Узрочна улога високог индекса телесне масе у вишеструким хроничним болестима: систематски преглед и мета-анализа Менделових студија рандомизације
Mar 29, 2022
Сусанна Ц. Ларссон1,2*и Степхен Бургесс3,4
Позадина:Гојазност је светска епидемија која је у опсервационим студијама повезана са мноштвом болести. Циљ ове студије је био да се сумирају докази из студија Менделове рандомизације (МР) о повезаности индекса телесне масе (БМИ) и хроничних болести.
Методе:ПубМед и Ембасе су тражили МР студије о БМИ одраслих у вези са главним хроничним болестима, укључујући дијабетес мелитус; болести циркулаторног, респираторног, дигестивног, мускулоскелетног и нервног система; и неоплазме. Мета-анализа је обављена за сваку болест коришћењем резултата објављених МР студија и одговарајућих де ново анализа заснованих на генетским подацима на збирном нивоу из конзорцијума ФиннГен (н=218, 792 особе).
Резултати:У мета-анализи резултата објављених МР студија и де ново анализа конзорцијума ФиннГен, генетски предвиђени виши БМИ је био повезан са повећаним ризиком од дијабетес мелитуса типа 2, 14 исхода болести циркулације, астме, хроничне опструктивне болести плућа, пет дигестивних система болести, три болести мишићно-скелетног система и мултипла склероза, као и карциноми дигестивног система (шест места рака), материце, бубрега и бешике. Насупрот томе, генетски предвиђени виши БМИ код одраслих био је повезан са смањеним ризиком од Дупуитренове болести, остеопорозе и рака дојке, простате и немеланомског карцинома и није повезан са Алцхајмеровом болешћу, амиотрофичном латералном склерозом или Паркинсоновом болешћу.
Закључци: Свеукупни докази из МР студија подржавају узрочну улогу вишка адипозности у великом броју хроничних болести. Стога су стални напори на смањењу преваленције прекомерне тежине и гојазности главни циљ јавног здравља.
Кључне речи:Индекс телесне масе, Рак, Кардиоваскуларне болести, Хроничне болести, Гојазност
Контакт:joanna.jia@wecistanche.com/ ВхатсАпп: 008618081934791
цистанцхе биенфаитсможе спречитихроничне болестиисмањитигојазност
Позадина
Гојазност је светска епидемија која је повезана са повећаним ризиком од вишехроничне болестиу традиционалним опсервационим студијама [1–6]. Ови опсервацијски налази [1–6] могу представљати узрочни ефекат гојазности на ризик од болести или збунити друге факторе ризика, као што су лоша исхрана и физичка неактивност. Последњих година се објављује све већи број Менделових студија рандомизације (МР) адипозитета, углавном дефинисаних индексом телесне масе (БМИ), у вези са хроничним болестима [7–53]. МР је инструментална анализа варијабли која користи генетске варијанте са снажним утицајем на изложеност (нпр. БМИ) као прокси маркере за изложеност да би се тестирало да ли изложеност има узрочну везу са ризиком од болести [54]. У поређењу са конвенционалним опсервационим студијама, МР студије су мање подложне збуњивању јер су гени насумично сортирани када се преносе са родитеља на потомке [54]. Поред тога, МР студије нису пристрасне обрнутом узрочном везом јер су гени константни и нису модификовани развојем болести.
Циљ ове студије био је да се спроведе систематски преглед и мета-анализе МР студија како би се утврдила узрочна улога вишка адипозности ухроничне болести. Мета-анализе су обављене коришћењем резултата објављених МР студија и допуњене резултатима из де
ново МР анализе релевантних исхода болести у конзорцијуму ФиннГен.
Методе
Критеријуми за претрагу и укључивање литературе
Претрага у базама података ПубМед и Ембасе помоћу упита „(Менделска рандомизација) И (индекс телесне масе ИЛИ прекомерна тежина ИЛИ гојазност или адипозитет)“ обављена је 3. октобра 2021. Прихватљиви за укључивање су били оригинални чланци који су извештавали о проценама из МР анализе генетски предвиђеног БМИ у одраслој доби у односу на један или више њиххроничне болестиу следећим групама болести: дијабетес мелитус (тип 1 или тип 2); болест циркулаторног, респираторног, дигестивног, мускулоскелетног или нервног система; или карцином специфичног за локацију. Када је објављено више од једне студије о истом исходу и студијској популацији, укључена је студија заснована на највећем броју случајева или највећем броју генетских варијанти (ако је величина узорка била иста). Није уведено никакво ограничење по броју случајева.
Екстракција података и процена квалитета
Податке је издвојио и унео у унапред дефинисане табеле један аутор (СЦЛ) и независно прегледао други аутор (СБ). Из сваке МР студије извучене су следеће информације: презиме првог аутора и година издања; број једнонуклеотидних полиморфизама (СНП) који се користе као инструменталне варијабле у анализи, извор за СНП и јединица излагања; конзорцијум, студија или студије из којих су добијене процене асоцијације СНП-исхода; број предмета и непредмета или укупан број учесника; порекло испитиване популације; и процена релативног ризика (генерално однос шансе [ОР]) са интервалом поверења од 95 процената (ЦИ) за повезаност БМИ-исхода из примарне анализе. Квалитет студије је процењен усвајањем модификоване верзије Смерница за јачање извештавања о Менделовим студијама рандомизације (СТРОБЕ-МР) [55, 56].
Статистичка анализа
У већини студија, процена релативног ризика изражена је за 1 стандардну девијацију (СД; ~4,8 кг/м2) повећања генетски предвиђеног БМИ. За студије које користе другу јединицу (нпр. 1 кг/м2), процена је смањена на повећање БМИ за 1 СД. Мета-анализа је извршена за сваки исход коришћењем резултата објављених МР студија и де ново МР анализа сумарних генетских података из Р5 издања конзорцијума ФиннГен (н {{10}}, 792 особе) [ 57]. За де ново МР анализе Финн-Ген података, независни СНП-ови (неравнотежа ниске везе Р2 < 0,001)="" повезани="" са="" бми="" при="" п="">< 5="" ×="" 10−8="" у="" мета-анализи="" асоцијација="" на="" нивоу="" генома="" конзорцијума="" за="" генетичко="" истраживање="" антропометријских="" особина="" и="" ук="" биобанк="" (н="806," 810="" појединаца)="" [58]="" добијени="" су="" из="" недавне="" мр="" студије="" [49].="" сви="" снп-ови="" повезани="" са="" бми="" усклађени="" су="" са="" подацима="" о="" исходу="" у="">
Ген како би се осигурало да процене ефекта сваког СНП-а на БМИ и исход одговарају истом алелу ефекта. Анализе ФиннГен података урађене су за све релевантне болести осим за стенозу аортног залистка и остеоартритис који нису били доступни у бази података ФиннГен.
Узимајући у обзир потенцијалне диференцијалне асоцијације БМИ са ризиком од болести у популацијама различитог порекла, спроведене су анализе осетљивости ограничене на податке засноване на европским популацијама. Мета-анализе резултата у неевропским популацијама нису биле могуће због недостатка података из више од једне студије о истој болести. Хетерогеност између студија је квантификована коришћењем И2 статистике [59]. Вредности<25%, 25–75%,="" and="">75 процената се сматрало ниском, умереном и високом хетерогеношћу. Све статистичке анализе су спроведене у Стата-у (Стата-Цорп, Цоллеге Статион, ТКС, УСА) коришћењем робусних и мета-команди.
цистанцхе може заштитити функцију бубрега
Резултати
Претрага литературе и избор студија
Претрага ПубМед-а и Ембасе-а је резултирала са 1469 јединствених погодака, од којих је 116 чланака известило о резултатима МР студије БМИ у вези са једним или више релевантних исхода болести. Преглед избора студија је приказан на Сл. 1.
Квалитет студије и опис
Резултати евалуације квалитета студије дати су у Додатном фајлу 1: Табела С1. Све студије су у наслову и/или сажетку указале на Менделову рандомизацију, дале су образложење за студију и циљ и пружиле информације о коришћеним изворима података. У две студије нису пронађене информације о броју случајева и не-случајева за исход(е) болести [25, 29, 30]. Већина студија је добила генетске инструменте за БМИ из студије асоцијације која је обухватила читав геном заснована на конзорцијуму Генетиц Инвестигатион оф Антхропометриц Траитс са или без УК Биобанк [58, 60, 61] и користила је 14 до неколико стотина СНП-а као инструменталне варијабле.
Преостале студије су користиле један до неколико одабраних СНП у релевантним локусима гојазности (нпр. ФТО). Најновије МР студије су користиле стриктно ограничење неравнотеже везе (Р2 < 0.001)="" да="" би="" се="" изабрале="" независне="" снп="" као="" инструменталне="" варијабле="" за="" бми,="" али="" неке="" студије="" су="" одабрале="" све="" условно="" независне="" снп="" идентификоване="" у="" студији="" асоцијације="" на="" нивоу="" генома.="" већина="" мр="" студија="" била="" је="" заснована="" на="" подацима="" о="" исходима="" из="" једне="" или="" неколико="" студија="" (нпр.="" данске,="" шведске="" и="" кинеске="" кохорте),="" великог="" генетског="" конзорцијума="" или="" ук="" биобанк.="" за="" неколико="" исхода,="" две="" или="" више="" студија="" су="" објављене="" на="" основу="" података="" о="" исходима="" из="" исте="" изворне="" популације="" (нпр.="" исти="" конзорцијум="" или="" ук="" биобанк).="" једна="" мр="" студија="" са="" два="" узорка="" није="" указала="" на="" статистичку="" методу="" коришћену="" за="" примарну="" анализу="" [14],="" а="" осам="" студија="" је="" пријавило="" резултате="" анализа="" осетљивости="" заснованих="" на="" робусним="" мр="" методама="" (нпр.="" пондерисана="" медијана="" и="" мр-еггерова="" регресија)="" [9,="" 11="" ,="" 17,="" 24,="" 25,="" 35,="" 40,="">
Број МР студија заснованих на узорцима независних студија за сваку категорију болести био је два за дијабетес мелитус [7, 8], 13 за болести циркулаторног система [9–21], три за респираторне болести [8, 22, 23], шест за болести дигестивног система [24–29], пет за болести мишићно-скелетног система [30–34] плус ФиннГен конзорцијум (за остеопорозу), пет за болести нервног система [35–39] и 14 за неоплазме [40–53]. Међу одабраним студијама, шест студија је укључивало појединце из источне Азије (кинеске [11, 25, 42] и јапанске [48, 50]) или чилеанске [53], док су преостале студије укључивале појединце европског порекла или мешовите (транс-предак). ) популације. Детаљи и резултати објављених МР студија укључених у мета-анализе, као и резултати де ново МР анализа ФиннГен података, дати су у Додатној датотеци 1: Табела С2.
Шећерна болест
Генетски предвиђени виши БМИ био је повезан са повећаним ризиком од дијабетес мелитуса типа 1 у УК Биобанк, али не и у конзорцијуму ФиннГен, са високом хетерогеношћу између студија (Додатна датотека 1: Табела С2). С друге стране, постојала је конзистентна повезаност генетски предвиђеног БМИ у одраслој доби са дијабетесом типа 2, са комбинованим ОР од 2,03 (95 процената ЦИ 1,88–2,19) (Додатна датотека 1: Табела С2).
Болести циркулаторног система
Генетски предвиђени виши БМИ био је повезан са повећаним ризиком од свих 14 проучаваних болести циркулаторног система (Сл. 2, Додатни фајл 1: Табела С2). Најјача повезаност била је за стенозу аортног залистка (ОР 2,02, 95 процената ЦИ 1,46–2,79), затим срчану инсуфицијенцију (ОР 1,69, 95 процената ЦИ 1,57– 1,82) и хипертензију (ОР 1,68, 95 процената ЦИ 1,58–1). Повезаност је била слабија за све типове можданог удара, са ОР у распону од 1,16 (95 процената ЦИ 1,10–1,23) за исхемијски мождани удар до 1,21 (95 процената ЦИ 1,02–1,44) за интрацеребрално крварење. Искључивање студије засноване на кинеској популацији имало је мањи утицај на резултате за болест периферних артерија (ОР 1,65, 95 процената ЦИ 1,55–1,75). Висока хетерогеност између студија уочена је само у анализама стенозе аортног залистка, атријалне фибрилације и хипертензије, али то је било због различите величине позитивних асоцијација, а не због недостатка повезаности у једној од студија (Додатна датотека 1: Табела С2) .
Болести респираторног система
МР студије о болестима респираторног система су биле ретке, а резултати су пријављени само за астму ихроничнаморталитет од опструктивне плућне болести (ХОБП) (Додатни фајл 1: Табела С2). У мета-анализи доступних узорака независних студија, ОР је био 1,36 (95 процената ЦИ 1,29–1,43) за астму и 1,65 (95 процената ЦИ 1,47–1,85) за ХОБП, без хетерогености међу студијама.
побољшати функцију бубрега и мушку сексуалну функцију
Болести дигестивног система
Генетски предвиђени виши БМИ био је повезан са повећаним ризиком од дивертикуларне болести, болести жучног камена, гастроезофагеалне рефлуксне болести, Кронове болести и неалкохолне масне болести јетре, али са мањим ризиком од улцерозног колитиса (Слика 3, Додатни фајл 1: Табела С2) . Најјача повезаност била је за неалкохолну масну болест јетре (ОР 1,81, 95 процената ЦИ 1,22–2,69). Резултати за болест жучног камена остали су суштински непромењени након уклањања студије засноване на кинеској популацији (Додатна датотека 1: Табела С2). Умерена хетерогеност између студија примећена је само у анализи гастроезофагеалне рефлуксне болести.
Болести мишићно-скелетног система
Објављене МР студије БМИ и болести мускулоскелетних болести биле су доступне за Дупуитренову болест, гихт, остеоартритис и реуматоидни артритис (Додатна датотека 1: Табела С2). Већи генетски предвиђени БМИ био је повезан са смањеним ризиком од Дупуитренове болести, али са повећаним ризиком од друге три мишићно-скелетне болести. Комбиновани ОР су били 0,77 (95 процената ЦИ 0,69–0,87) за Дупуитренову болест, 1,92 (95 процената ЦИ 1,60– 2,3{{ 34}}) за гихт, 1,55 (95 процената ЦИ 1,43–1,69) за остеоартритис и 1,27 (95 процената ЦИ 1,17– 1,39) за реуматоидни артритис. Постојала је велика хетерогеност између студија о Дупуитреновој болести и умерена хетерогеност између студија о гихту и реуматоидном артритису. МР анализа остеопорозе у конзорцијуму ФиннГен показала је ОР од 0,81 (95 процената ЦИ 0,65–0,99) по 1 СД повећања генетски предвиђеног БМИ (Додатна датотека 1: Табела С2).
Болести нервног система
Генетски предвиђени БМИ је био повезан са мултиплом склерозом (ОР 1,26, 95 процената ЦИ 1,14–1,39), али не и са Алцхајмеровом болешћу или амиотрофичном латералном склерозом (Додатна датотека 1: Табела С2). Постојала је хетерогеност између процена за Паркинсонову болест, уз инверзну повезаност генетски предвиђеног БМИ и Паркинсонове болести пронађене у конзорцијуму ФиннГен (ОР 0.76, 95 процената ЦИ 0.60 –0.96), али не и у студији повезаности на нивоу генома Паркинсонове болести (ОР {{20}}.96, 95 процената ЦИ 0.83– 1.12). Комбиновани ОР Паркинсонове болести био је 0,90 (95 процената ЦИ 0,79–1,02).
Неоплазме
Резултати мета-анализе су показали да је генетски предвиђен БМИ повезан са повећаним ризиком од карцинома дигестивног система (тј. карцинома једњака, желуца, дебелог црева, панкреаса, јетре и жучне кесе/билијарног тракта), материце (канцер ендометријума и грлића материце), јајник,бубрега, и бешике, али са смањеним ризиком од рака дојке, простате и немеланомског карцинома коже (слика 4). Није било доследне и опште повезаности са другим врстама рака
(Сл. 3, Додатни фајл 1: Табела С2). Резултати су остали осим за рак јајника када су популације студије ограничене на појединце европског порекла, али је величина повезаности постала слабија за колоректални карцином и јача за рак желуца, ендометријума и грлића материце (Додатна датотека 1: Табела С2).
Дискусија
Ова савремена мета-анализа МР студија генетски предвиђеног БМИ у односу на 56хроничне болестипружа доказе у прилог узрочно-последичне повезаности вишка масноће са повећаним ризиком од дијабетес мелитуса типа 2, 14 болести циркулаторног система, астме,хроничнаопструктивна плућна болест, пет болести дигестивног система, три болести мишићно-скелетног система, мултипла склероза и карциноми дигестивног система (шест места рака), материце, бубрега и бешике. Насупрот томе, МР докази показују да је висок БМИ повезан са смањеним ризиком од рака дојке, простате и немеланомског карцинома коже, Дупуитренове болести и остеопорозе, и није вероватно повезан са ризиком од Алцхајмерове болести, амиотрофичне латералне склерозе или Паркинсонова болест.
Ова мета-анализа МР студија открила је конзистентне повезаности већег генетски предвиђеног БМИ и повећаног ризика од дијабетес мелитуса типа 2 и кардиоваскуларних болести. Међутим, пронађени су опречни резултати за БМИ у одраслој доби у односу на дијабетес мелитус типа 1. Недоследни резултати могу бити повезани са различитим узрастима на почетку дијабетес мелитуса типа 1 у популацији УК Биобанк и ФиннГен или да су коришћени генетски инструменти за БМИ у одраслом добу него БМИ у детињству. МР студија генетски предвиђеног БМИ у детињству показала је позитивну повезаност са почетком детињства (<17 years)="" type="" 1="" diabetes="" mellitus="" (or="" 1.32,="" 95%="" ci="" 1.06–="" 1.64="" per="" sd="" score="" increase="" in="" bmi="" based="" on="" 32="" snps)="" [62].="" excess="" adiposity="" may="" increase="" the="" risk="" of="" type="" 2="" diabetes="" mellitus="" and="" cardiovascular="" diseases="" by="" increasing="" fasting="" glucose,="" insulin,="" and="" triglyceride="" levels;="" raising="" blood="" pressure;="" and="" promoting="" systemic="" inflammation="" [63–65].="" an="" mr="" study="" based="" on="" consortia="" data="" found="" that="" the="" genetic="" association="" of="" bmi="" with="" risk="" of="" coronary="" artery="" disease,="" peripheral="" artery="" disease,="" and="" stroke="" was="" partly="" mediated="" by="" systolic="" blood="" pressure="" and="" type="" 2="" diabetes="" mellitus,="" but="" not="" materially="" mediated="" by="" lipids="" or="" smoking="">
Већи генетски предвиђени БМИ био је повезан са повећаним ризиком од неколико болести респираторног, дигестивног и мускулоскелетног система, укључујући астму, болест жучне кесе, дивертикуларну болест, неалкохолну масну болест јетре, гихт, остеоартритис и реуматоидни артритис. Асоцијације могу бити повезане са смањењем запремине плућа у вези са гојазношћу (за астму), оптерећењем зглобова (код остеоартритиса) и променама у саставу микробиоте, инфламаторних медијатора и нивоа хормона. Насупрот томе, виши генетски предвиђени БМИ био је повезан са скромно нижим ризиком од остеопорозе, што је могуће објаснити механичким стресовима посредованим гравитационим деловањем. Овај налаз потврђује претходне МР студије које су показале позитивну повезаност између генетски предвиђеног БМИ и минералне густине костију [66, 67]. Генетски предвиђени БМИ је такође био обрнуто повезан са ризиком од Дупуитренове болести у МР студији заснованој на подацима из студије асоцијације на геному о овом исходу [30]. Механизам иза ове повезаности је нејасан, али може бити повезан са нижим нивоима тестостерона са повећањем БМИ [30]. За две инфламаторне болести црева, правац повезаности са генетски предвиђеним БМИ разликовао се за Црохнову болест (позитивна асоцијација) и улцерозни колитис (инверзна повезаност). Претходна мета-анализа опсервационих студија показала је да је БМИ позитивно повезан са ризиком од Кронове болести, али није повезан са улцерозним колитисом [68]. Стога, уочена инверзна повезаност између генетски предвиђеног БМИ и улцерозног колитиса у садашњој мета-анализи две МР студије може бити лажан налаз. У ствари, инверзна асоцијација је била само
значајно у конзорцијуму ИБД, али не и у конзорцијуму Финн-Ген.
Ова мета-анализа МР студија пружила је доказ да вишак адипозности повећава ризик од мултипле склерозе, али не и од Алцхајмерове болести, амиотрофичне латералне склерозе или Паркинсонове болести. Ако ништа друго, примећена је сугестивна инверзна повезаност између генетски предвиђеног БМИ и Паркинсонове болести. Овај налаз је у складу са резултатима претходне мета-анализе која је открила да је недовољна тежина повезана са повећаним ризиком од Паркинсонове болести [69].
Супротан смер повезаности генетски предвиђеног БМИ са различитим врстама рака сугерише различите узрочне путеве за БМИ и различите врсте рака. Повећани ризик од карцинома дигестивног система, материце, бубрега и бешике може бити посредован променама у сигнализацији инсулина, факторима раста, запаљењем изазваним масним ткивом и нивоима хормона. Показало се да се виши генетски предвиђени БМИ односи на ниже нивое тестостерона у серуму [70], а нивои тестостерона су позитивно повезани са ризиком од рака дојке, простате и коже [71, 72]. Дакле, уочене инверзне повезаности генетски предвиђеног БМИ са овим карциномима могу се, барем делимично, објаснити нижим нивоима тестостерона код гојазних и гојазних особа. Код жена у пременопаузи, висок БМИ може смањити ризик од рака дојке преко снижених нивоа естрадиола [73].
Уочена је хетерогеност између процена из појединачних студија у анализама генетски предвиђеног БМИ и неколико исхода болести (нпр. дијабетес, стеноза аортног залистка, атријална фибрилација, хипертензија и рак желуца, ендометријума, бешике, главе и врата и плућа). Откривена хетерогеност је углавном узрокована различитом величином асоцијација у студијама и може бити повезана са различитим генетским инструментима који се користе или са различитим популацијама истраживања са различитим карактеристикама.
Снага МР студија је у томе што се збуњујућа и обрнута узрочна пристрасност смањују јер је БМИ проксимиран генетским варијантама које генерално нису повезане са самоодабраним понашањем и изложеношћу околини и нису модификоване развојем болести. Ваљаност МР налаза се ослања на одсуство плеиотропије (тј. где је генетска варијанта повезана са више од једног фенотипа). Истраживачи већине МР студија укључених у метаанализу извршили су анализе осетљивости и пронашли ограничене доказе да су асоцијације пристрасне плеиотропијом. Још једно ограничење у МР студијама гојазности и других штетних изложености у вези са касним настанком болести је такмичење за пристрасност ризика, што је потенцијални тип пристрасности преживљавања. Не може се искључити да је ова пристрасност могла утицати на резултате у неким студијама. Још један недостатак је то што је већина МР студија обухватала појединце европског порекла и стога не може закључити о узрочности улоге вишка масноће ухроничне болестиу неевропским популацијама.
Закључци
Целокупни докази из објављених и де ново Менделових анализа рандомизације подржавају узрочну улогу вишка адипозности у мноштвухроничне болести. Стога су стални напори на смањењу преваленције прекомерне тежине и гојазности главни циљ јавног здравља.
Референце
1. Ренехан АГ, Тисон М, Еггер М, Хеллер РФ, Звахлен М. Индекс телесне масе и инциденција рака: систематски преглед и мета-анализа проспективних опсервационих студија. Ланцет. 2008;371(9612):569–78.
2. Гух ДП, Зханг В, Бансбацк Н, Амарси З, Бирмингхам ЦЛ, Анис АХ. Инциденција коморбидитета повезаних са гојазношћу и прекомерном тежином: систематски преглед и мета-анализа. БМЦ јавно здравље. 2009;9(1):88.
3. Консултације СЗО о гојазности (1999: Женева, Швајцарска) и Светска здравствена организација. Гојазност: спречавање и управљање глобалном епидемијом: извештај консултација СЗО. Женева, Швајцарска: Светска здравствена организација; 2000. 18. август 2021.
4. Перк Ј, Де Бацкер Г, Гохлке Х, Грахам И, Реинер З, Версцхурен М, Албус Ц, Бенлиан П, Боисен Г, Цифкова Р, ет ал: Европске смернице о превенцији кардиоваскуларних болести у клиничкој пракси (верзија 2012). Пета заједничка радна група Европског кардиолошког друштва и других друштава за превенцију кардиоваскуларних болести у клиничкој пракси (коју чине представници девет друштава и позвани стручњаци). Еур Хеарт Ј, 33(13): 1635-1701.
5. Светски фонд за истраживање рака/Амерички институт за истраживање рака. Исхрана, исхрана, физичка активност и рак: глобална перспектива. У: Тхе Тхирд Екперт Репорт: Ворлд Цанцер Ресеарцх Фунд Интернатионал; 2018.
6. Цхои ЕК, Парк ХБ, Лее КХ, Парк ЈХ, Еисенхут М, ван дер Влиет ХЈ, ет ал. Индекс телесне масе и 20 специфичних карцинома: поновне анализе метаанализа дозе-одговора опсервационих студија. Анн Онцол. 2018;29(3):749–57.
7. Иуан С, Ларссон СЦ. Атлас о факторима ризика за дијабетес типа 2: широкоугаона Менделова студија рандомизације. Диабетологиа. 2020;63(11):2359–71.
8. Хиппонен Е, Мулугета А, Зхоу А, Сантханакрисхнан ВК. Приступ заснован на подацима за проучавање улоге телесне масе у вишеструким болестима: студија контроле случаја заснована на нивоу регистра у УК Биобанк. Ланцет Дигит Хеалтх. 2019;1(3):е116–26.
9. Нордестгаард БГ, Палмер ТМ, Бенн М, Зацхо Ј, Тибјаерг-Хансен А, Давеи Смитх Г, ет ал. Ефекат повишеног индекса телесне масе на ризик од исхемијске болести срца: узрочне процене из Менделовог приступа рандомизације. ПЛоС Мед. 2012;9(5):е1001212.
10. Кловаите Ј, Бенн М, Нордестгаард БГ. Гојазност као узрочни фактор ризика за дубоку венску тромбозу: Менделова студија рандомизације. Ј Интерн Мед. 2015; 277(5):573–84.
11. Хуанг И, Ксу М, Ксие Л, Ванг Т, Хуанг Кс, Лв Кс, ет ал. Гојазност и болест периферних артерија: Менделова анализа рандомизације. Атеросклероза. 2016; 247:218–24.
12. Цхаттерјее НА, Гиулиани Ф, Геелхоед Б, Лунетта КЛ, Мисиалек ЈР, Ниемеијер МН, ет ал. Генетска гојазност и ризик од атријалне фибрилације: узрочне процене из Менделове рандомизације. Циркулација. 2017;135(8):741–54.
13. ван 'т Хоф ФН, Вауцхер Ј, Холмес МВ, де Вилде А, Баас АФ, Бланкенстеијн ЈД, ет ал. Генетске варијанте повезане са дијабетесом типа 2 и адипозношћу и ризиком од интракранијалних и анеуризме абдоминалне аорте. Еур Ј Хум Генет. 2017; 25(6):758–62.
14. Линдстром С, Гермаин М, Цроус-Боу М, Смитх ЕН, Моранге ПЕ, ван Хилцкама ВА, ет ал. Процена узрочне везе између гојазности и венске тромбоемболије кроз Менделову студију рандомизације. Хум Генет. 2017;136(7):897–902.
15. Ларссон СЦ, Бацк М, Реес ЈМБ, Масон АМ, Бургесс С. Индекс телесне масе и састав тела у односу на 14 кардиоваскуларних стања у УК Биобанк: Менделска студија рандомизације. Еур Хеарт Ј. 2019;41(2):221–6.
16. Схах С, Хенри А, Роселли Ц, Лин Х, Свеинбјорнссон Г, Фатемифар Г, ет ал. Асоцијација на читав геном и Менделова анализа рандомизације пружају увид у патогенезу срчане инсуфицијенције. Нат Цоммун. 2020;11(1):163.
17. Калтофт М, Лангстед А, Нордестгаард БГ. Гојазност као узрочни фактор ризика за стенозу аортног вентила. Ј Ам Цолл Цардиол. 2020;75(2):163–76.
18. Харсхфиелд ЕЛ, Георгакис МК, Малик Р, Дицхганс М, Маркус ХС. Фактори животног стила који се могу модификовати и ризик од можданог удара: Менделова анализа рандомизације. Удар. 2021;52(3):931–6.
19. Гилл Д, Зубер В, Давсон Ј, Пеарсон-Стуттард Ј, Цартер АР, Сандерсон Е, ет ал. Фактори ризика који посредују у утицају индекса телесне масе и односа струка и кукова на кардиоваскуларне исходе: Менделијска анализа рандомизације. Инт Ј Обес (Лонд). 2021;45(7):1428–38.
20. Гионтелла А, Лотта ЛА, Овертон ЈД, Барас А, Регенерон Генетицс Ц, Минуз П, ет ал. Узрочни ефекат мера адипозитета на особине крвног притиска у 2 урбане шведске кохорте: Менделова студија рандомизације. Ј Ам Хеарт доц. 2021; 10(13):е020405.
