Може ли инфекција САРС-ЦоВ{1}} довести до неуродегенерације и Паркинсонове болести? Део 2

3.2. САРС-ЦоВ-2 Неуропатологија

Генерално, неуропатолошка обележја случајева обдукције ЦОВИД{0}} су дифузни едем, глиоза са активацијом микроглије и астроцита, исхемијске лезије, интракранијална крварења, артериосклероза, хипоксично-исхемијска повреда, енцефалитис/менингитис, и дифузна дифузност [345мм] ].

Пошто дифузни едем може изазвати низ физичких симптома, укључујући умор, плитко дисање, главобољу, вртоглавицу итд., Људи често игноришу његов утицај на памћење. Нека истраживања су открила да симптоми едема често доводе до лошег памћења код људи јер утиче на функцију мозга и циркулацију крви.

Прво, морамо разумети шта је дифузни едем. То је стање узроковано вишком течности у телу. Може бити узроковано кардиоваскуларним обољењима, проблемима с бубрезима, болестима јетре или одређеним лековима. Симптоми дифузног едема укључују општи едем, отицање руку и чланака, абдоминални едем итд.

Истраживања показују да симптоми едема могу изазвати низ реакција у мозгу људи, што доводи до пада когнитивних способности и памћења. На пример, симптоми едема могу изазвати исхемију и хипоксемију у мозгу, што може довести до смрти нервних ћелија у мозгу и последично утицати на когнитивне функције људи. Истовремено, симптоми едема ће такође узроковати акумулацију велике количине течности у људском телу, што ће утицати на равнотежу соли, хормона и других супстанци, што додатно утиче на когнитивне способности и памћење људи.

Међутим, укључивање позитивних мисли може нам помоћи да побољшамо негативне ефекте дифузног едема, чиме се побољшава наше памћење. На пример, можемо побољшати симптоме едема кроз здрав начин живота, као што је разумна исхрана и умерено вежбање. Поред тога, неке технике за регулисање емоција, као што су дубоко дисање, јога и медитација, такође нам могу помоћи да смањимо симптоме едема и тиме побољшамо памћење.

Поред тога, такође можемо побољшати памћење кроз неке когнитивне тренинге, као што су читање, учење нових ствари, играње интелектуалних игрица, итд. Ове вежбе нам могу помоћи да побољшамо своје размишљање и концентрацију, чиме се побољшавају негативни ефекти симптома едема.

Дифузни едем утиче на памћење људи, али његове ефекте можемо превазићи позитивним размишљањем и начином живота. Кроз ове напоре можемо одржати здраво тело и оштро памћење, побољшати квалитет живота и учинити нас испуњенијим и срећнијим. Види се да морамо побољшати памћење, а Цистанцхе десертицола може значајно побољшати памћење, јер Цистанцхе десертицола има антиоксидативна, антиинфламаторна и анти-агинг ефекта, што може помоћи у смањењу оксидације и инфламаторних реакција у мозгу, чиме се штити здравље нервног система. Поред тога, Цистанцхе десертицола такође може да подстакне раст и поправку нервних ћелија, чиме се побољшава повезаност и функција неуронских мрежа. Ови ефекти могу помоћи у побољшању памћења, учења и брзине размишљања, а такође могу спречити развој когнитивне дисфункције и неуродегенеративних болести.

Кликните на сазнајте начине за побољшање функције мозга

Пацијенти који болују од тешке болести ЦОВИД-19 показали су смањење броја неурона и повећање броја активираних микроглијалних ћелија и астроцита, као и веће нивое проинфламаторних цитокина мерено кПЦР [36]. Поклапање са хипотезом о хематогеној инвазији. у мозак, Паниз-Мондолфиет ал. открили вирус у капиларном ендотелу и неуронима у ткиву фронталног режња код пацијента са ЦОВИД-19 [11,37].

Вирус није примећен у глијалним ћелијама ин виво [11]. Друга група је на сличан начин открила да САРС-ЦоВ-2 фаворизује ендотелне ћелије ЦНС са АЦЕ2-рецептором експримираним у ћелијама глатких мишића крвних судова [38 ].

Болест малих судова идентификована је у пет од девет случајева обдукције ЦОВИД{0}}; међутим, САРС-ЦоВ-2 је откривен само у једном случају помоћу имунохистохемије [39]. Детекција САРС-ЦоВ-2у мозгу помоћу ПЦР-а била је подједнако тешка; највеће вирусно оптерећење је документовано у олфакторној сијалици, док је САРС-ЦоВ-2 ПЦР био више пута негативан у супстантианигра [30,34,40].

Присуство вируса се, међутим, ретко детектује код вирусног енцефалитиса уопште (нпр. код енцефалитиса изазваног херпесвирусом, арбовирусом или ентеровирусом) [6]. Мозак случајева обдукције ЦОВИД-19 показао је микроглијалну активацију у олфакторној сијалици , фронтални кортекс, хипокампус и најистакнутије у можданом стаблу, док се чинило да лимфоцити нису активирани [39].

Занимљиво је да су пацијенти са историјом делиријума током ЦОВИД-19 показали више микроглијалне активације у хипокампусу [39]. Пацијенти са и без сепсе не могу се неуропатолошки разликовати, што је у супротности са уобичајеном хипотезом да се неуропатологија развија као последица цитокинске олује током септичке болести [39].

3.3. САРС-ЦоВ-2 Неуроинфламација/Биомаркери

Осим директног утицаја САРС-ЦоВ-2 на мозак инвазијом у ЦНС, нашироко се расправља о секундарним ефектима на церебралне функције услед системских промена у току болести.

Истраживања можданог ткива, биофлуида и системске реакције показала су (неуро-)инфламаторни одговор изазван ЦОВИД-19. Утврђено је да је више цитокина повишено у крви током акутног ЦОВИД-а-19, док је повећан ниво проинфламаторни маркери нису откривени у цереброспиналној течности (ЦСФ) [41]. Нивои ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-6 и ИЛ1 у серуму су били повишени код пацијената са ЦОВИД-19 [33,42,43]. Познато је да ИЛ-1- и ИЛ-6 изазивају неуроинфламацију [9].

Антитела на САРС-ЦоВ-2 су често откривена у ЦСФ пацијената са ЦОВИД-19, иако то не доказује интратекално стварање антитела [41,44,45]. Детекција вируса путем ПЦР-а из ЦСФ-а је у већини случајева била немогућа [41,44,45].

Само неколико аутора је описало спорадичне позитивне резултате САРС-ЦоВ-2 ПЦР из ЦСФ код пацијената са тешким симптомима [46–48].

Анализа маркера који указују на лезије ЦНС-а открила је повишене нивое неурофиламентног светлосног ланца (НфЛ) и глијалног фибриларног киселог протеина (ГФАП) у плазми пацијената са умереним до тешким ЦОВИД-19 [17,49]. Поред тога, три од осам пацијената са тешким ЦОВИД-19имала су знаке поремећене крвно-мождане баријере, један је имао специфичну интратекалну синтезу антитела, а четири су била позитивна на 14-3-3 у ЦСФ [44].

The data on CSF pleocytosis are controversial so far. A case series of 15 patients and a review summarizing CSF white blood cell counts of 409 COVID-19 patients with neurological symptoms observed frequent pleocytosis (defined as >5 ћелија/µЛ) у 36% од 15 и 17% од 409 случајева [30,50].

С друге стране, серија случајева од 13 пацијената са ЦОВИД-19 и енцефалопатијом или нападима пријавила је плеоцитозу ЦСФ само у једном случају, слично студији са 18 пацијената са ЦОВИД-19 и неуролошким компликацијама која је открила плеоцитозу у четири случаја и пријавио да су сва четири вероватно због контаминације крви [51,52].

Сун ет ал. је истраживао терет екстрацелуларних везикула обогаћених неуронима и занимљиво је открио повишене вредности НфЛ, амилоида, неурогранина, тау и фосфорилисаног тау код пацијената са ЦОВИД-19 што имплицира могуће неуродегенеративне процесе [42].

Понесите кући поруке поглавља 1 (одељак 3):1. Вероватно је да САРС-ЦоВ-2 може да буде неуротропан јер је то у прошлости било показано за друге хумане корона вирусе (ХЦов-ОЦ43, Хцов{7}}Е, САРС-ЦоВ, МЕРС-Цов).2.

Постоје три могућа пута неуроинвазије САРС-ЦоВ-2: транснеуронски пут преко олфакторног нерва, хематогени пут преко васкуларног ендотела или пермеабилне крвно-мождане баријере и „механизам тројанског коња“ инфилтрацијом имуних ћелија и накнадна инвазија у ЦНС преко дијапедезе.3. Неуропатолошки, САРС-ЦоВ-2 доводи до микроглијалне активације у различитим областима ЦНС-а.4. САРС-ЦоВ-2 изазива неуроинфламаторни одговор са повећаним нивоима неколико цитокина у серуму (нпр. ИЛ-1, ИЛ-6) и повишеним маркерима као што су НфЛ и ГФАП у ЦСФ што указује на лезије ЦНС-а.

4. Поглавље 2

Вирусна инфекција и неуродегенерација

Поред пандемије ЦОВИД-19, постоје широки (епидемиолошки) докази који повезују друге вирусне инфекције са неуродегенеративним болестима, посебно ПД и АД, што ће бити размотрено у наредним поглављима.

Идеја да вирусне инфекције могу да промовишу неуродегенерацију први пут се развила код летаргичног енцефалитиса након епидемије шпанског грипа почетком 20. века [53]. Од тада се више пута претпостављала веза између инфекција и неуродегенеративних болести. Мета-анализа 287.773 пацијената са ПД и 7.102.901 контрола открила је да су особе са пријављеним инфекцијама у прошлости имале повећан ризик за ПД (однос шансе, 1,20) [54].

Овај ефекат се пре свега може приписати бактеријским инфекцијама [54]. У складу са овим, новија студија је открила „веће инфективно оптерећење“ дефинисано постојањем више антитела против различитих вируса и бактерија у крви пацијената са ПД [55]. Тачније, показало се да је ризик од ПД повишен након ВЗВ инфекције (прилагођени однос опасности, 1,17), а пацијенти са ПД су чешће били серопозитивни на ЕБВ [56,57].

ХЦВ је добро утврђен фактор ризика за ПД као и ХСВ-1 инфекција за развој АД [58–61]. Вируси грипа су доведени у контекст са ПД пошто је летаргични енцефалитис имао паркинсоновски фенотип, а предложен је вирус грипа. као инфективног узрочника шпанског грипа [53].

Штавише, инфекција Х1Н1 довела је до упорне микроглиаактивације као знака хроничне неуроинфламације код мишева дивљег типа [62]. Х5Н1 је у складу с тим довео до микроглијалне активације и агрегације -синуклеина код мишева што је резултирало губитком допаминергичких неурона у супстанцији нигра, што је препознато као патолошко обележје ПД [63]. Штавише, вирус грипа А откривен је постмортем у субстантиа нигра пацијената са ПД [64].

Недавна студија случај-контрола користећи податке из Данског националног регистра пацијената открила је да је дијагноза грипа повезана са развојем ПД до десет година касније (однос шансе 1,73) [65].

Дакле, сумња се на јаку повезаност између вируса грипа и ПД, али то треба даље разјаснити. Вирус јапанског енцефалитиса изазива паркинсонов фенотип током акутне болести, али чак и упорни паркинсонизам са лезијама МРИ у супстанциа нигра уочен је три до пет година након вирусне инфекције [66 ].Вирус Западног Нила такође може да изазове паркинсонизам током акутне инфекције.

У постморталним студијама, повишени нивои -синуклеина су откривени код пацијената инфицираних вирусом Западног Нила [57,67,68]. Занимљива хипотеза о функцији -синуклеина развијена је у моделу миша -синуклеин-нокаут након инфекције Западног Нила [67].

Одсуство -синуклеина у овом моделу довело је до катастрофалне прогресије болести, што указује на заштитну улогу -синуклеина против вирусне инфекције [57,67]. Претпостављено је да -синуклеин захвата вирусне честице као ћелијски одбрамбени механизам, који перзистира након инфекције, што доводи до његове патолошке агрегације и накнадних неуротоксичних ефеката.

Исти механизам је предложен за -амилоид, који може да ухвати ХСВ-1 и инхибира његову вирусну репликацију и улазак ин витро и ин виво [69,70]. ХСВ-1 инфекција је имплицирана као фактор ризика од болести пре свега код АД, али и код ПД у различитим ин витро и ин виво испитивањима [71,72]. У ретроспективној кохортној студији са 8362 пацијената са акутним ХСВ-1 или ХСВ-2 инфекцијама пријављен је А2.56-путоструко повећан ризик од развоја деменције [60].

Студија фазе 2 која испитује да ли валацикловир може да успори напредовање АД код пацијената са ХСВ-1 је тренутно у току (цлиницалтриалс.гов НЦТ03282916) [70].

Постоје различите студије које указују на учешће адаптивног имуног система у развоју неуродегенерације. Студије асоцијације на нивоу генома су откриле повезаност специфичних алела гена комплекса ИИ главне хистокомпатибилности са ПД и показало се да Т-ћелије пацијената са ПД реагују на епитопе -синуклеина [73].

Друга група је показала да Тх17-Т-ћелије доприносе патогенези ПД у моделу ПД ћелијске културе користећи индуковане плурипотентне матичне ћелије (иПСЦ) [74]. Недавно је откривено да су Т-ћелије суседне Левијевим телима и допаминергичким неуронима у мозгу пацијената са Левијевим телом са деменцијом, а стимулација ЦД4+ Т-ћелија са фосфорилисаним епитопом синуклеина довела је до повећања ИЛ-17 производња као знак Тх17-одговора [75].

Понесите кући поруке поглавља 2 (одељак 4):1. Вишеструке епидемиолошке студије повезују различите (вирусне) инфекције са ПБ, пошто особе са одређеним инфекцијама имају повећан ризик за ПБ.

2. Протеин -синуклеин може физиолошки да делује као механизам одбране инфекције, хватајући вирусне честице, што може довести до његове патолошке агрегације и накнадних неуротоксичних ефеката ПД.

3. Учешће адаптивног имуног система у развоју неуродегенеративних болести све је више имплицирано подржавајући хипотезу да инфекције, а самим тим и активација имуног система, могу покренути неуродегенеративне каскаде.

5. Поглавље 3

5.1. Опште импликације САРС-ЦоВ-2 у неуродегенерацији

Претходно разматрани механизми вирусног неуротропизма и неуроинфламације постављају питање да ли се може очекивати дугорочна неуродегенерација након ЦОВИД-19 болести.

САРС-ЦоВ-2 и потенцијално патогени протеини укључени у неуродегенерацију повезују различите студије. Примећено је да се домен везивања рецептора за протеин шиљака везује за хепарин и протеине који везују хепарин укључујући амилоид-, -синуклеин, тау, прион и ТДП-43, што може да покрене патолошку агрегацију ових протеина што доводи до неуродегенерације [76, 77].

Исти механизам је описан за ХСВ-1, који катализује агрегацију амилоида ин витро и ин виво и добро је утврђен фактор ризика за АД [76,78]. Недавно је показано да вирусне честице (укључујући САРСЦоВ-2 шиљасти протеин) олакшавају ширење протопатског семена мењајући међућелијски пренос терета [79]. Вируси користе различите стратегије да преузму контролу над ћелијским функцијама домаћина, као што су ометање аутофагије и митохондријалне или лизозомске функције, које су такође укључене у развој неуродегенеративних болести [80].

САРС-ЦоВ-2 мења аутофагију и митохондријалне и лизозомалне функције у инфицираним ћелијама плућа [81]. Штавише, вирусне промене у протеостази ћелије домаћина могу довести до убрзаног „старења“ инфицираног ткива, што онда може подстаћи неуродегенеративне процесе. које су уобичајене у сенесцентним ћелијама [80].

Феросесценција је гвожђем посредован процес прераног старења ћелија који резултира гвожђем индукованим поремећајем поправке ДНК и, самим тим, неуродегенерацијом [82]. Занимљив аспект вирусних способности је индукција феросенсценције у ћелијама домаћина да би се олакшала репликација вируса [82]. Ови подаци подржавају идеју да инфекције САРС-ЦоВ-2 могу да изазову промене које промовишу неуродегенеративне каскаде.

5.2. ЦОВИД-19 и могући механизми повезани са Паркинсоновом болешћу

У овом одељку је разрађено неколико веза између ЦОВИД-19 и развоја ПД.

Године 1985. примећено је да инфекција мишева вирусом хепатитиса миша (који је идентификован као мишји аналог хумане Цоронавиридае) доводи до милденцефалитиса и таложења вирусних антигена углавном у језгру субталамичке и супстанциа нигра [83].

Ово је довело до накнадне глиозе у тим регионима, што указује на везу између вируса и ПД/постенцефалитичног паркинсонизма [83]. Утврђено је да су антитела против Цоронавиридае повишена у ЦСФ пацијената са ПД у поређењу са контролном популацијом од 1992. године [84]. До сада су пријављена три случаја појаве ПД у благовременој корелацији са ЦОВИД{3}} болешћу; међутим, није се могла утврдити јасна узрочна веза [85].

Недавно су објављена два случаја пацијената који су развили енцефалитис повезан са ЦОВИД-19- са прогресивним типичним паркинсонизмом и променама ФДГ-ПЕТ које подсећају на постенцефалитички паркинсонизам [86]. Неколико механизама помоћу којих ЦОВИД-19 може допринети развој ПД су претходно прегледани и дискутовани: Васкуларни инзулти у нигростријаталном систему могу довести до накнадног паркинсонизма [87].

Штавише, цитокинска олуја повезана са тешким ЦОВИД-19 изазива неуроинфламацију и, последично, неуродегенерацију [33,87]. Системски нивои ИЛ-6 су повишени код ЦОВИД-19, а мала проспективна опсервациона студија је открила да је виши ниво ИЛ-6 повезан са повећаним ризиком од развоја ПД [88].

For more information:1950477648nn@gmail.com