Појава рака и имунитет: од механизма до терапије (1. део)

За више информација молимо контактирајтеdavid.wan@wecistanche.com

Матичне ћелије рака (ЦСЦ) су самообнављајуће ћелије које олакшавајупочетак тумора, промовишу метастазе и појачавајуотпорност на терапију рака. Транскриптомске анализе многих типова рака откриле су истакнуту повезаност измеђустебностиимуни потписи, потенцијално имплицирајући биолошку интеракцију између таквих карактеристика рака. Експериментални докази који су се појавили су потврдили утицај ЦСЦ-а на имуне ћелије, укључујући макрофаге повезане са тумором, ћелије супресора изведене из мијелоида и Т ћелије, у микроокружењу тумора и, реципрочно, важност таквих имуних ћелија у одржавању ЦСЦ матичности и њеног преживљавања ниша. Овај преглед покрива ћелијске и молекуларне механизме који леже у основи симбиотских интеракција између ЦСЦ и имуних ћелија и како тохетеротипскисигнализација одржава екосистем који промовише тумор и информише терапијске стратегије које пресрећу ову ко-зависност.

Кликните овде да сазнате више о Цистанцхеу

УВОД

Парадигма матичних ћелија рака (ЦСЦ) произашла је из студије оакутна мијелоична леукемија(АМЛ), који је идентификовао субпопулацију мање диференцираних ЦД34*/ЦД387 ћелија које поседују капацитет обнављања сличан матичним ћелијама и снажан капацитет иницирања тумора (Лапи-дот ет ал, 1994). Ћелије рака са овим биолошким својствима од тада су откривене у готово свим чврстим туморима, укључујући меланом и рак мозга, дојке, дебелог црева, штитне жлезде, панкреаса, простате, јетре, плућа, јајника, главе и врата и желуца (Турдо ет ал. ,2019). Клинички и биолошки значај ЦСЦ је појачан позитивном корелацијом између потписа матичних ћелија и лошег преживљавања (Бен-Поратх ет ал, 2008). Иако ЦСЦ деле својства и површинске маркере са нормалним матичним ћелијама (Турдо ет ал., 2019), они одржавају капацитет обнављања путем специфичних измењених сигналних путева са уобичајеним и јединственим обрасцима у многим типовима тумора (Слика 1). На пример, ЦСЦ-ови рака дојке показују ЦД44 стандардни изо-облик (ЦД44с) активиран рецептор фактора раста (ПДГФР) који потиче од тромбоцита/претварач сигнала и активатор транскрипције 3 (СТАТ3), кутију на глави Ц1 (ФОКСЦ1) активираног звучног јежа ( СХХ) и НОТЦХ путеви активирани сфингозин-1-фосфатом (С1П)/С1ПР3- (Хан ет ал, 2015; Хирата ет ал, 2014; Зханг ет ал, 2019б). Насупрот томе, ЦСЦ стабљика у други типови карцинома, попут глиома и рака дебелог црева, желуца и простате, одржавају се преко ЦД133-посредоване фосфатидилинозитол-3-киназе (Пл3К)/протеин киназе Б(АКТ, Г-протеин-богат леуцином- НАНОГ путеви посредовани везаним рецептором 5(ЛГР5) ВНТ/-катенином и ПОЗ протеином (СПОП) (Морган ет ал., 2018; Ванг ет ал., 2010б, 2019а; Веи ет ал., 2013; Зханг ет ал., 2019ц). Такви обрасци повезани са ЦСЦ-ом оспоравају висок степен биолошке сложености и специфичности типа тумора.

Карактеристичне особине ЦСЦ-а су добро успостављене и укључују самообнављање, капацитет иницијације клонског тумора, потенцијал клонске дуготрајне репопулације и пластичност између стања стабла и стања без стабла (Плакс ет ал., 2015). Ова пластичност је посебно релевантна јер омогућава ЦСЦ-има да се прилагоде и преживе суочени са терапијским пертурбацијама, као и са стално променљивим биолошким стресовима микроокружења тумора (ТМЕ) током еволуције тумора (Аглиано ет ал., 2017; Хатина, 2012; Муллер ет ал., 2020; Плакс ет ал., 2015). Механички, показало се да је улога ЦСЦ у иницијацији тумора, метастазама и терапијској резистенцији вођена интеракцијама измеђућелије ракаи ћелије домаћина у ТМЕ (Аиоб и Рамасами, 2018; Плакс ет ал, 2015), где молекули и путеви који покрећу биологију ЦСЦ често покрећу вишеструка обележја рака (Слика 1). На пример, капацитет иницирања тумора ЦСЦ-а се односи на њихову стабљику коју покреће регион И-бок 2 који одређује пол фактора транскрипције (СОКС2), који такође појачава регулацију гена који управљају обележјима рака пролиферације, преживљавања и инвазије (Боумахди ет ал. .,2014; Зхоу ет ал, 2009). У случају обележја метастазе, потписи матичних ћелија позитивно корелирају са повећаном склоношћу метастазама (Аиоб и Рамасами, 2018); штавише, различити ЦСЦ путеви и повезани биолошки процеси доприносе сваком кораку метастатског процеса - од дисеминације до формирања метастатских ниша до раста удаљених органа - индукујући епително-мезенхимску транзицију (ЕМТ, стимулишући производњу егзосома из мијелоидних ћелија и повећавајући факторе који потичу из нише). , као што је фактор раста сличан инсулину-1 (ИГФ-1) и интерлеукин (Л)-6, респективно (Аглиано ет ал.,2017; Аиоб и Рамасами,2018; Схиозава ет ал. Заиста, експериментални и клинички докази показују да ЦСЦ у примарним туморима шире и колонизирају дистална места (де Соусае Мело ет ал., 2017) и да њихова локација на инвазивном фронту негативно корелира са преживљавањем пацијената (Кодамает ал., 2017.). Коначно, у погледу резистенције на терапију, ЦСЦ путеви мењају сигналне молекуле који управљају метаболизмом лекова (нпр. висока експресија протеина транспортера касете који се везују за АТП који повећавајуефлукс лековабрзина), ЕМТ (нпр. повећан СОКС2, фактор транскрипције који се везује за октамер 4 [ОЦТ4] и експресија НАНОГ) и метаболичко репрограмирање (нпр. појачан транспортер глукозе 1, оксидативна фосфорилација и активност реактивних врста кисеоника; Аиоб и Рамасами, 2018. ). Фенотипска пластичност ЦСЦ може допринети додатним обележјима карцинома преко њихове способности да се трансдиференцирају у периците, ендотелне ћелије и фибробласте, доприносећи тако ангиогенези тумора, развоју нише матичних ћелија и упали (Слика 1; Цхенг ет ал, 2013; Донгре и Веинберг, 2019; Хует ал., 2016; Наир ет ал., 2017; Рицци-Витиани ет ал., 2010; Ванг ет ал., 2010а). Ова пластичност се такође огледа у капацитету "диференцираних" ћелија рака да поново усвоје незрело стање ЦСЦ, процес дедиференцијације који може бити стимулисан сигналима који потичу из ТМЕ, укључујући макрофаге повезане са тумором (ТАМ), супресоре изведене из мијелоида. ћелије (МДСЦ), Т-ћелије, фибробласти повезани са раком (ЦАФ) и друге имуне ћелије (Плакс ет ал., 2015). Најважније је да је јака веза ЦСЦ-имуних ћелија доказана непристрасним студијама профилисања, показујући снажну негативну корелацију између матичности ћелија рака и потписа антитуморског имунитета код 21 типа солидних тумора (Миранда ет ал, 2019). Конкретно, повећана матичност је повезана са смањеним имуним ћелијама против рака, укључујући ЦД8 плус Т ћелије, ћелије природне убице (НК) и Б ћелије, и побољшану поларизацију инфилтрирајућих макрофага (Миранда ет ал, 2019). Слично, атлас генома рака (ТЦГА) и анализе микромрежа ткива откриле су да стабљика ћелија рака негативно корелира са активираним ЦД4 плус и ЦД8 плус Т ћелијама у чврстим туморима (Хоу ет ал., 2019; Малта ет ал, 2018).

Ови ин силиконски налази у хуманом карциному добро су усклађени са новим експерименталним налазима из студија различитих мишјих модела рака код људи. Показало се да удео ЦСЦ у меланому зависи од специфичног соја миша са компромитованим имунитетом који се користи, што сугерише важну улогу имуног система у регулацији ЦСЦ (Куинтана ет ал., 2008). С друге стране, ЦСЦ могу обликовати специфичан ТМЕ својом регулацијом имуних ћелија. На пример, експресија ЦСЦ маркера и регулатора двоструке кортин-лике киназе 1 (Вестпхален ет ал., 2014) позитивно корелира са обиљем ТАМ-а и регулаторних Т ћелија (Т-рег ћелије) и повећаном експресијом фактора који инхибирају ЦД8 плус Тцелл активност (Ву ет ал, 2020). ЦКЛФ-сличан МАРВЕЛ трансмембрански домен који садржи 6, који је експримиран на плазма мембранама ћелија рака, може побољшати ЦСЦ стабљику путем ВНТ/-катенинског пута, потиснути антитуморски имунитет преко програмиране регулације смртног лиганда 1 (ПД-Л1), и смањују ЦД8* и ЦД4* Т ћелије код многих врста карцинома, укључујући карцином сквамозних ћелија главе и врата (СЦЦХН) (Цхен ет ал., 2020а), меланом и рак дојке (Бурр ет ал, 2017; Меззадрает ал. ,2017). Протеин повезан са масном масом и гојазношћу (ФТО) је деметилаза ам степена А и прекомерно је изражен у АМЛ. Инхибиција ФТО нарушава матичну ћелију леукемије и репрограмира имуни одговор супресијом гена за контролну тачку имунитета, као што је ЛИЛРБ4 (члан 4 подфамилије Б рецептора сличних леукоцитним имуноглобулинима), чиме се сензибилизирају АМЛ ћелије на цитотоксичност посредовану Т-ћелијама (Су20). Слично, једноћелијско РНК секвенционирање (РНА-сек) анализе АМЛ-а откриле су субпопулацију АМЛ ћелија сличних матичњаку које ко-експримирају гене повезане са стаблом и мијелоидне прајмерске гене (ван Гален ет ал, 2019). Поред тога, егзозоми изведени из ЦСЦ-а, који преносе терет између ћелија (Матхиеу ет ал, 2019), могу побољшати преживљавање супресивних неутрофила како би промовисали раст рака дебелог црева (Хванг ет ал, 2019). Овај заједнички профил транскрипције стабла и имуног транскрипције у складу је са недавним открићем да недостатак Длиганда, чланова групе природних убица 2, који дефинише матичне ћелије леукемије, доприноси њиховом селективном бекству од имунолошког надзора посредованог НК ћелијама (Пацзулла ет ал., 2019). Поред ових имуних ћелија, ЦАФ и њихове интеракције са ЦСЦ су такође важни затуморигенезаиотпорност на терапију(Цхан ет ал, 2019). Заједно, ови налази наглашавају интимну везу између молекула и механизама који управљају биологијом ЦСЦ и имунитетом тумора код многих типова тумора.

Укратко, све већи транслациони и експериментални докази наглашавају безброј интеракција и испреплетене туморске биолошке улоге ЦСЦ и имуних ћелија, посебно мијелоидних ћелија (ТАМ и МДСЦ) и Т ћелија. Овај преглед резимира тренутно знање о молекуларном преслушавању и функционалном утицају ових симбиотских интеракција на обележја рака. Што се тиче мијелоиних ћелија, издвајамо ТАМ и МДСЦ појединачно, иако деле исту ћелију порекла и сличне функције за сузбијање антитуморског имунитета посредованог Т-ћелијама (Енгблом ет ал., 2016). Ови нови увиди пружају мапу пута за развој нових терапијских стратегија против рака које ремете овај динамички круг код специфичних типова тумора.

ЦСЦ-ТАМ преслушавање

Утицај ЦСЦ на биологију макрофага

Познато је да фактори које луче различити типови ћелија у ТМЕ, укључујући ЦСЦ, регрутују и поларизују ТАМ (Цхен ет ал.,2017,2019а,2020б; Цолегио ет ал,2014). Ови ТАМ-ови потичу из макрофага добијених из коштане сржи (БМДМ) и локалних макрофага који живе у ткиву (нпр. микроглија у мозгу, Купферове ћелије у јетри и алвеоларни макрофаги у плућима), који потичу од хематопоетских матичних ћелија и прогенитора засејавање у ембрионална ткива (нпр. жуманчана кеса за микроглију и фетална јетра за Купферове ћелије и алвеоларне макрофаге), респективно (Слика 2; Патхриает ал., 2019). Регрутацију ТАМ-а покреће низ хемокина, укључујући хемокин ЦЦ мотива лиганд 2 (ЦЦЛ2), ЦЦЛ3, ЦКСЦ мотив хемокин лиганд 14 (ЦКСЦЛ14) и лизил оксидаза (ЛОКС), које луче ћелије рака, макрофаги и друге стромалне ћелије у ТМЕ (Цхен ет ал., 2019а; Патхриа ет. ал., 2019; Веи ет ал., 2020. Све већи број доказа показује да ЦСЦ такође доприносе инфилтрацији макрофага и микроглије путем различитих молекула и механизама код различитих карцинома (Слика 2; Табела 1). Треба напоменути да су неки од ових хемокина посебно произведен од стране ЦСЦ-а, који хиг наглашава јединствену улогу ЦСЦ-а у регулацији инфилтрације ТАМ-а. На пример, периостин (ПОСТН) се првенствено експримује и лучи од стране ЦСЦ у глиобластому (ГБМ) и холангиокарциному (ЦЦА), који заузврат регрутује БМДМ везивањем са квБ3 интегрином (Зенг ет ал, 2018; Зхоу ет ал., 2015).

Генетске и епигенетске промене у ЦСЦ регулишу производњу хемокина. На пример, ПТЕНдефицијенција или АКТоверекспресија у ГСЦ и неуралним матичним ћелијама повећавају регулацију ЛОКС и ЦКСЦЛ12Б, који регрутују ТАМ преко 1 интегрина (Цхен ет ал., 2019а) и ЦКСЦ мотива хемокинског рецептора 4 (ЦКСЦР4) (Цхиа ет ал., 2001). Оптички ГСЦ изоловани из Нф1локнео; ГФАП-Цре модел миша глиома ниског степена излучује ЦКС3ЦЛ1 и ЦЦЛ5 да регрутује микроглију, а овај ефекат је додатно појачан губитком Птена (Гуо ет ал, 2019б). Слично, недостатак Ф1 у хуманим ГСЦ може да подстакне инфилтрацију макрофага и микроглије, иако хемокини регулисани НФ1- нису познати (Ванг ет ал, 2017). Код многих типова тумора, појачање рецептора епидермалног фактора раста (ЕГФР) а мутација може да промовише стање стабла ЦСЦ и регрутовање макрофага (Ан ет ал, 2018; МцЦанн ет ал, 2018; Рутковска ет ал, 2019). Код рака јетре, ЕГФР/АКТ активација активира комплекс фактора транскрипције (ТЕАД) повезан са протеином (ИАП)/ТЕА доменом (ТЕАД) у ЦСЦ, што заузврат регулише факторе регрутације макрофага ЦЦЛ2 и фактор стимулације колонија макрофага (М-ЦСФ) (Гуо ет ал. 2017). Код рака плућа немалих ћелија (НСЦЛЦ), повећана убиквитин-специфична протеаза 17, деубиквитиназа потребна за трговину и онкогену активност мутантног ЕГФР (МцЦанн ет ал., 2018), повећава стабљику ћелија рака, што заузврат регулише инфилтрацију макрофага повећана производња цитокина, укључујући фактор некрозе тумора (ТНФ)-а, ИЛ-1 и ИЛ-6 (Лу ет ал.,2018). Код рака мокраћне бешике, мутације губитка функције гена за модификатор хистона лизин (К)-специфичне деметилазе 6А (КДМ6А) промовишу стабљику ЦСЦ и лучење ИЛ-6 и ЦЦЛ2, што заузврат повећава регрутацију макрофага (Кобатаке ет. ал., 2020). У ГБМ, циркадијални локомоторни излазни циклуси капут (ЦЛОЦК), епигенетски и циркадијални регулатор појачан у 5 процената случајева, побољшава стабљику ГСЦ-а и секрецију протеина 3 сличног хемо-кину олфактомедину (ОЛФМЛ3), који регрутује микроглију у ТМЕ ( Цхен ет ал., 2020б). Коначно, цавеат емптор, иако су многе студије утврдиле учешће фактора изведених из ЦСЦ у инфилтрацији макрофага, уочено је и обрнуто због специфичног генотипа ЦСЦ и његовог јединственог ТМЕ. На пример, ТП53-мутиране и отпорне на цисплатин ЦСЦ из рака плућа инхибирају инфилтрацију макрофага у ТМЕ (Ксу ет ал., 2019).

Осим што стимулишу регрутацију ТАМ-а, ЦСЦ могу утицати на биолошко стање ових макрофага. Познато је да макрофаги показују спектар фенотипова, у распону од антитуморског до протуморског фенотипа (раније названог М1 и М2; Патхриа ет ал., 2019). Једном када се макрофаги инфилтрирају у туморе, они обично пролазе поларизацију према про-туморском фенотипу, процесу који покрећу хемокини (нпр. ИЛ-4 и ИЛ-13) и метаболити (нпр. лактат), који се добијају из ћелија рака и ћелија домаћина у ТМЕ (Цхен ет ал., 2017; Цолегио ет ал., 2014; Киан и Поллард, 2010). Неколико доказа показује да ЦСЦ могу даље да изазову анти-протуморну поларизацију макрофага. Прво, након ко-културе са ЦСЦ, маркери про-туморских макрофага (нпр. ЦД206, ИЛ-10 и аргиназа 1) се повећавају, док се антитуморски маркери макрофага (нпр. ТНФ-, синтаза азот-оксида 2) [ НОС2] и ЦД86) су смањени (Денг ет ал, 2015). Друго, ЦСЦ могу да луче различите растворљиве факторе који индукују поларизацију према протуморском фенотипу (Слика 2; Табела 1). На пример, Внт-индуковани сигнални протеин 1 (ВСП1) је преферирано излучен од стране ГСЦ у ГБМ, што промовише опстанак про-туморских ТАМ-ова кроз активацију к6 1 интегрин/АКТ пута на макрофагима (Тао ет ал, 2020). Слично, ИЛ-6 и ИЛ-10 добијени из ЦСЦ-а могу да искриве ТАМ према про-туморском фенотипу код рака јајника (Рагхаван ет ал, 2019), рака мокраћне бешике (Кобатаке ет ал, 2020), ГБМ ( Ву ет ал., 2010; Иао ет ал., 2016.), и рак дојке (Венг ет ал, 2019.). Поред секретираних фактора, ГСЦ ослобађају егзозоме који садрже еукариотски иницијацијски фактор 2, циљ рапамицина (мТОР) код сисара и ефрин Б сигнални путеви који су дом мембране моноцита и промовишу поларизацију про-тумора макрофага (Габрусиевицзет ал, 2018). Коначно, у контексту некрозе тумора у ГБМ, честице добијене из ГСЦ-а, дефинисане као „производи слични аутошизи“, могу бити захваћени ТАМ-овима, који заузврат појачавају Л-12 да би поларизирали ове ТАМ-ове према антитумору фенотип (Табу ет ал, 2020). Дакле, ЦСЦ луче различите производе који подстичу поларизацију макрофага.