Истраживање узрочне везе између депресије повезане са аденокарциномом плућа из перспективе "све Ки стагнације и депресије повезане са плућима" и предвиђања интервенције Традиционална кинеска медицина

Апстракт:Циљ Истражити генетску узрочну везу измеђуаденокарцином плућа(ЛУАД) ивелики депресивни поремећај (МДД)кроз Менделову анализу рандомизације (МР), засновану на теорији "сва стагнација и депресија чи у вези са плућима", и предвиђају потенцијалне традиционалне кинеске лекове за интервенцију депресије повезане са плућним аденокарциномом (ЛАД). Методе Скупови података за ЛУАД и МДД добијени су из ИЕУ ОпенГВАС базе података. МР анализа и процена робусности првенствено су спроведени коришћењем ТвоСамплеМР пакета близу варијабле у софтверу Р гена (Инструментал предицтс Ген ИВ). Анализа функционалног обогаћивања је извршена на основу ИВНГ-а, а базе података ЦТД и ИТЦМ су коришћене за предвиђање релевантних хемијских компоненти и потенцијалних интервенција традиционалне кинеске медицине (В2.3.9) коришћене су за статистичку анализу ТЦМ, са фокусом на терапијским принципима варијације резултата (ВМР).=0.002 05, П=0.018 99) сугерира слаб позитиван узрочни ефекат између ЛУАД-а и МДД-а није показао значајну хетерогеност или хоризонталну плеиотропију, што је потврдило поузданост резултата од свих потенцијалних интервенција ТЦМ-а су биле претежно топле, а затим неутралне и хладне. Пет укуса су биле првенствено слатке, са горким и опорим укусима који су се углавном приписивали јетри, праћеним плућима, слезином, желуцем, и срцем. детоксикацију и уклањање топлоте и влаге. Класични рецепти који одговарају 15 најчешћих ТЦМ укључују Махуанг (Епхедрае Херба), Зхизи (Гардениае Фруцтус), Иииирен (Цоицис Семен), Пугонгиинг (Таракаци Херба) и.Роуцонгронг (Цистанцхес Херба), са сличним класичним рецептима као што су формуле засноване на Махуангу, Хуаихуа прах (槐花散), Хуанглиан Јиеду Децоцтион (黄连解毒汤), Веијинг Децоцтион (苇茎汤), Вувеи Ксиаоду Дринк (5寝 Децоцтион о 鑳楳) (济川煎), Хуаган Децоцтион (化肝煎) и Сангкинг Децоцтион (桑杏汤). Закључак На основу теорије „сва стагнација и депресија чи у вези са плућима“, утврђен је слаб позитиван генетски узрочни ефекат између ЛУАД и МДД. ЛУАД може подстаћи развој МДД-а утицајем на пренос неуронске сигнализације и регулаторне механизме, посебно кроз холинергички пут. Поред тога, комбинујући медицинску теорију „Таргет-Статус“ и предвиђене резултате ТЦМ, ова студија је истраживала потенцијалне ТЦМ третмане за ЛАД, са циљем да пружи референце за ТЦМ третман пацијената са ЛАД како би се побољшали укупни терапијски исходи и ментално здравље пацијената са ЛУАД.

Кључне речи: депресија повезана са аденокарциномом плућа; Менделска рандомизација; предвиђање традиционалне кинеске медицине; циљни статус; Формуле засноване на Махуангу; Хуаихуа Повдер; Хуанглиан Јиеду децоцтион; Веијинг Децоцтион; Вувеи Ксиаоду пиће; Јицхуан Децоцтион; Хуаган Децоцтион; Сангкинг Децоцтион; Епхедрае Херба; Гардениае Фруцтус; Цоицис Семен; Таракаци Херба;Цистанцхес Херба

 

 

 

Формула биљног Цистанцхе високог нивоа за лечење депресије повезане са аденокарциномом плућа

ВхатсАпп нас за више детаља

 

 

Аденокарцином плућа (ЛУАД) је најчешћи подтип рака плућа широм света. Иако постоје значајне регионалне разлике, инциденција ЛУАД-а је највећа и међу мушкарцима и међу женама у источној Азији [1]. Психолошки терет повезан са малигним туморима, посебно појава великог депресивног поремећаја (МДД) код пацијената, представља значајан изазов за здравље појединца. Ово не утиче само на квалитет њиховог живота, већ и негативно утиче на ефикасност лечења болести [2]. Стога су благовремена идентификација и лечење МДД од великог значаја за побољшање укупне прогнозе пацијената са малигним туморима.

Традиционална кинеска медицина (ТЦМ) има теорију која каже: „Сви облици стагнације и угњетавања чи-ја припадају плућима“, што доводи до хипотезе да појава МДД-а код пацијената са ЛУАД-ом може бити повезана са дисфункцијом у дисперзивним и силажним функцијама плућа. Студије су потврдиле двосмерну везу између малигних тумора и МДД. На пример, постоји генетска корелација између МДД и повећаног ризика од рака плућа [3], а инциденца МДД је већа код пацијената са карциномом плућа у поређењу са популацијама које немају рак [4]. Међутим, да ли ЛУАД, као подтип рака плућа, има генетску основу за појаву МДД није у потпуности разјашњено.

Ова студија је прва која је користила два узорка Менделову анализу рандомизације (МР) за истраживање генетске узрочне везе између ЛУАД-а и МДД-а. Идентификовањем инструменталних варијабли оближњих гена (ИВНГ) и спровођењем анализа обогаћивања, студија има за циљ да разјасни потенцијалне патогене механизме који леже у основи повезаности између ЛУАД и МДД. Штавише, на основу ИВНГ-а и јавних база података, студија предвиђа потенцијална једињења и кинеско лековито биље за интервенцију код депресије повезане са ЛУАД-ом (ЛАД). Комбинујући ова предвиђања са медицином која је циљана на државу [5], студија истражује ТЦМ приступе за лечење ЛАД, са циљем да се постигне прецизно циљано лечење под вођством фундаменталних теорија ТЦМ и диференцијације и лечења синдрома. Ово пружа иновативне идеје и методе за интервенције засноване на ТЦМ-у за ЛАД, промовишући наслеђивање, иновације и модернизацију ТЦМ.

1 Материјали и методе

1.1 Дизајн студије

Прво, МР анализа са два узорка је коришћена за процену генетског узрочног ефекта између ЛУАД и МДД. Затим су добијени ИВНГ и спроведена је анализа обогаћивања помоћу онтологије гена (ГО) и Кјото енциклопедије гена и генома (КЕГГ) да би се открили потенцијални патогени механизми ЛАД. Поред тога, једињења и кинеске лековите биљке повезане са ЛАД су предвиђене на основу ИВНГ-а. Коначно, Цлоуд Платформа древних и модерних медицинских записа (В2.3.9) (хттпс://ввв.иианкб.цом/) коришћена је за статистичку анализу, анализу груписања и идентификацију сличних класичних рецепата за предвиђено кинеско лековито биље. Ово је дало нове идеје и методе за интервенције засноване на ТЦМ-у у ЛАД-у. Ток рада истраживања је приказан на слици 1.

 

1.2 МР анализа

1.2.1 Прибављање скупова података о студијама асоцијација широм генома (ГВАС)

ГВАС скупови података за ЛУАД и МДД су добијени коришћењем пакета ТвоСамплеМР из базе података ИЕУ ОпенГВАС (хттпс://гвас.мрциеу.ац.ук/). Скуп података ЛУАД ГВАС (иеу-а-965) и скуп података МДД (еби-а-ГЦСТ90038650) коришћени су за издвајање инструменталних варијабли које се односе на ЛУАД и информације о њиховом ефекту у скупу података еби-а-ГЦСТ90038650 за узрочно закључивање у МР анализи.

Скуп података иеу-а-965 укључује 3.442 случаја ЛУАД-а и 14.894 здраве контроле, укупно 18.336 особа. Скуп података еби-а-ГЦСТ90038650 састоји се од ГВАС сажетих података из европских популација, које су објавили Донертас ет ал. [6] инСтарење природеу 2021.

1.2.2 Избор инструменталних варијабли

МР студије морају задовољити три основне претпоставке:

Инструменталне варијабле (ИВ) морају бити значајно повезане са фактором изложености.

ИВ не смеју бити повезани са збуњујућим факторима.

ИВ морају утицати на исход само кроз фактор изложености.

У овој студији, информације о полиморфизму појединачног нуклеотида (СНП) су преузете из ГВАС каталога (хттпс://гвас.мрциеу.ац.ук/), и СНП-ови повезани са потенцијалним збуњујућим факторима (нпр. шизофренија, биполарни поремећај, маничне епизоде, посттрауматски стресни узраст, МДД хиперроидизам, ментална болест код хипертрофичне болести несаница и др.) били су искључени. Следећи кораци су изведени коришћењем ТвоСамплеМР пакета:

Одабир СНП-а блиско повезаних са инструменталним варијаблама: Праг избора одPПримењено је < 1,0×10⁻⁵. ОвоP-праг вредности се обично користи у ГВАС студијама како би се осигурало да одабрани СНП имају довољан статистички значај за особину, чиме се смањује стопа лажних позитивних резултата и обезбеђује поузданост ИВ [7].

Уклањање неравнотеже везе: Параметри су постављени каоr²= 0.001 икб= 10.000. Ови прагови обезбеђују независност одабраних СНП унутар генома, избегавајући претерану корелацију између ИВ због јаке неравнотеже веза, чиме се побољшава валидност ИВ [8].

Искључујући СНП са фреквенцијом мањег алела (МАФ) < 0,01: Тхемаф_тхресхолдпараметар је примењен да искључи ретке СНП, обезбеђујући да одабрани СНП имају бољу статистичку моћ и биолошку репрезентативност, у складу са стандардима селекције за уобичајене варијанте [9].

Искључујући палиндромске СНП: Овај корак избегава пристрасност анализе узроковану палиндромским секвенцама, додатно побољшавајући тачност резултата [10].

1.2.3 Статистичка анализа

Ова студија је првенствено користила метод пондерисане инверзне варијансе (ИВВ) за процену генетских узрочних ефеката, док су методе МР-Еггер, Симпле Моде, Веигхтед Медиан и Веигхтед Моде коришћене за процену робусности ИВВ резултата. Потенцијална узрочна веза између ЛУАД-а и МДД-а је представљена коришћењем односа шансе (ОР) и 95% интервала поверења (ЦИ).

Тестови хетерогености су спроведени коришћењем МР-Еггер и ИВВ метода да би се проценила хетерогеност између ИВ. Ако је откривена јака хетерогеност (К_пвал< 0,05), коришћен је модел случајних ефеката да би се добиле робусније процене ефеката. Хоризонтална плеиотропија СНП-а и стабилност резултата ИВВ процењени су применом МР-Еггер теста пресретања и методе изостављања. АP< 0,05 се сматрало статистички значајним. Све статистичке анализе су обављене коришћењем Р верзије 4.4.2.

1.3 Анализа функционалног обогаћивања заснована на ИВНГ

Информације о локацији и секвенци хромозома СНП-ова испитане су у бази података Енсембл (хттпс://ввв.енсембл.орг/) користећи СНП ИД-ове. БиоМарт алат је затим коришћен за идентификацију свих инструменталних варијабли оближњих гена (ИВНГ) унутар ±200 кб ових СНП-ова. Анализа функционалног обогаћивања ИВНГ-а је спроведена коришћењемцлустерПрофилерпакет [11], са резултатима обогаћивања визуелизованим коришћењемггплот2пакет. Дијаграми кључних путева су добијени из КЕГГ базе података (хттпс://ввв.кегг.јп/).

 

1.4 Предвиђање и статистичка анализа потенцијалних кинеских лековитих биљака

ИВНГ-и су достављени Компаративној бази података о токсикогеномици (ЦТД, хттпс://цтдбасе.орг/) да би се идентификовала једињења која регулишу ове гене. Једињења су филтрирана за она повезана са људима (Хомо сапиенс) и подржано од више или једнако 2 ИВНГ-а или веће од или једнако 2 публикације. Сродно кинеско лековито биље је затим преузето коришћењем ИТЦМ базе података (хттп://итцм.биотцм.нет/) [12].

Кинеско лековито биље које садржи иста једињења груписано је заједно [13-15]. Ако би једна биљка садржавала више једињења идентификованих у овој студији, могла би се појавити у више група. Груписано биље је отпремљено на Платформу облака древних и модерних медицинских записа (В2.3.9, хттпс://ввв.иианкб.цом/) за обраду стандардизације (нпр. „Перилла“ је обједињена као „Перилла лист“, „Артемисиа“ као „Лиу Ји Ну“, „Флат Плантаин“ као „Плантаго Херб“ итд.). Затим је спроведена кластер анализа, статистичка анализа биљних својстава и тропизма меридијана и анализа ефикасности. Високофреквентне биљке су даље анализиране у класичном модулу за идентификацију рецепта да би се идентификовале сличне класичне формуле.

Једињења са одговарајућим потенцијалним кинеским лековитим биљем, њиховим сродним ИВНГ-овима и стандардизоване информације о потенцијалном биљу су учитани у Цитосцапе (В3.10.3) да би се конструисала мрежа мапирања „ИВНГ-једињење-биље“.

 

2 Ресултс

2.1 Резултати анализе узрочног ефекта између ЛУАД-а и МДД-а

Скуп података ЛУАД ГВАС (иеу-а-965) је садржао укупно 8.881.354 СНП-а, а 12 СНП-а је задржано као инструменталне варијабле након скрининга за накнадну МР анализу. Информације о инструменталним варијаблама приказане су у табели 1.

Резултати ИВВ методе су показали да је вредност 0,00205 (позитивна) и статистички значајна (P< 0,05), што указује на потенцијални слаб позитиван узрочни ефекат између ЛУАД-а и појаве МДД. Међутим, друге методе МР анализе нису показале статистички значај (P> 0,05). Детаљни резултати МР анализе дати су у табели 2 и на слици 2.

 

Табела 2 Анализира резултате Менделове рндомизације

Метод	СНПс		СЕ	P
МР Еггер	12	0.00233	0.00195	0.26045
Веигхтед Медиан	12	0.00219	0.00190	0.42978
ИВВ	12	0.00205	0.00087	0.01899*
Једноставан режим	12	0.00171	0.00181	0.92606
Веигхтед Моде	12	0.00074	0.00103	0.58903

Напомена: P< 0,05 се сматра статистички значајним.

 

2.2 Резултати анализе робусности МР анализе

Резултати теста хетерогености нису показали значајну хетерогеност међу инструменталним варијаблама користећи и МР Еггер и ИВВ методе (P> 0,05), што указује на доследне ефекте инструменталних варијабли на појаву МДД. Ово подржава поузданост резултата МР анализе (Табела 3).

Термин пресретања МР Еггера (P= 0.8761) није указивао на значајну хоризонталну плеиотропију, што сугерише да су ефекти инструменталних варијабли на појаву МДД првенствено посредовани директним узрочним путем ЛУАД-а, а не другим збуњујућим ефектима (Еггеров пресрет=-0,00056, стандардна грешка=0.00352,P = 0.8761).

Резултати методе изостављања показали су да ниједна од инструменталних варијабли није изазвала значајну промену у укупном узрочном ефекту, а правац ефекта је остао доследан. Ово одражава робусност и валидност инструменталних варијабли (Слика 3).

Дијаграм левка је открио да су тачке података генерално симетричне, у складу са недостатком значајне хетерогености и хоризонталне плеиотропије, додатно потврђујући рационалност избора инструменталне варијабле и робусност процене узрочног ефекта (Слика 4).

 

 

Фиг. 2 Процене узрочног ефекта појаве ЛУАД и МДД коришћењем различитих МР метода

 

 

2.3 Резултати анализе функционалног обогаћивања ИВНГ-а

На основу хромозомских секвенци и локуса 12 СНП, идентификовано је 120 ИВНГ из базе података Енсембл. Анализа функционалног обогаћивања ових ИВНГ-а открила је следеће резултате:

ГО Функционално обогаћивање: ИВНГ су првенствено обогаћени биолошким процесима као што су одговор на никотин, холинергички синаптички пренос и транспорт неуротрансмитера. Они су такође били повезани са ћелијским компонентама као што су сигнални рецепторски комплекси плазма мембране, цитоплазматска страна мембране и постсинаптичка мембрана. У погледу молекуларних функција, они су обогаћени активностима као што су активност симпортера, активност секундарног активног трансмембранског транспортера, активност пасивног трансмембранског транспортера и активност канала (Слика 5-А).

КЕГГ Патхваи Енрицхмент: Обогаћени путеви су се углавном односили на холинергичке сигналне путеве (Слика 5-А, Б).

Обогаћене ГО функције и КЕГГ путеви су првенствено били повезани са следећим ИВНГ-има:
ЦХРНА3 (никотински алфа 3 холинергичког рецептора), ЦХРНА5, ЦХРНБ4, ЕЕФ1А2 (фактор елонгације 1 алфа 2), КЦНК2 (потпородица К члан 2 потфамилије канала са волтажним напоном), ЛИМЕ1 (Лцк интерагујући мембрански протеин 1), ПИК3ЦГ (фосфатидилифазаза-бинозитол3, фосфатидилинозиаза-бисплит3) подјединица гама), ПТК6 (протеин тирозин киназа 6), СЛЦ12А7 (породица носача раствора 12 чланова 7), СЛЦ6А18, СЛЦ6А19, СЛЦ6А3, СРМС (Срц повезана киназа Лцк интерагујући протеин мембране) и ТРАФ3 (ТНФ) фактор повезан са рецептором мембране).

 

2.4 Предвиђање и статистичка анализа потенцијалног кинеског лековитог биља

ИВНГ-ови су достављени у ЦТД базу података да би се пронашла сродна једињења, дајући 1.023 једињења након дедупликације, укључујући представнике као што су ретиноична киселина, ротенон, ресвератрол, аскорбинска киселина, камптотецин и лимунска киселина. Даље филтрирање смањило је листу на 170 једињења. Користећи ИТЦМ базу података, 41 од ових једињења је мапирано на одговарајуће кинеско лековито биље.

Идентификоване биљке су груписане и отпремљене на Цлоуд Платформу древних и модерних медицинских записа ради стандардизације и дедупликације, што је резултирало са 580 потенцијалних лековитих биљака. Укључују се најчешће помињане биљкеСха Иуан Зи(семе астрагалуса),Схан Зха Ие(лист глога),Ју Ју(цикорија),Фенг Ми(душо),Гуанг Зао(жижула),Зхи Зи(Гарденија),Луо Ксуан Зао(спирулина),Роу Цонг Ронг(Цистанцхе), Пу Гонг Јинг(маслачак),Киао Маи(хељда),Ма Хуанг(Ефедра),Ву Меи(Воће муме), иИи Ии Рен(Коикс семе) (Табела 4).

Кластер анализа 30 најбољих биљака је резултирала у пет главних категорија:

Да Хуанг(рабарбара),Сха Ји(Сеа Буцктхорн).

Схан Зху Иу(Корнус),Гоу Гу Ие(лист божиковине),Ву Зху Иу(Еводиа),Ма Хуанг(Ефедра),Му Гуа(Папаја).

Лонг Куи(Соланум нигрум),Рен Схен(гинсенг),Цхуан Ксионг(Лигустицум),Ју Ју(цикорија),Јин Киао Маи(златна хељда),Фенг Ми(душо),Ву Меи(Воће муме).

Ии Ии Рен(Коикс семе),Ји Схи Тенг(Паедериа),Сха Иуан Зи(семе астрагалуса),Гуанг Зао(јујубе).

Е Јиао(желатин од магареће коже),Схи Ху(Дендробиум),Луо Ксуан Зао(спирулина),Санг Пиао Ксиао(футрола за јаја богомољке),Да Суан(Бели лук),Схан Зха Ие(лист глога),Киао Маи(хељда),Нинг Менг(лимун),Зхи Зи(Гарденија),Роу Цонг Ронг(Цистанцхе),Пу Гонг Јинг(маслачак),Да Ји(чичак) (слика 6).

Карактеристике предвиђених биљака

Четири природе: Топло биље је било најчешће (17,46%), затим неутрално (15,80%) и хладно (13,81%) биље (Слика 7-А).

Пет укуса: Слатки је био доминантан укус (29,28%), а затим горак (26,19%) и оштар (20,88%) (Слика 7-Б).

Меридиан Трописм: Биље је углавном деловало на јетру, а затим на плућа, слезину, желудац, бубреге и срце (Слика 7-Ц).

Главне ефикасности: Примарна ефикасност је била уклањање топлоте и детоксификација (7,96%), затим хлађење крви и заустављање крварења (3,43%), детоксикација (3,31%), хемостаза (2,43%) и уклањање топлоте и влаге (2,10%) (Слика 7-Д).

Идентификација класичних рецепата

Међу 15 најбољих биљака, кључно биље као нпрМа Хуанг(Ефедра),Зхи Зи(Гарденија),Ии Ии Рен(Коикс семе),Пу Гонг Јинг(Маслачак), иРоу Цонг Ронг(Цистанцхе) су често идентификовани. Укључени су слични класични рецептиФормуле засноване на Ма Хуангу, Хуа Хуа Сан(Сопхора цветни прах),Хуанг Лиан Јие Ду Танг(Цоптис детоксикациона децокција),Веи Јинг Танг(одвар од трске),Ву Веи Ксиао Ду Иин(напитак за детоксикацију са пет састојака),Ји Цхуан Јиан(Бенефит Ривер Децоцтион),Хуа Ган Јиан(Децокција за трансформацију јетре), иСанг Ксинг Танг(Одвар од дуда и кајсије) (Табела 5).

Користећи Цитосцапе (В3.10.3), конструисана је мрежа мапирања „ИВНГ-једињења-биља“ која укључује 41 хемијску компоненту, 54 ИВНГ-а и 580 лековитих биљака (Слика 7-Е).

 

 

Фиг. 5 Резултати анализе обогаћивања и шематски дијаграм холинергичког сигналног пута

 

Табела 4 Топ 30 потенцијалних интервенција традиционалних кинеских лекова

Кинеска биљка	Фреквенција	% учесталости	Кинеска биљка	Фреквенција	% учесталости
Астрагалус семе	9	17.65%	Муме воће	9	17.65%
Лист глога	9	17.65%	Цоик сеед	9	17.65%
Цикорија	9	17.65%	Ефедра	9	17.65%
Душо	9	17.65%	Маслачак	9	17.65%
Јујубе	8	15.69%	хељда	8	15.69%
Гардениа	8	15.69%	Бели лук	8	15.69%
Спирулина	8	15.69%	Тхистле	8	15.69%
Цистанцхе	8	15.69%	Лимун	8	15.69%
Имела од дуда	8	15.69%	Дендробиум	8	15.69%
Желатин од магареће коже	8	15.69%	Сеа буцктхорн	8	15.69%
Цвет софоре	8	15.69%	Соланум нигрум	8	15.69%
Гинсенг	8	15.69%	Лигустицум	8	15.69%
Папаја	8	15.69%	Цорнус	8	15.69%
Лист божиковине	8	15.69%	Еводиа	8	15.69%

 

 

Фиг. 6 Резултати кластер анализе традиционалних кинеских лекова