Биомониторинг изложености и рана дијагноза силикозе: Свеобухватан преглед тренутне литературе

Апстрактан: Силикоза је посебан облик фиброзе плућа који се може приписати професионалном излагању кристалном силицијум диоксиду. Професионална изложеност кристалном силицијум диоксиду такође повећава ризик од хроничне опструктивне болести плућа (ХОБП), рака и плућних инфекција, посебно плућне туберкулозе. Силикоза се тренутно дијагностикује код претходно изложених радника стандардним рендгенским снимком грудног коша када су лезије видљиве и неповратне. Због тога би било неопходно пронаћи специфичне и неинвазивне маркере који би могли да открију силикозу у ранијим фазама, пре појаве рендгенских замућења. У овом наративном прегледу представљамо неколико дијагностичких, мониторинг и предиктивних биомаркера са високим потенцијалом у лечењу силикозе, као што су про- и антиинфламаторни цитокини (ТНФ (фактор туморске некрозе-), ИЛ-1 (интерлеукин{ {7}}), ИЛ-6, ИЛ-10), ЦЦ16 (Цлара ћелија 16, индиректни маркер деструкције епителних ћелија), КЛ-6 (Кребс вон ден Лунген 6, ан индиректни маркер оштећења алвеоларног епитела), неоптерин (индикатор ћелијског имунитета) и МУЦ5Б ген (Муцин 5Б, муцин који формира гел у слузи). Истраживања су показала да сви поменути маркери имају висок потенцијал за рану дијагнозу или процену прогресије силикозе и представљају обећавајућу алтернативу радиологији. Сматрамо да је потребна мултицентрична студија за процену ових биомаркера у корелацији са историјом рада, хистопатолошким прегледом, сликовним знацима и тестовима плућне функције на великим групама субјеката како би се боље проценила тачност представљених биомаркера.

цистанцхе тубулоса-побољшава имуни систем

Кључне речи: силикоза; биомаркери; рана дијагноза; праћење; историја занимања

1. Представљање

Silicosis is a collagenous pneumoconiosis caused by long-term exposure to crystalline silica-rich dust. More precisely, silicosis is a type of pulmonary fibrosis caused by inhaled silica particles [1]. For crystalline silica particles to be biologically active, they must be small enough ("respirable") to reach the distal airways and alveoli; [2] therefore, their diameter should be less than 5 µm [3]. In addition, the concentration of crystalline silica in inhaled particles must reach a certain threshold (usually >10%), а време излагања мора бити најмање 5 година [1]. Развој силикозе је хроничан и прогресиван процес; стога, када се једном догоди, он је неповратан. Постоји неколико индивидуалних карактеристика и понашања који повећавају ризик од појаве, као што су већ постојећа патологија респираторног тракта (туберкулоза плућа, хронични ринитис, бронхитис итд.), генетски полиморфизми, унос алкохола, пушење и физичка активност [1]. ,4].

2. Професионална изложеност

Кристални силицијум је етиолошки агенс укључен у развој силикозе. То је минерал који се налази у земљиној кори, [5] где се јавља у два карактеристична облика: кристалном (кварц) и аморфном (дијатомеја) [1]. И кристални и аморфни облици трансформишу се у тридимит на високим температурама (800–1000 ◦Ц), који се, заузврат, подвргнут још вишим температурама (1100–1400 ◦Ц), трансформише у кристобалит . Ова три облика (кварц, тридимит, кристобалит) су главни етиолошки узрочници силикозе, чији се фиброгени потенцијал повећава наведеним редоследом. У Румунији су граничне вредности изложености за кварц 1 мг/м3, док је за тридимит и кристобалит вредност 0,5 мг/м3 [1,2,4]. Национални институт за безбедност и здравље на раду (НИОСХ) препоручује да граница излагања буде мања од 0,5 мг/м3 за било који аломорфни облик [6]. Према подацима Националног института за јавно здравље, у Румунији, силикоза је регистровала значајно смањење броја новозаражених у 2019. години: 87 у поређењу са 149 у 2018. и заузела је друго место у укупној структури морбидитета. Касније, 2021. године, примећен је благи пораст укупног броја случајева: 55 у поређењу са 30 у 2020. Између 1998. и 2021. средња вредност нових случајева силицијум-диоксида била је 294,3 годишње [7]. Епидемиолошке студије су показале да је изложеност кристалном силицијум-диоксиду повезана са повећаном стопом морталитета и морбидитета [8] због силикозе, хроничне опструктивне болести плућа (ХОБП) и рака плућа [9]. Широм света, 2019. године, 655,7 хиљада година живота прилагођених инвалидности је приписано силикози [10]. У 2017. години пријављено је 23.695 случајева силикозе широм света. Између 1990. и 2017. године, неки географски региони су пријавили смањење броја случајева силикозе (углавном у Европи), али су одређени региони као што су Северна и Јужна Африка, Кина и подсахарска Африка пријавили узлазни тренд [11]. НИОСХ идентификује следеће делатности као ризична занимања: (1) производња стакла, грнчарије, керамике, цигле, бетона и вештачког камена, (2) абразивно пескарење, (3) ливнички радови, (4) хидраулично ломљење, (5) резање камена и камена плоча, (6) бушење стена, (7) радови у каменолому, (8) тунели, (9) грађевинарство, (10) рударство, (11) вађење нафте и гаса и (12) стоматологија [6]. С обзиром на еволуцију друштва и технолошких процеса, лекари морају да обрате посебну пажњу на дијагностиковање силикозе како у онима које су раније биле изложене у бившим индустријама, чак и ако су неке од њих нестале у одређеним земљама (нпр. рударство, ливнице), тако и у онима које су смештене у новим индустријама. нове професије (нпр. фармерке за пескарење, столне плоче од вештачког камена) [9,12].

цистанцхе биљке које повећавају имуни систем

3. Материјали и методе

Овај чланак је наративни преглед дизајниран да процени и представи неколико дијагностичких, мониторинг и предиктивних биомаркера који се користе за пацијенте са професионалном изложеношћу кристалном силицијум диоксиду. За овај преглед одабрана је постојећа литература из различитих база података као што су Пубмед, Сцопус, СциенцеДирецт и Гоогле Сцхолар. Након детаљне анализе као што је приказано на Слици 1 (н=138 274 чланака), одабрали смо 33 студије представљене у Табели 1, са циљем проучавања маркера за процену ране дијагнозе и прогресије силикозе. Цитокини (ТНФ- (фактор некрозе тумора-), ИЛ-1 (интерлеукин-1), ИЛ-10, ИЛ-6), ЦЦ16 (Цлара ћелија 16), КЛ -6 (Кребс вон ден Лунген 6), ген МУЦ5Б (Муцин 5Б) и неоптерин су одабрани као тачке интересовања за даљу претрагу. Користили смо називе поменутих маркера праћене терминима „силикоза“, „инфламација“, „антиинфламаторна“, „имуна дисрегулација“, „физиопатологија“, „еволуција“, „рана дијагноза“, „генетски полиморфизми“ и „третман” у различитим пермутацијама. За сваку ставку смо сумирали биолошке механизме користећи горе описане претраживаче и националну литературу. Затим смо представили избор клиничких и експерименталних студија које су процениле неколико биомаркера за њихову потенцијалну вредност у раној дијагнози и еволуцији силикозе. Нисмо ограничили временски распон, иако су се преферирале новије студије.

Слика 1. Дијаграм тока претраживања литературе. Дијаграм тока претраживања литературе.

Табела 1. Табела екстракције од 33 чланка укључена у наративни преглед (ТНФ—фактор некрозе тумора, ОР-односа, ЦИ—интервал поузданости, ИЛ—интерлеукин, ЦЦ16—Цлара ћелија 16, БАЛФ—течност бронхо-алвеоларне лаваже, ФЕВ1 — Форсирани експираторни волумен у 1 с, ВЦ — Витални капацитет, ЕЛИСА — Ензимски имуносорбентни тест, КЛ-6 — Кребс вон ден Лунген 6, СП-Д — Сурфактант протеин Д, ММП — Матрикс металопротеиназа, МУЦ5Б — Муцин 5Б, ЦВП — Пнеумокониоза радника на угљару, НФ-κБ — Нуклеарни фактор капа Б, иНОС — Индуцибилна синтаза азот оксида, ИХЦ — Имунохистохемија, ТЕМ — Трансмисиона електронска микроскопија).

Табела 1. Конт.

Табела 1. Конт.

4. Здравствени ефекти

Силикоза је најчешћа пнеумокониоза и класификује се на основу радиолошких налаза у две категорије: једноставна (<10 mm diameter opacities) and complicated (>непрозирности пречника 10 мм). Патогенеза силикозе заснива се на три теорије: деструкцији макрофага, запаљењу које доводи до фиброзе и имунолошким механизмима [4].

Уништавање макрофага представља основу за почетак упале, фиброзе и имунолошких процеса. Честице кристалног силицијум диоксида фагоцитирају макрофаги што доводи до низа догађаја који се приказују, хронолошким редоследом, као што следи: (1) руптура зида фагосома под дејством лизосома, (2) ослобађање садржаја у цитоплазму макрофага, (3) ) распадање макрофага, (4) ослобађање честица и ензима у екстрацелуларну течност, (5) обнављање процеса. Једном активирани силицијум диоксидом величине удисања, макрофаги ће покренути инфламаторни процес, хиперсинтезу колагена и имунолошке процесе (Слика 2) [1,4].

Слика 2. Улога представљених биомаркера у патогенези силикозе

С обзиром да хистопатолошки почетак болести нема радиолошке знакове (постоји кашњење између хистопатолошког почетка и радиолошки видљивих лезија) [1,3], предложени су потенцијални биомаркери корисни за рану дијагнозу. Сажели смо најрелевантније горепоменуте биомаркере, као што је до сада истакнуто у специјалној литератури.

цистанцхе тубулоса-побољшава имуни систем

Кликните овде да видите производе Цистанцхе Енханце Иммунити

【Затражите више】 Е-пошта:cindy.xue@wecistanche.com / Вхатс Апп: 0086 18599088692 / Вецхат: 18599088692

5. Биомаркери

5.1. ТНФ

Алвеоларни макрофаги, прва линија одбране од страних супстанци, гутају удахнути силицијум диоксид, што доводи до смрти ћелије и ослобађања екстрацелуларног силицијум диоксида. Силицијум се затим хвата од стране других макрофага, што доводи до циклуса који се понавља који одржава инфламаторни процес. Макрофаги ослобађају бројне медијаторе као што су цитотоксични оксиданти, метаболити арахидонске киселине и инфламаторни цитокини укључујући ТНФ- и ИЛ-1. Ови медијатори покрећу прилив инфламаторних ћелија и индукују њихову инфилтрацију у алвеоларни зид, ослобађајући протеолитичке ензиме и токсичне деривате кисеоника, што доводи до оштећења ћелија и деструкције екстрацелуларног матрикса [45]. ТНФ је гликопротеин који првенствено производе активирани макрофаги, али и друге ћелије: мастоцити, лимфоцити, фибробласти, гранулоцити и НК (природни убице) ћелије [46]. Ефекти ТНФ-а укључују активацију неутрофила, макрофага, Б и Т лимфоцита и стимулацију синтезе имуноглобулина. Такође индукује смрт туморских ћелија некрозом или апоптозом и стимулише синтезу других цитокина: ИЛ-1, ИЛ-6 и ИФН (интерферон). ТНФ- стимулише синтезу и депозицију екстрацелуларног матрикса и синтезу колагена, чиме промовише развој фиброзе [13]. Стога ТНФ- игра важну улогу у одржавању инфламаторног процеса тако што активира макрофаге, стимулише производњу инфламаторних протеина (цитокина) и стимулише Т лимфоците [4]. ТНФ- има неколико важних улога у силикози, укључујући покретање прилива инфламаторних ћелија и ослобађање других цитокина [13]. Студије су показале да су нивои ТНФ-а повишени пре појаве клиничких знакова повезаних са силикозом, што чини ТНФ- вредном опцијом за рану дијагнозу [14,47]. Подаци добијени из једне студије која је укључивала 30 контроле (здраве особе), 28 особа изложених силицијум диоксиду (без клиничке болести) и 30 испитаника силицијум диоксида показали су да су нивои ТНФ-а у плазми били повишени код изложених радника (п < 0,05) и значајно више код пацијената са силикозом него у групи здравих испитаника (п < 0,01), што доказује да ТНФ- доприноси патогенези силикозе [13]. Докази код мишева са недостатком ТНФ-а, који су отпорни на развој фиброзе изазване силицијумом, подржавају идеју да ТНФ- игра значајну улогу у развоју плућне фиброзе [16]. Показало се да је локално ослобађање ИЛ-1 и ТНФ-а на културама моноцита и макрофага код људи у складу са патогенезом болести [39]. Користећи специфичне ТНФ инхибиторе који мењају одговор гена НФ-колагена (нефибриларног), Ф-колагена (фибриларног) и П4Х (Пролил 4-хидроксилазе) (нивое експресије фиброгених гена), показало се да у кварц- третираних експлантних култура, у поређењу са контролама, дошло је до прекомерне експресије ТНФ-а и производње колагена сунђера изазване силицијумом [36]. Анти-ТНФ може смањити упалу плућа изазвану силицијум-диоксидом смањењем НФ-κБ (нуклеарни фактор капа Б), сигнализације, оксидативног стреса и ТНФ-, што сугерише да се анти-ТНФ може користити за лечење повреда плућа изазваних силицијумом [37]. Претходне студије постављају промоторске полиморфизме ТНФ-а у инфламаторна стања и стања склона инфекцијама [4]. Тренутно не постоји документована веза између осетљивости на инфекције и силикозе повезане са полиморфизмом ТНФ-а, [23,48], али остаје отворено да ли је могућа директна повезаност, с обзиром на осетљивост пацијената са силикозом на плућну туберкулозу [4]. Мета-анализа додељује да су полиморфизми ТНФ -308 (11 студија) и -238 (8 студија) повезани са осетљивошћу на силикозу [17]. Наши налази показују да су и други полиморфизми ТНФ-а повезани са силикозом. Цорбетт ет ал. идентификовали су јаку везу између ТНФ-полиморфизама -238 и -376 и тешке силикозе [18]. Студија спроведена на субјектима који раде у фабрици цемента открила је да су појединци који су имали генетске варијације на локусима гена ТНФ -308 подложнији развоју силикозе. Ови налази су подржани већом количином ТНФ-а произведеног код субјеката са варијацијом ТНФ -308 гена (п=0.004) [19]. Све у свему, студије су показале да повећани нивои ТНФ-а код радника изложених силицијум диоксиду без клиничких знакова болести могу бити потенцијални биомаркер за дијагнозу ране силикозе. Још увек постоје два питања која захтевају даљу процену у тумачењу ових резултата. Прво, генотипизација полиморфизама ТНФ-а треба да се узме у обзир у свим студијама које се односе на ТНФ као биомаркер за силикозу, јер се показало да ТНФ одређује подложност силикози и развијању компликованог облика (прогресивна масивна фиброза). Друго, треба користити ажурирану класификацију ТНФ/ТНФ-. ТНФ је првобитно приписан двама молекулима, ТНФ-, фактор некрозе тумора изведен из моноцита, и ТНФ--, фактор некрозе тумора изведен из лимфоцита [46]. Затим, на Седмом међународном ТНФ конгресу (17–21. мај 1998; Хајанис, Масачусетс), назив „ТНФ-“ је промењен у „лимфотоксин-“. Истовремено, „ТНФ-“ је постао непотребан термин, са истим значењем као и оригинални термин, „ТНФ“, који је поново успостављен као званични назив цитокина [49]. Иако је преименован пре више од 20 година, ТНФ се и даље користи као ТНФ- у великом броју актуелних научних студија, што доводи до неке врсте неспоразума на који се аутори молекула позивају. У једној експерименталној студији, третман против ТНФ-а показао је обећавајући потенцијал у смањењу упале узроковане силицијумом. Међутим, недостају клиничке студије и у овом тренутку не можемо закључити о ефикасности силикозе.

5.2. ИЛ-1

Макрофаги активирани кристалним силицијум-диоксидом величине удисаја производе медијаторе и иницирају запаљен процес. ИЛ-1 производи синергистичке ефекте са другим проинфламаторним цитокинима, као што су ТНФ- и ИЛ-6. Цитокини које луче активирани макрофаги (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-12, ИЛ-18) ​​ће заузврат привући и активирати Т лимфоците, што доводи до стимулације Б лимфоцита од стране последње (преко ИЛ-11 и ИЛ{{10}}) и иницирање имунолошког одговора. Перзистентност честица силицијум диоксида у плућном ткиву изазива хроничну активацију свих ових ћелија, обезбеђујући континуирани инфламаторни процес [4]. Експерименталне студије на животињама и клиничка испитивања показују да су ТНФ- и ИЛ-1 важни у регулацији фиброзних медијатора код силикозе. Међуиндивидуалне разлике у производњи ИЛ-1 и ТНФ подржавају идеју да су силикоза и прогресија у њен компликовани облик повезани са генетском предиспозицијом домаћина да производи ове протеине, пошто су код инфламаторних болести пронађене неке алелне варијанте. бити претерано изражен. На пример, полиморфизам гена ИЛ-1 (ИЛ-1РА +2018) показује независне и повезане ефекте са осетљивошћу и озбиљношћу силикозе код изложених особа, тако да се појава силикозе не ослања само на интензитет, трајање и време излагања, али и на полиморфизам цитокина [24,39]. Ови резултати су у складу са налазима Иуцесои Б ет ал., где је ИЛ-1РА +2018 значајно повећан код пацијената са умереном и тешком силикозом, што сугерише да ова варијанта углавном утиче на подложност болести [39] . Студија спроведена на групи од 99 испитаника изложених кристалном силицијум диоксиду у турској керамичкој биљци показала је значајно повећане нивое проучаваних интерлеукина у серуму, укључујући ИЛ-1, у поређењу са контролном групом од 81 субјекта. Штавише, старији испитаници су имали више повишене вредности ИЛ-1 у серуму у поређењу са млађим испитаницима [20]. Студије које су процењивале однос између нивоа ИЛ-1 у крви и изложености кристалном силицијум диоксиду показале су значајну корелацију између обиља опацитета у групи силицијум-диоксида у поређењу са здравим субјектима (п < 0,05) [21,38]. Иако је хомологија између ИЛ-1 и ИЛ-1 27%, [50] они се везују за исти рецептор, ИЛ-1Р1 (ИЛ-1 тип 1 рецептор), и индукују исте биолошке функције [50,51]. Дакле, код силикозе, ИЛ-1 је укључен у депозицију колагена и модулацију активности ПДГФ-а (тромбоцитног фактора раста) [40]. Штавише, студија спроведена на културама ћелија које су узорковане из плућног ткива глодара показала је да након излагања кристалном силицијум диоксиду алвеоларни макрофаги брзо ослобађају ИЛ-1, стимулишући производњу ИЛ-1, чиме се промовише запаљење плућа [41]. Поред ТНФ, резултати су показали да генотипизација полиморфизма ИЛ-1, посебно ИЛ-1РА +2018, може бити повезана са осетљивошћу и озбиљношћу силикозе. Корелација између нивоа ИЛ-1 и густине радиолошких замућења код пацијената са силицијумом је пријављена у само једној студији и треба је потврдити у другим кохортама. Стога су потребне даље студије на већим групама субјеката како би се на крају применио ИЛ-1 у праћење болести и ИЛ-1 у протокол скрининга изложених особа и одредио специфичан ИЛ-1 полиморфизми повезани са развојем силикозе.

цистанцхе тубулоса-побољшава имуни систем

5.3. ИЛ-10

Анти-инфламаторни цитокини су група имунорегулаторних молекула који прилагођавају одговор проинфламаторних цитокина. Да би контролисали имуни одговор, цитокини делују заједно са одређеним специфичним инхибиторима цитокина и растворљивим рецепторима цитокина. Један од најважнијих антиинфламаторних цитокина је ИЛ-10. ИЛ-10 је важан контролор диференцијације и пролиферације различитих имуних ћелија и ублажава, па чак и потискује инфламаторне реакције [52]. Код силикозе, ИЛ-10 је повишен, али има двоструки ефекат: с једне стране, ИЛ-10 ограничава амплитуду инфламаторног одговора потискивањем производње ИЛ-1, ИЛ{{9 }}, и ТНФ- у моноцитима и макрофагима [53]. С друге стране, изазивањем фиброзног процеса, ИЛ-10 доприноси проширењу лезија пнеумокониозе. Курниавидјаја ЛМ је пошао од хипотезе да инфламаторни процес стимулише производњу ИЛ-10, који има антиинфламаторну улогу. Процењен је однос ТНФ-а и ИЛ-10, а резултати су показали да однос мањи од 1 има заштитни ефекат на развој силикозе. Највероватније објашњење је било да антиинфламаторни ефекат ИЛ-10 надмашује инфламаторни ефекат ТНФ-а. Ако је однос ТНФ-/ИЛ-10 супраунитаран, ИЛ-10 није у стању да потисне проинфламаторни ефекат ТНФ-, што сугерише да фактор ризика за силикозу треба да се изводи из овог односа, а не од независних вредности ТНФ- и ИЛ-10. Значајна разлика између вредности односа ТНФ-/ИЛ-10 била је независна од ТНФ-генетске варијације [49].

5.4. ИЛ-6

ИЛ{{0}} је мултифункционални цитокин и игра суштинску улогу у упали и имунитету. Код плућних болести, повишени нивои ИЛ-6 се налазе у течности бронхоалвеоларног испирања, плућном ткиву и крви. ИЛ-6 олакшава инфилтрацију плућа инфламаторним ћелијама индукујући ћелијску експресију адхезионих молекула на инфламаторним ћелијама и игра улогу у регулисању фиброзе модулацијом експресије Тх2 цитокина [54]. ИЛ-6 контролише производњу ИЛ-1 и ТНФ- и познат је као примарни медијатор одговора акутне фазе и такође има антиинфламаторно дејство. У присуству ТГФ- (трансформишући фактор раста-), ИЛ-6 инхибира развој регулаторних Т ћелија и промовише диференцијацију Тх17, који производи ИЛ-17 [16]. Браз НФТ ет ал. и Бланцо-Перез ЈЈ ет ал. истраживали различите цитокине; један од главних налаза обе студије био је да су виши нивои ИЛ-6 у серуму пронађени код пацијената са силикозом и код оних који су били изложени кристалном силицијуму него код здравих особа које нису биле изложене [15,16]. У недавној клиничкој студији, група пацијената са силикозом је подељена у две категорије да би се проценио потенцијални третман за силикозу (ацетилцистеин + тетрандрин) и његов ефекат на нивое ИЛ-6 и ТНФ-а у серуму. Тетрандрин заједно са Н-ацетилцистеином је коришћен на рутинској основи за лечење пацијената посматране групе, док је контролна група примала стандардни, симптоматски третман. Пре терапије, није примећена разлика између нивоа ИЛ-6 и ТНФ- (п > 0.05) у крви две групе. Након третмана, нивои наведених цитокина су смањени у обе групе, али у посматраној групи смањење је било знатно ниже (п < 0,05). Тетрандрин заједно са ацетилцистеином могу заједно да допринесу побољшању клиничког терапеутског утицаја код силикозе и смањењу тежине упале. Клинички терапеутски ефекат је процењен одређивањем ФВЦ (форсирани витални капацитет), ФЕВ1 (форсирани експираторни волумен за 1 с) и РР (респираторна брзина). ФВЦ, ФЕВ1 и РР су показали побољшање након третмана, али није извршена корелација са рендгенским снимком грудног коша или компјутерском томографијом. На основу ових резултата, аутори су закључили да су нивои ИЛ-6 и ТНФ-а у периферној крви важни за лечење силикозе и да би њихово откривање могло да смањи број рендгенских зрака као накнадне процедуре [22]. Заједно са ТНФ- и ИЛ-1, ИЛ-6 се дуго сматрао проинфламаторним цитокином који производи липополисахарид. ИЛ-6 се често користи као знак системске активности проинфламаторних цитокина. ИЛ-6 поседује проинфламаторне и антиинфламаторне карактеристике, као и многи други цитокини, при чему протеински одговор акутне фазе снажно индукује ИЛ-6. ИЛ-6 има смањен утицај на производњу антиинфламаторних цитокина, као што су ИЛ-10 и ТГФ-, и смањује лучење проинфламаторних цитокина. Поред повећања производње ИЛ-1Ра (ИЛ-1 рецептор антагониста) и ослобађања растворљивог ТНФ рецептора, ИЛ-6 повећава синтезу глукокортикоида. ИЛ-6 такође спречава синтезу проинфламаторних цитокина као што су ГМ-ЦСФ (фактор стимулације колоније гранулоцита-макрофага), ИФН- и МИП-2 (протеин запаљења макрофага-2) [55]. ИЛ-6 је показао обећавајуће резултате у дијагностици силикозе, укључујући њен почетни стадијум, када замућења нису радиолошки видљива. Међутим, ИЛ-6 је цитокин који се лучи као одговор на многе друге инфламаторне реакције (инфекције, излагање другим честицама, итд.), и ове околности морају бити искључене у индивидуалној процени значаја овог биомаркера. Код већ дијагностикованих силикотичних пацијената, динамика ИЛ-6 би могла да смањи број рендгенских снимака грудног коша и могла би се користити у праћењу лечења болести.

5.5. ЦЦ16

Протеин Цлара ћелија (ЦЦ16) је протеин који луче Цлара ћелије, чије име потиче од његове молекуларне тежине од 16 кД. Углавном се налази у дисталном респираторном тракту, тачније у терминалним бронхиолама [25,42,56]. Овај протеин има антиинфламаторну, антиоксидативну, антифибротичну и имуносупресивну улогу [25,57]. Упала дисајних путева може довести до смањења броја Цлара ћелија, а степен смањења може одражавати оштећење епителних ћелија током времена [58]. Неколико студија је чак сугерисало ЦЦ16 као периферни биомаркер деструкције плућног епитела [25–28]. Различити нивои оштећења Цлара ћелија могу довести до смањења функције, посебно њиховог антиинфламаторног капацитета. Потенцијални разлог може бити способност прашине силицијум диоксида да изазове запаљенско оштећење плућа; пошто се ова упала постепено повећава са продуженим излагањем, резултира смањеном секрецијом Цлара ћелија путем оштећења ћелија. Токсини које ослобађају активирани фагоцити и слободни радикали такође ће допринети овом уништењу [26]. Једна студија је показала смањење нивоа ЦЦ16 у БАЛФ (течност за бронхо-алвеоларну лаваге) у групи са силикозом са малим замућењем (<10 mm) compared to the control group [3,26]. Moreover, the authors reported lower CC16 levels in patients with simple silicosis compared to the group with complicated silicosis (progressive massive fibrosis) (p < 0.05) [3,26]. This result was attributed by the authors to a possible self-repair process of epithelial cells [26] but, to the best of our knowledge, without experimental evidence, such as a lung biopsy, to support the assumption. Another study comparing three groups (silicosis, exposed, and control group) showed that the serum levels of CC16 were lower in the silicosis group, followed by the exposed group, and the highest levels were in the control group (p < 0.001) [25]. A 2020 study suggests that a CC16 serum value below 7.0 ng/mL in workers with an occupational history of crystalline silica exposure could represent a potential marker for the detection of silicosis in the early stage [27]. Sarkar K et al. investigated the CC16 in the serum of 117 silicosis subjects and 32 nonexposed individuals. The results of the study showed an inversely proportional relationship between the degree of lung damage on chest X-rays and CC16 serum values. The study also suggests that a cut-off value of 9 ng/mL can be correlated with early silicosis [28]. Although the cut-off values of the two studies differ, it is a promising start in recruiting peripheral biomarkers for the diagnosis of early-stage silicosis. Considering the limitations discussed, more studies are needed to accurately determine the cut-off value of CC16, preferably on larger groups of subjects with different radiological stages. A study conducted on 106 subjects (68 silica-exposed and 38 healthy individuals) measured serum CC16 levels by two methods: ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay), the standard reference method, and semi-quantitative lateral flow assay (immunochromatography). By ELISA, all subjects radiologically confirmed with silicosis had CC16 levels below 9 ng/mL, while healthy subjects showed CC16 > 9 ng/mL. In the semi-quantitative lateral flow assay, CC16 values were represented by ranges (<6 ng/mL, 6.1–9 ng/mL, >9 нг/мЛ), а резултати овом методом су показали осетљивост од 100% и специфичност од 95%, у поређењу са резултатима ЕЛИСА [29]. Ови налази предлажу нови приступ детекцији ЦЦ16, који је много приступачнија и поновљива метода, која се лако може применити као метода скрининга у свим професионалним изложеностима везаним за силицијум, чак и у мање напредним географским областима. Сви налази су показали да су нивои серума и БАЛФ ЦЦ16 код пацијената са силицијумом били значајно нижи него у групама које нису биле изложене. Штавише, пријављено је да се нивои ЦЦ16 у серуму смањују у складу са стадијумом силикозе иу корелацији са ФЕВ1/ВЦ односом. Детекцију ЦЦ16 полуквантитативним тестом бочног протока треба применити на веће групе субјеката да би се боље проценила осетљивост и специфичност у поређењу са ЕЛИСА кодом код особа изложених силицијум диоксиду.

5.6. КЛ-6

КЛ-6, такође познат као МУЦ-1 (Муцин 1), је гликопротеин сличан муцину са високом молекулском тежином и показало се да се експримује на пнеумоцитима типа 2 (углавном у цитоплазми и мембрани) [59,60], Цлара ћелије и бронхијалне жлезде [61]. Данас је познато да повећани нивои КЛ-6 у серуму одражавају присуство активног оштећења алвеоларног епитела [62]. КЛ-6 може да подстакне миграцију и пролиферацију фибробласта и инхибира програмирану ћелијску смрт (апоптозу). Дакле, КЛ-6 може довести до плућне фиброзе [63]. КЛ-6 ослобођен пролиферацијом пнеумоцита типа 2 у плућној фибрози у вези са излагањем на радном месту прашини или влакнима, као што су пнеумокониоза, доводи до повећане концентрације КЛ-6 у серуму. Дакле, може да стимулише фибротичне процесе код пацијената са интерстицијском болешћу плућа и повећа могућност потребе за лечењем анти-КЛ{17}} антителом [64]. Студија на мишевима је показала да је након 45 дана излагања кристалном силицијум-диоксиду, плућна фиброза постала приметна и да је ниво КЛ-6 у серуму био у позитивној корелацији са озбиљношћу фиброзних лезија [43]. Подаци о људским субјектима су показали да су концентрације КЛ-6 у серуму веће код пнеумокониоза него код здравих контрола или изложених особа [30]. Стога су резултати који се посебно односе на силицијум диоксид оскудни. КЛ-6 је потенцијални биомаркер за професионално индуковану фиброзу и за фиброзу плућа, уопште. Улога у дијагностици силикозе још није дефинисана.

5.7. МУЦ5Б Гене

МУЦ5Б ген кодира протеин МУЦ5Б, главни муцин који формира гел у слузи људи и мишева. Дакле, МУЦ5Б доприноси подмазивању и вискоеластичности плућа, пљувачке и цервикалне слузи [65]. Студије су показале да прекомерна експресија МУЦ5Б у дисталним дисајним путевима ремети равнотежу неопходну за подршку ефикасном мукоцилијарном транспорту, чиме утиче на функцију слузи. Импликација МУЦ5Б у развоју плућне фиброзе предлаже две хипотезе. Прво, излагање удишућој прашини и микрочестицама, а потом и њихово задржавање у плућима, може довести до мукоцилијарне дисфункције. Друго, запаљење изазвано задржаним супстанцама може представљати почетак таложења колагена кроз фиброзне микролезије. Друга теорија за појаву плућне фиброзе повезане са прекомерном експресијом МУЦ5Б подржава смањење клиренса плућа и повећан вискозитет слузи [66]. Студија на мишевима показала је да честице силицијум диоксида могу довести не само до промене у експресији МУЦ5Б, већ и до дисфункције цилија и прекомерног лучења слузи. Потребно је више студија да би се боље разумело да ли су ови налази директно повезани са силикозом и такође би требало да укључују податке о полиморфизмима МУЦ5Б и њиховој импликацији у осетљивости на фиброзу повезане са силицијумом [44]. Студија спроведена на кинеској популацији показује да је полиморфизам гена МУЦ5Б рс2672794 у директној вези са пнеумокониозом рудара угља, тако да генотип МУЦ5Б рс2672794 ЦЦ може повећати ризик од развоја пнеумокониозе [31]. Пошто је МУЦ5Б ген који је опсежно проучаван због његове улоге уфиброзе плућа, у будућим студијама треба размотрити модификацију експресије гена код људи излагањем силицијум диоксиду.

5.8. Неоптерин

Неоптерин, молекул пиразинопиримидина који припада класи птеридина, растворљив је у плазми или серуму и кључни је и рани показатељ ћелијског имунитета. Дендритске ћелије, макрофаги и моноцити који су стимулисани ИФН-ом производе неоптерин. Неоптерин је користан прогностички биомаркер за имунолошку стимулацију, упорну инфекцију, ћелијски посредовани имунитет и оксидативни стрес [67]. Секреција неоптерина изазвана ИФН- је повезана са производњом цитотоксичних оксиданата, што неоптерин чини кандидатом за праћење оксидативног стреса, а не само ћелијског имунитета [32]. Нивои неоптерина у серуму могу се користити као индикатор утицаја који је повезан са излагањем силицијум диоксиду и других професионалних поремећаја. Повишени нивои неоптерина у серуму пацијената са силикозом повећавају могућност његове импликације на ћелијски имунитет и текућу активацију макрофага у патогенези болести [34]. Неоптерин би се могао сматрати потенцијалним биомаркером за идентификацију најранијих здравствених ефеката кристалног силицијум диоксида [32]. Међутим, да би се примениле у клиничкој пракси, потребне су даље студије за испитивање параметара оксидативног стреса поред неоптерина [32]. У студији радника који су били изложени кристалном силицијум диоксиду, нађени су значајно виши нивои код изложених субјеката у поређењу са здравим особама (п < 0.05). Резултати су такође показали да на повећане вредности неоптерина код изложених субјеката првенствено утиче присуство кристалног силицијум диоксида у фракцији која се може удахнути и да на њих не утичу индивидуалне карактеристике или време излагања [35]. Ипак, анализа студије почиње од непотпуног описа методе, без узимања у обзир просечне изложености испитаника кристалном силицијум диоксиду. Студија пружа ограничене информације о изложености, посебно о дуготрајној изложености. Подаци се ослањају само на фракцију која се може удахнути измерену у датом временском тренутку, иако је изложеност испитаника у неким случајевима била преко 20 година. Друга студија је добила значајне статистичке разлике у нивоима неоптерина у серуму и урину између изложених испитаника и здравих особа. Нивои неоптерина у урину и серуму приметно су повишени код радника изложених силицијум диоксиду. Повећани нивои неоптерина у крви, урину и другим телесним течностима могу указивати на ниво ћелијске имунолошке активације и проценити количину оксидативног стреса [33]. Свеукупне студије су показале да неоптерин има велики потенцијал као биомаркер за рано откривање силикозе, али за бољу тачност треба мерити и параметре оксидативног стреса.

цистанцхе тубулоса-побољшава имуни систем

6. Закључци

Силикоза је и даље један од главних индустријских здравствених проблема широм света. С обзиром на тренутни контекст у којем се дијагноза силикозе поставља само на основу касних и иреверзибилних радиолошких промена, недостатак специфичних биомаркера у скрининг протоколу пацијената изложених силицијум диоксиду постаје све потребнији.

Да би се представљени резултати интегрисали у клиничку праксу и дијагностички протокол за рану силикозу, потребне су даље студије за испитивање профила цитокина и функционалних полиморфизама код пацијената са силикозом. Ови резултати треба да буду у корелацији са анамнезом рада (време излагања, време задржавања, трајање и интензитет излагања), хистопатолошким прегледом, налазима снимања и резултатима тестова плућне функције. Штавише, ове резултате треба тумачити у клиничком контексту и треба да искључе респираторне болести повезане са силицијумом, као што је индустријски бронхитис и могућа погоршања. Иако сви налази показују огроман потенцијал за рану дијагнозу силикозе, детекција ЦЦ16 имунохроматографијом се чини најперспективнијим и требало би да се примени на веће групе субјеката како би се на много ширем нивоу показала осетљивост и специфичност методе за будуће увођење у клиничку праксу. и протоколи скрининга.

Референце

1. Расцу, А.; Нагхи, Е. Боли Професионале але Апаратулуи Респиратор; Силицоза; Гхид Пентру Студенти си Медици; Университара Царол Давила: Букурешт, Румунија, 2019; стр. 76–99, ИСБН 978-606-011-103-0.

2. Хои, РФ; Цхамберс, ДЦ Болести повезане са силицијумом у савременом свету. Алергија 2020, 75, 2785–2797. [ЦроссРеф] [ПубМед]

3. Међународна организација рада. Смернице за употребу Међународне класификације радиографија пнеумокониоза МОР, ревидирано издање 2011, Женева. Доступно на мрежи: хттпс://ввв.ило.орг/вцмсп5/гроупс/публиц/---ед_протецт/---протрав/ ---сафеворк/доцументс/публицатион/ вцмс_168260.пдф (приступљено 20. новембра 2022).

4. Цоцарла, А. Медицина Оцупат, ионала; Силицоза; Университара Иулиу Хатиегану: Клуж-Напока, Румунија, 2008; Том 1, стр. 590–630, ИСБН 978-973-693-298-4.

5. Мохамед, АМО; Палеологос, ЕК Основи инжењерства геоекологије; Судбина и утицаји загађујућих материја на животну средину земљишта; Елсевиер Буттервортх-Хеинеманн: Оксфорд, УК, 2018; стр. 239–281, ИСБН 978-012-805-145-0.

6. Центри за контролу и превенцију болести. Национални институт за безбедност и здравље на раду (НИОСХ). Теме о безбедности и здрављу на радном месту. Цристаллине Силица. Доступно на мрежи: хттпс://ввв.цдц.гов/ниосх/топицс/силица/јобс.хтмл (приступљено 20. новембра 2022).

7. Национални институт за јавно здравље. Професионални морбидитет у Румунији. Доступно на мрежи: хттпс://инсп.гов.ро/центрул-натионалде-мониторизаре-а-рисцурилор-дин-медиул-цомунитар-цнмрмц/рапоарте/ (приступљено 22. новембра 2022).

8. Ланеи, АС; Веиссман, ДН Респираторне болести узроковане прашином из рудника угља. Ј. Оццуп. Енвирон. Мед. 2014, 56 (Суппл. С10), С18–С22. [ЦроссРеф] [ПубМед] 9. Смарандесцу, РА; Цалут,у, ИМ; Рас, цу, А.; Бус,нату, С, .С. Дијагностички изазови радиолошких замућења код силикозе—Извештаји о случајевима. Оццуп. Мед. 2022, 72, 424–427. [ЦроссРеф] [ПубМед]

10. Цхен, С.; Лиу, М.; Ксие, Ф. Глобално и национално оптерећење и трендови морталитета и година живота прилагођених инвалидности за силикозу, од 1990. до 2019.: Резултати студије о глобалном терету болести 2019. БМЦ Пулм. Мед. 2022, 22, 240. [ЦроссРеф]

11. Схи, П.; Ксинг, Кс.; Кси, С.; Јинг, Х.; Иуан, Ј.; Фу, З.; Џао, Х. Трендови у глобалној, регионалној и националној инциденци пнеумокониоза изазваних различитим етиологијама: Анализа из Глобалне студије о оптерећењу болести 2017. Оццуп. Енвирон. Мед. 2020, 77, 407–414. [ЦроссРеф]

12. Гласс, ДЦ; Димитриадис, Ц.; Хансен, Ј.; Хои, РФ; Хоре-Лаци, Ф.; Сим, МР Процене изложености силицијум-диоксиду у производњи столних плоча од вештачког камена и штетни респираторни исходи. Анн. Рад. Екпо. Здравље 2022, 66, 5–13. [ЦроссРеф]

13. Јианг, ПР; Цао, З.; Киу, ЗЛ; Пан, ЈВ; Зханг, Н.; Ву, ИФ Нивои ТНФ- и ММП-9 у плазми код пацијената са силикозом. ЕУР. Рев. Мед. Пхармацол. Сци. 2015, 19, 1716–1720.

14. Бланцо-Перез, ЈЈ; Бланцо-Дорадо, С.; Родригез-Гарсија, Ј.; Гонзалез-Бело, МЕ; Салгадо-Барреира, А.; Цалдера-Диаз, АЦ; Палларес-Санмартин, А.; Фернандез-Вилар, А.; Гонзалез-Барцала, ФЈ Нивои инфламаторних медијатора у серуму као прогностички биомаркер код радника изложених силицијум диоксиду. Сци. Реп. 2021, 11, 13348. [ЦроссРеф]

15. Браз, НФ; Царнеиро, АП; Авелар, НЦ; Миранда, АС; Лацерда, АЦ; Теикеира, ММ; Теикеира, АЛ; Мендонца, ВА Утицај цитокина и растворљивих рецептора на квалитет живота и функционални капацитет радника изложених силицијум диоксиду. Оццуп. Енвирон. Мед. 2016, 58, 272–276. [ЦроссРеф]

16. Иуцесои, Б.; Валлиатхан, В.; Ландситтел, ДП; Симеонова, П.; Лустер, МИ Полиморфизми цитокина у силикози и другим пнеумокониозама. Мол. Целл Биоцхем. 2002, 234, 219–224. [ЦроссРеф]

17. Зханг, М.; Пенг, ЛЛ; Ји, КСЛ; Ианг, ХБ; Жа, РС; Гуи, ГП Полиморфизми гена фактора туморске некрозе повезани су са силикозом: системски преглед и мета-анализа. Биосци. Реп. 2019, 39, БСР20181896. [ЦроссРеф] [ПубМед]

18. Цорбетт, ЕЛ; Моззато-Цхамаи, Н.; Буттервортх, АЕ; Де Цоцк, КМ; Виллиамс, БГ; Црквено двориште, ГЈ; Цонваи, ДЈ Полиморфизми у промотору гена фактора некрозе тумора-алфа могу предиспонирати за тешку силикозу код црних јужноафричких рудара. Сам. Ј. Респир. Црит. Царе Мед. 2002, 165, 690–693. [ЦроссРеф] [ПубМед]

19. Курниавидјаја, ЛМ Силикоза и њен напредак под утицајем генетске варијације на ТНФ-алфа локусу-308, ТНФ-алфа и ИЛ-10 цитокину на радницима фабрике цемента у Индонезији. Пак. Ј. Биол. Сци. 2014, 17, 419–423. [ЦроссРеф] [ПубМед]

20. Анлар, ХГ; Бацанли, М.; ˙Ирита¸с, С.; Бал, Ц.; Курт, Т.; Туткун, Е.; Хинц Иилмаз, О.; Басаран, Н. Еффецтс оф Оццупатионал Силица Екпосуре он Окидативе Стресс анд Иммуне Систем Параметерс ин Церамиц Воркерс ин Туркеи. Ј. Токицол. Енвирон. Здравље А 2017, 80, 688–696. [ЦроссРеф]

21. Лее, ЈС; Схин, ЈХ; Лее, ЈО; Лее, ВЈ; Хванг, ЈХ; Ким, ЈХ; Цхои, БС Нивои ИЛ-И , ИЛ-6, ИЛ-8, ТНФ- и МЦП-1 у крви код пацијената са пнеумокониозом изложених неорганској прашини. Токицол. Рес. 2009, 25, 217–224. [ЦроссРеф] [ПубМед]

22. Сун, Ј.; Сонг, П.; Ванг, И.; Цхен, И. Клиничка ефикасност ацетилцистеина у комбинацији са таблетама тетрандрина у лечењу силикозе и ефекат на серумски ИЛ-6 и ТНФ-. Екп. Тхер. Мед. 2019, 18, 3383–3388. [ЦроссРеф]

23. Салум, КЦР; де Цастро, МЦС; Мореира, ВБ; Нани, АСФ; Кохлраусцх, ФБ Варијације гена интерлеукина 1 и 1 су повезане са туберкулозом код субјеката изложених силицијум диоксиду. Сам. Ј. Инд. Мед. 2020, 63, 74–84. [ЦроссРеф]

24. Зхоу, И.; Канг, И.; Зханг, З.; Лиу, Ј. ИЛ-1РА полиморфизам и пнеумокониоза на врху осетљивости: мета-анализа. Инт. Ј. Цлин. Екп. Мед. 2014, 7, 2204–2208.

25. Лиу, Ј.; Сонг, ХИ; Зху, БЛ; Пан, ЛП; Киан, КСЛ Ефекат изложености прашини силицијум диоксида на нивое серумског Цлара ћелијског протеина 16 код кинеских радника. Биомед. Енвирон. Сци. 2019, 32, 47–50. [ЦроссРеф]

26. Зханг, С.; Јиа, К.; Сонг, Ј.; Тан, К.; Иу, Г.; Гуо, Кс.; Зханг, Х. Клинички значај ЦЦ16 и ИЛ-12 у течности бронхоалвеоларне лаваже различитих стадијума силикозе. Анн. Паллиат. Мед. 2020, 9, 3848–3856. [ЦроссРеф]

27. Наха, Н.; Мухамед, ЈЦЈ; Пагдхуне, А.; Саркар, Б.; Саркар, К. Цлуб целл протеин 16 као биомаркер за рано откривање силикозе. Индиан Ј. Мед. Рес. 2020, 151, 319–325. [ЦроссРеф]

28. Саркар, К.; Дхатрак, С.; Саркар, Б.; Ојха, УЦ; Рагхав, П.; Пагдхуне, А. Секундарна превенција силикозе и силико-туберкулозе периодичним скринингом радника изложених силицијум прашини користећи протеин 16 серумских клубских ћелија као прокси маркер. Хеалтх Сци. Реп. 2021, 4, е373. [ЦроссРеф] [ПубМед]

29. Нанди, СС; Ламбе, УП; Саркар, К.; Савант, С.; Десхпанде, Ј. ЦЦ16 комплет за брзу његу за скрининг радника изложених силицијум прашини ради раног откривања силикозе/силико-туберкулозе. Сци. Реп. 2021, 11, 23485. [ЦроссРеф] [ПубМед]

30. Ксуе, Ц.; Ву, Н.; Ли, Кс.; Киу, М.; Ду, Кс.; Ие, К. Серумске концентрације Кребса фон ден Лунгена-6, сурфактантног протеина Д и матриксне металопротеиназе-2 као дијагностичких биомаркера код пацијената са азбестозом и силикозом: студија случај-контрола. БМЦ Пулм. Мед. 2017, 17, 144. [ЦроссРеф] [ПубМед]

31. Ји, Кс.; Ву, Б.; Јин, К.; Луо, Ц.; Хан, Р.; Цхен, М.; Хоу, З.; Фан, Ј.; Ни, Ц. Полиморфизми промотора МУЦ5Б и ризик од пнеумокониозе радника угља у кинеској популацији. Мол. Биол. Реп. 2014, 41, 4171–4176. [ЦроссРеф] [ПубМед]

32. Мохаммади, Х.; Дехгхан, СФ; Голбабаеи, Ф.; Ансари, М.; Иасери, М.; Росхани, С.; Дивани, Р. Евалуатион оф Серум анд Уринари Неоптерин Левелс ас а Биомаркер фор Оццупатионал Екпосуре то Цристаллине Силица. Анн. Мед. Хеалтх Сци. Рес. 2016, 6, 274–279. [ЦроссРеф] [ПубМед]

33. Алтиндаг, ЗЗ; Баидар, Т.; Исимер, А.; Сахин, Г. Неоптерин као нови биомаркер за процену професионалне изложености силицијум диоксиду. Инт. Арцх. Оццуп. Енвирон. Здравље 2003, 76, 318–322. [ЦроссРеф]

34. Пракова, Г.; Гидикова, П.; Славов, Е.; Сандева, Г.; Станилова, С. Потенцијална улога неоптерина као биомаркера за силикозу. Тракиа Ј. Сци. 2005, 3, 37–41.

35. Пракова, Г.; Гидикова, П.; Славов, Е.; Сандева, Г.; Станилова, С. Серум неоптерин код радника изложених неорганској прашини која садржи слободни кристални силицијум диоксид. Цент. ЕУР. Ј. Мед. 2009, 4, 104–109. [ЦроссРеф]

36. Поззолини, М.; Сцарфи, С.; Галлус, Л.; Феррандо, С.; Церрано, Ц.; Гиовине, М. Силицијум-индукована фиброза: древни одговор раних метазоана. Ј. Екп. Биол. 2017, 220, 4007–4015. [ЦроссРеф]

37. Зханг, Х.; Суи, ЈН; Гао, Л.; Гуо, Ј. Субкутана примена инфликсимаб-атенуиране фиброзе плућа изазване силицијумом. Инт. Ј. Оццуп. Мед. Енвирон. Здравље 2018, 31, 503–515. [ЦроссРеф] [ПубМед]

38. Зхоу, Т.; Ронг, И.; Лиу, И.; Зхоу, И.; Гуо, Ј.; Цхенг, В.; Ванг, Х.; Цхен, В. Повезаност између проинфламаторних одговора удисања прашине силицијум диоксида и штетних ефеката на здравље међу радницима изложеним прашини. Ј. Оццуп. Енвирон. Мед. 2012, 54, 459–465. [ЦроссРеф]

39. Сцхмидт, ЈА; Оливер, ЦН; Лепе-Зунига, ЈЛ; Греен, И.; Гери, И. Силицијум-стимулисани моноцити ослобађају факторе пролиферације фибробласта идентичне интерлеукину 1. Потенцијална улога интерлеукина 1 у патогенези силикозе. Ј. Цлин. Инвест. 1984, 73, 1462–1472. [ЦроссРеф] [ПубМед]

41. Сривастава, КД; Ром, ВН; Јагирдар, Ј.; Иие, ТА; Гордон, Т.; Тцхоу-Вонг, КМ Кључна улога интерлеукина-1бета и синтазе азот оксида у инфламацији и апоптози изазваној силицијумом код мишева. Сам. Ј. Респир. Црит. Царе Мед. 2002, 165, 527–533. [ЦроссРеф] [ПубМед]

41. Раболли, В.; Бадиси, АА; Девоссе, Р.; Увамбаиинема, Ф.; Иакоуб, И.; Палмаи-Паллаг, М.; Лебрун, А.; Де Гуссем, В.; Цоуиллин, И.; Риффел, Б.; ет ал. Алармин ИЛ-1 је главни цитокин у акутној инфламацији плућа изазваној микро- и наночестицама силицијум диоксида. Парт Фибер Токицол. 2014, 11, 69. [ЦроссРеф] [ПубМед]

42. Зханг, Х.; Ванг, Р.; Ванг, Х.; Зханг, В. Динамичке промене у експресији Цлара ћелијског протеина и експресије протеина-Д сурфактанта у плућним ткивима и течности бронхоалвеоларног испирања пацова третираних силицијум диоксидом. Зхонгхуа Лао Донг Веи Схенг Зхи Ие Бинг За Зхи 2014, 32, 168–172. [ПубМед]

43. Ксу, Б.; Зханг, Х.; Ксу, Ј.; Зханг, Т.; Ху, Ц.; Зхоу, Х.; Схао, С. Корелација између плућне фиброзе и нивоа КЛ-6 код мишева третираних силицијумом. Брада. Ј. Јавно здравље 2014, 30, 1536–1538. [ЦроссРеф]

44. Иу, К.; Фу, Г.; Лин, Х.; Зхао, К.; Лиу, И.; Зхоу, И.; Схи, И.; Зханг, Л.; Ванг, З.; Зханг, З.; ет ал. Утицај честица силицијум-диоксида на мукоцилијарну структуру и експресију МУЦ5Б у дисајним путевима Ц57БЛ/6 мишева. Екп. Лунг Рес. 2020, 46, 217–225. [ЦроссРеф]

45. Римал, Б.; Греенберг, АК; Ром, ВН Основни патогенетски механизми у силикози: Актуелно разумевање. Цурр. Опин. Пулм. Мед. 2005, 11, 169–173. [ЦроссРеф]

46. ​​Турнер, МД; Неђаи, Б.; Хурст, Т.; Пеннингтон, ДЈ Цитокини и хемокини: На раскрсници ћелијске сигнализације и инфламаторне болести. Биоцхим. Биопхис. Ацта 2014, 1843, 2563–2582. [ЦроссРеф]

47. Славов, Е.; Митева, Л.; Пракова, Г.; Гидикова, П.; Станилова, С. Корелација између ТНФ-алфа и ИЛ-12п40-који садрже цитокине у силикози. Токицол. Инд. Хеалтх 2010, 26, 479–486. [ЦроссРеф] [ПубМед]

48. Ку, И.; Танг, И.; Цао, Д.; Ву, Ф.; Лиу, Ј.; Лу, Г.; Зханг, З.; Ксиа, З. Генетски полиморфизми у генима везаним за одговор алвеоларних макрофага и ризик од силикозе и плућне туберкулозе код кинеских рудара гвожђа. Инт. Ј. Хиг. Енвирон. Здравље 2007, 210, 679–689. [ЦроссРеф] [ПубМед]

49. Гримстад, Ø. Фактор некрозе тумора и жилавост. ЈАМА Дерматол. 2016, 152, 557. [ЦроссРеф] [ПубМед]

50. Канеко, Н.; Курата, М.; Иамамото, Т.; Морикава, С.; Масумото, Ј. Улога интерлеукина-1 у општој патологији. Инфламм. Регенер. 2019, 39, 12. [ЦроссРеф] [ПубМед]

51. Воронов, Е.; Дотан, С.; Крелин, И.; Сонг, Кс.; Елкабетс, М.; Царми, И.; Ридер, П.; Цохен, И.; Ромзова, М.; Капланов, И.; ет ал. Јединствене у односу на редундантне функције ИЛ-1 и ИЛ-1 у микроокружењу тумора. Фронт. Иммунол. 2013, 4, 177. [ЦроссРеф]

52. Зханг, ЈМ; Ан, Ј. Цитокини, инфламација и бол. Инт. Анестхесиол. Цлин. 2007, 45, 27–37. [ЦроссРеф]

53. Цхен, И.; Ли, Ц.; Лу, И.; Зхуанг, Х.; Гу, В.; Лиу, Б.; Лиу, Ф.; Сун, Ј.; Иан, Б.; Венг, Д.; ет ал. ИЛ-10-Производња ЦД1дхиЦД5+ регулаторних Б ћелија може играти кључну улогу у модулацији имунолошке хомеостазе код пацијената са силикозом. Фронт. Иммунол. 2017, 8, 110. [ЦроссРеф]

54. Трипатхи, СС; Хаусхила, ПП; Бхоланатх, П. Преглед цитокина и рецептора у силикози. Ј. Аппл. Пхарм. Сци. 2011, 1, 1–5.

55. Опал, СМ; ДеПало, ВА Анти-инфламаторни цитокини. Сандук 2000, 117, 1162–1172. [ЦроссРеф]

56. Маннинг, ЦМ; Јохнстон, ЦЈ; Хернади, Е.; Миллер, ЈН; Реед, ЦК; Лавренце, БП; Виллиамс, ЈП; Финкелстеин, ЈН Погоршање повреде плућа радијацијом вирусном инфекцијом: улога Цлара ћелија и секреторног протеина Цлара ћелија. Радиат. Рес. 2013, 179, 617–629. [ЦроссРеф]

57. Бриана, ДД; Гоургиотис, Д.; Боутсикоу, М.; Бака, С.; Мармаринос, А.; Лиоси, С.; Хасијакос, Д.; Маламитси-Пуцхнер, А. Цлара ћелијски протеин у доношеним трудноћама: Утицај интраутерине рестрикције раста. Педиатр. Пулмонол. 2010, 45, 1186–1191. [ЦроссРеф] [ПубМед]

58. Сонг, И.; Ксиаогуанг, Л.; Цхен, Л.; Фан, З.; Канг, Кс.; Баи, Л.; Ванг, И.; Лиу, Ј. Експресија и значај протеина АКП5 и ЦЦ16 у повреди плућа након реанимације хеморагичног шока код пацова. Брада. Ј. Емерге. Мед. 2017, 26, 1397–1401. [ЦроссРеф]

59. Кохно, Н.; Иноуе, И.; Хамада, Х.; Фујиока, С.; Фујино, С.; Иокоиама, А.; Хивада, К.; Уеда, Н.; Акииама, М. Разлика у серодијагностичким вредностима међу КЛ-6-повезаним муцинима класификованим као кластер 9. Инт. Ј. Цанцер 1994, 8 (Суппл. С8), 81–83. [ЦроссРеф]

60. Кобаиасхи, Ј.; Китамура, С. КЛ-6: Серумски маркер за интерстицијску пнеумонију. Сандук 1995, 108, 311–315. [ЦроссРеф] [ПубМед]

61. Охнисхи, Х.; Иокоиама, А.; Кондо, К.; Хамада, Х.; Абе, М.; Нисхимура, К.; Хивада, К.; Кохно, Н. Компаративна студија КЛ-6, сурфактантног протеина-А, сурфактанта протеина-Д и моноцитног хемоатрактантног протеина-1 као серумских маркера за интерстицијске болести плућа. Сам. Ј. Респир. Црит. Царе Мед. 2002, 165, 378–381. [ЦроссРеф] [ПубМед]

62. Кохно, Н.; Аваиа, И.; Оиама, Т.; Иамакидо, М.; Акииама, М.; Иноуе, И.; Иокоиама, А.; Хамада, Х.; Фујиока, С.; Хивада, К. КЛ-6, гликопротеин сличан муцину у течности бронхоалвеоларног испирања пацијената са интерстицијском болешћу плућа. Сам. Респир. Дис. 1993, 148, 637–642. [ЦроссРеф]

63. Охсхимо, С.; Иокоиама, А.; Хаттори, Н.; Исхикава, Н.; Хирасава, И.; Кохно, Н. КЛ-6, људски МУЦ1 муцин, промовише пролиферацију и преживљавање фибробласта плућа. Биоцхем. Биопхис. Рес. Цоммун. 2005, 338, 1845–1852. [ЦроссРеф]

64. Вакаматсу, К.; Нагата, Н.; Кумазое, Х.; Ода, К.; Исхимото, Х.; Иосхими, М.; Таката, С.; Хамада, М.; Корееда, И.; Такакура, К.; ет ал. Прогностичка вредност серијских мерења КЛ-6 у серуму код пацијената са идиопатском плућном фиброзом. Респир. Инвестиг. 2017, 55, 16–23. [ЦроссРеф]

65. Национални центар за биотехнолошке информације. МУЦ5Б Муцин 5Б, олигомерна слуз/формирање гела [Хомо сапиенс (хуман)]—Ген. Доступно на мрежи: хттпс://ввв.нцби.нлм.них.гов/гене/727897 (приступљено 20. новембра 2022).