове валидације укључујући одређивање референтних вредности и да ли је у овом тренутку у времена, могу се препоручити за клиничку употребу.

2. Материјал и методе

Овај систематски преглед је извршен у складу са смерницама ПРИСМА (где је применљиво).

2.1. Потражите литературу која ће бити укључена у овај преглед

Критеријуми подобности за студије које ће бити укључене у овај систематски преглед су: (1) укључујући оригиналне податке о новом биомаркеру за болест бубрега, (2) који укључују пацијенте коња или узорке коња (све старости, пола и расе укључене), (3) вршњаке -рецензиране објављене студије. Критеријуми за искључење су били: (1) студије које укључују само податке о традиционалним мерама функције бубрега, (2) студије о другим врстама, (3) прегледни радови или мишљења. Подаци из објављених студија које нису рецензиране, као што су оне представљене на међународним конференцијама и објављене као напомене о раду, такође нису укључени у претрагу нити укључени у овај систематски преглед. Да би читаоци били упознати са текућим истраживачким напорима о овим биомаркерима, листа објављених напомена о раду је дата у одељку о специфичном биомаркеру, без разматрања података.

Претрага литературе је обављена путем Пубмед претраге, са следећим речима за претрагу: ренални биомаркер у комбинацији са коњем или коњем. Поред тога, Пубмед је претраживан са именима реналних биомаркера познатих ауторима у комбинацији са коњем или коњем: СДМА, НГАЛ, цистатин Ц и подоцин. Датум последње Пубмед претраге био је 16. август 2022. Пубмед претрагу и избор студија које ће бити укључене спровео је први аутор, а други аутори су га још једном проверили.

2.2. Подаци преузети из литературе и анализе података

Направљена је листа са свим биомаркерима за болест бубрега код коња идентификованих у литератури. Студије су груписане према биомаркеру који је описан. Студија која описује више од једног биомаркера категорисана је у све релевантне групе биомаркера и стога се може појавити више пута у овом прегледу. За сваку студију пријављено је следеће: карактеристике студије (укључујући коришћени тест, број укључених коња и коње са АКИ/ЦКД, тип узорка који је коришћен) и резултати студије (поређење са традиционалним алатима за процену функције бубрега, испитивање екстрареналних фактора који утичу на референтни опсег, повезаност са клиничким стањем болести, фаза валидације биомаркера, извештавање о концентрацијама здравих коња/референтни опсег) и ограничења студије.

За све биомаркере, варијабле поменуте у табели 1 су описане из појединачних студија, а подаци из појединачних студија су сумирани.

Услуга подршке Вецистанцхе-а - највећи извозник цистанцхеа у Кини:

Е-пошта:wallence.suen@wecistanche.com

Вхатсапп/тел:+86 15292862950

Купите за више детаља о спецификацијама:

хттпс://ввв.кјцистанцхе.цом/цистанцхе-схоп

КЛИКНИТЕ ОВДЕ ДА ДОБИЈЕТЕ ПРИРОДНИ ОРГАНСКИ ЕКСТРАКТ ЦИСТАНЦХЕ СА 25% ЕХИНАКОЗИДА И 9% АКТЕОЗИДА ЗА ИНФЕКЦИЈУ БУБРЕГА