Кинеска медицина која тонизира бубреге у ублажавању оксидативног стреса у ооцитима код старијих неплодних жена: Ｒпреглед

Абстрацт Потпомогнута репродуктивна технологија (АＲТ)је велика нада за старије неплодне жене. Међутим, клинички исходи су незадовољавајући због лоше резерве јајника, ниског броја антралних фоликула,низак квалитет ооцитаи мали број висококвалитетних ембриона. Квалитет јајних ћелија је кључ за трудноћу.Оксидативни стресје главни разлог за гранулозуапоптоза ћелијаилош квалитет ооцита．Кинеска медицина која тонизира бубрегеигра битну улогуублажавање оштећења оксидативним стресом, инхибирање гранулозне целулозе, побољшање квалитета јајних ћелија и повећање стопе трудноће.Кинеска медицина која тонизира бубрегеје широко коришћен у различитим фазама увитро оплодња-трансфер ембриона(ИВФ-ЕТ). То је нови начин лечења старијихнеплодне жене．

Кључне речи:Кинеска медицина која тонизира бубреге; Старији; ИВФ-ЕТ; Ооците;Оксидативни стрес; Апоптоза; Ｒвиев

БИЉНА ФОРМУЛАЦИЈА ЗА НИСКИ КВАЛИТЕТ ООЦИТА

Услуга подршке Вецистанцхе-а - највећи извозник цистанцхеа у Кини:

Е-пошта:wallence.suen@wecistanche.com

Вхатсапп/тел:+86 15292862950

Последњих година, развојем друштва и повећањем радног и животног притиска, постепено се повећава фертилна доб жена. Проценат жена које рађају своје прво дете после 35. године порастао је са 1/100 у 1970. на 1/12 у 2006. [1-2]. Старост је уско повезана са функцијом резерве јајника и може бити независан фактор у предвиђању плодности жене. Плодност жена значајно опада након 35 година [3-4]. Попуштањем политике двоје деце, у Кини постоји 90 милиона парова који испуњавају услове за рађање [], од којих су 60% жене старије од 35 година [5-7]. Ове жене имају смањену функцију резерве јајника и ниску клиничку стопу трудноће. Како побољшати фертилитет старијих неплодних жена је важно питање везано за националну економију и живот људи.

Тренутно, број старијих неплодних жена старијих од 35 година које бирају потпомогнуту репродуктивну технологију (Ассистед Репродуцтиве Тецхнологи, АРТ) за лечење брзо расте широм света [8-9]. Међутим, резултати потпомогнуте трудноће често нису идеални. Стране студије су показале да стопа имплантације ембриона код жена старијих од 35 година у ИВФ-ЕТ циклусу почиње да опада. За сваку годину старости, стопа имплантације ембриона се смањује за 2,77%. Стопа имплантације ембриона код жена старијих од 44 године износи само 2,3% [10]. Истовремено, стопа клиничке трудноће нагло опада, а стопа спонтаних абортуса расте [11]. Број антралних фоликула код старијих неплодних жена се смањује, а квалитет ооцита се смањује. Употреба велике количине егзогених лекова који индукују овулацију у ИВФ-ЕТ циклусу и поновљена стимулација јајника могу изазвати оксидативни стрес и смањити квалитет ооцита [12]. Квалитет јајних ћелија је кључни фактор који утиче на успех трудноће и опада са годинама. Да би решили овај проблем, репродуктивни лекари користе различите стратегије у клиничкој пракси да побољшају одговор јајника, као што је додавање коензима К10,дехидроепиандростерон (ДХЕА), хормон раста (ГХ), итд., али су резултати истраживања и даље контроверзни. Као важан део традиционалне кинеске медицине, кинеска медицина која тонизира бубреге показала се у великом броју студија за побољшање квалитета ооцита, смањење дозе гонадотропина (Гн), повећање нормалне стопе оплодње и високог квалитета ембриона и побољшати клиничке исходе трудноће код старијих неплодних жена током ИВФ-ЕТ циклуса [11-36]. Нагађа се да би ово могло бити повезано са кинеском медицином која тонификује бубреге, побољшавајући оштећење оксидативним стресом у ооцитима старијих жена и инхибирајући апоптозу ћелија гранулозе, али њен тачан механизам је још увек нејасан.

Напредак истраживања о вези између неплодности у поодмаклој доби и оксидативног стреса Брзи пад плодности код жена у поодмаклим годинама уско је повезан са падом броја и квалитета ооцита. Женске бебе при рођењу имају 1 милион до 2 милиона ооцита у својим јајницима, а након тога се не производе нове јајне ћелије. Уместо тога, они се непрестано губе. Студије су показале да се током пубертета број јајних ћелија смањио са 100,000 на 300,000. У касним 30-им годинама, нарочито после 35. године, број ооцита се значајније смањује [17]. Иако су разлози опадања броја и квалитета ооцита релативно сложени, утицај оксидативног стреса привлачи све већу пажњу. Генерално се верује да оксидативни стрес изазван реактивним врстама кисеоника (РОС) у телу може довести до митохондријалне дисфункције у ооцитима жена у поодмаклој доби. Пријављено је да је пад антиоксидативне функције узрокован старењем повезан са падом квалитета ооцита [18-19]. Оксидативни стрес се односи на неравнотежу између оксидације и антиоксидативне активности узроковане прекомерном производњом РОС-а, који премашује ниво антиоксидативне одбране тела, што доводи до оштећења ткива и ћелија [20-21]. У физиолошким условима, 90% РОС потиче из процеса митохондријалне оксидативне фосфорилације [22]. РОС игра важну улогу у репродуктивном процесу, утичући на раст, развој и сазревање ооцита, као и на овулацију, оплодњу, имплантацију ембриона и ембрионални развој [23]. Током овулације, услед повећања лутеинизирајућег хормона (ЛХ) и стварања нових крвних судова у фоликулима, васкуларне ендотелне ћелије производе велику количину РОС, што обезбеђује неопходне услове за сазревање ооцита и руптуру фоликула. Међутим, прекомерни РОС може изазвати оштећење ћелија. Као одбрамбени механизам против РОС, антиоксидативни ензими и антиоксиданси постоје у фоликулима и ооцитима како би заштитили ооците од оштећења оксидативним стресом. Ензимски антиоксиданти укључују супероксид дисмутазу (СОД), каталазу (ЦАТ), редуковани глутатион (ГСХ), глутатион пероксидазу (ГСХ-Пк) итд.; Неензимски антиоксиданси укључују витамин Ц, витамин Е, ГСХ, каротеноиде, мелатонин, итд. [2-25]. Ако је ниво РОС неуравнотежен са антиоксидативним системом, ооцити и гранулоза ћелије се лако оштећују оксидативним стресом, што утиче на квалитет ооцита. Оксидативни стрес игра важну улогу у физиолошким и патолошким процесима женског репродуктивног система и важан је фактор који узрокује пад женске репродуктивне функције.

1. 1 Оксидативни стрес и смањење квалитета ооцита

Оксидативни стрес је главни разлог опадања квалитета ооцита код старијих жена [26]. Оксидативни стрес може бити „иницијатор“ старења ооцита и репродуктивних болести и главни је узрок абнормалне атрезије фоликула, абнормалне мејозе, смањене стопе оплодње и одложеног ембрионалног развоја [27]. Митохондрије су уско повезане са падом квалитета ооцита. Митохондрије ооцита садрже јединствени генетски систем који се зове митохондријална ДНК (мтДНК). Неке студије су истакле да старење може изазвати оксидативно оштећење мтДНК, а недовољан број копија мтДНК може изазвати оштећење ооцита.

Потенцијал развоја ћелија је смањен [28]. Број копија мтДНК је уско повезан са узрастом и резервом јајника. Број копија мтДНК је значајно смањен код старијих жена са слабом резервом јајника [29-31]. Према теорији репродуктивног старења, пад квалитета ооцита код старијих жена узрокован је скраћивањем митохондријалних теломера. Прекомерни нивои РОС-а могу да изазову различите врсте оштећења ДНК теломера, изазивајући (локални теломере) једноланчани лом (Сингле-Лад Бреакаге). , ССБ), утичући на транскрипцију РНК која се понавља теломере (ТЕРРА) или на везивање заштитних протеина на теломерима, што доводи до скраћивања теломера и смањења квалитета ооцита [32-34].

Митохондријална дисфункцијаје фокус старења ооцита [35]. Јонссон ет ал. [36] су открили да када дође до редокс реакције, електрони у митохондријима се преносе на кисеоник кроз комплексе И и ИИИ респираторног ланца, што појачава активност оксидативне фосфорилације и повећава производњу РОС. Због специфичности структуре тДНК, када је РОС превисок, лако се комбинује са мтДНК, изазивајући мутације, изазивајући митохондријалну дисфункцију, утичући на ланац транспорта електрона, изазивајући цурење електрона и комбинујући се са молекулима кисеоника за стварање велике количине РОС-а, што изазива зачарани круг и узрокује оштећење јајета. Оштећење мајчиних ћелија и митофагија не могу произвести довољно аденозин трифосфата (АТП), што утиче на развој јајета и ембриона.

Оксидативни стресможе довести до лошег развоја ембриона и смањене стопе клиничке трудноће код старијих жена [37-38]. Високи нивои РОС су главни узрок неуспеха ИВФ-ЕТ [39]. Пацијенти са високим РОС ћелија гранулозе у фоликуларној течности имају мању вероватноћу добијања јајних ћелија и нижу стопу имплантације ембриона [40]. Царбоне и сарадници [41] су открили да су нивои ЦАТ и СОД у фоликуларној течности код старијих жена значајно нижи од оних код жена у репродуктивном добу. Вен Цанкин ет ал. [42] су открили да се РОС у фоликуларној течности старијих жена повећао, активност СОД смањена, а нивои ЦАТ и ГСХ у гранулоза ћелијама значајно смањени. Штавише, активност СОД у фоликуларној течности утицала је на квалитет ооцита и стопу оплодње, што је на крају утицало на потенцијал развоја ембриона и формирање бластоциста. Ал-Салех и др. [43] су открили да што је већи садржај малондиалдехида (МДА) у фоликуларној течности, то је озбиљније оштећење ДНК ћелија гранулозе; ЦАТ може уклонити РОС у фоликуларној течности и има антиоксидативне ефекте. Повећање нивоа ЦАТ у течности побољшава стопу оплодње и стопу живог рађања, што има позитиван утицај на клиничке исходе ИВФ-ЕТ.

1.2 Оксидативни стрес и апоптоза

Повећани нивои РОС могу изазвати оксидацију ДНК, РНК, угљених хидрата, протеина и липида, што доводи до непоправљивог оштећења ћелија и доводи до апоптозе [44]. Апоптоза игра важну улогу у одржавању унутрашњег окружења тела и развоју више система. Строго је регулисан вишеструким генима као што су Б-ћелијски лимфом-2 (Бцл-2) породица и породица каспаза. Протеини породице Бцл-2 су класа кључних протеина који одржавају интегритет митохондрија тако што регулишу равнотежу између про-апоптозе и анти-апоптозе [45].

Бцл-2-повезан Кс протеин (БАКС) може побољшати пермеабилност митохондријалне мембране и променити трансмембрански потенцијал, чиме се промовише ослобађање митохондријалног цитохрома Ц у цитоплазму, изазивајући каскадну реакцију каспазе и на крају доводећи до активације каспазе -3, изазивајући апоптозу [46-48]. Бцл-2 протеин може да испољава анти-апоптотске ефекте инхибирањем низа активација сигнала индукованих апоптотичким протеинима [49-50]. Оксидативни стрес може да изазове апоптозу ћелија гранулозе, што доводи до смањења нивоа 17 -естрадиола (Естрадиол, Е2), смањене стопе овулације и утицаја на квалитет ооцита [51]. Апоптоза ћелија гранулозе посредована оксидативним стресом смањује везу између ћелија гранулозе и ооцита, чиме се смањује снабдевање ооцита хранљивим материјама, што даље утиче на квалитет ооцита [52]. Лее ет ал. [53] су известили да је апоптоза гранулозе ћелија повезана са годинама, а стопа апоптозе ћелија гранулозе код старијих ИВФ-ЕТ пацијената је висока. Неки резултати истраживања показују да ниво РОС и стопа апоптозе ћелија гранулозе утичу на исход трудноће ИВФ-ЕТ, а нивои експресије оба у групи која нису трудна су значајно виши од оних у групи трудница [54]. Постоје три главна пута ћелијске апоптозе: пут унутрашње апоптозе посредован митохондријама, пут екстринзичне апоптозе посредован рецептором смрти и пут апоптозе посредован ендоплазматским ретикулумом. Међу њима, пут унутрашње апоптозе посредован митохондријама је важан пут за оксидативни стрес који изазива апоптозу ооцита [55-56]. Студије су показале да је оксидативни стрес кључни фактор који доводи до апоптозе ооцита и гранулозних ћелија. Прекомерни РОС активира сигнални пут апоптозе посредован митохондријама, индукује апоптозу ћелија гранулозе и доводи до атрезије ооцита [57-59]. Суштина апоптозе ооцита је резултат нарушавања динамичке равнотеже између интрацелуларног оксидативног система и антиоксидативног система.