Мрежна фармакологија и студија молекуларног повезивања за откривање механизамаЦистанцхе тубулосаЕкстракт против хроничног небактеријског простатитиса (ЦП/ЦППС)

 

Абстрацт

Циљ: Ова студија систематски предвиђа потенцијална биоактивна једињења, језгро циљних протеина и молекуларне механизмеЦистанцхе тубулосапротив хроничног небактеријског простатитиса путем мрежне фармакологије и симулација молекуларног спајања.Методе: Активни састојци и одговарајући циљевиЦистанцхе тубулосасу прегледани помоћу ТЦМСП, ПубЦхем, СвиссТаргетПредицтион и других јавних база података. Циљеви повезани са болешћу за хронични небактеријски простатитис су преузети из ГенеЦардс и ОМИМ база података. Мете укрштања биљака и болести увезене су на СТРИНГ платформу да би се конструисала мрежа интеракције протеина и протеина (ППИ). База података ДАВИД је усвојена за функционално обогаћивање генске онтологије (ГО) и анализе обогаћивања путева Кјото енциклопедије гена и генома (КЕГГ). Софтвер Цитосцапе је коришћен за изградњу мреже „Херб–Цомпоунд–Таргет–Патхваи–Дисеасе“ за скрининг кључних циљева и кључних сигналних путева. АутоДоцк Вина и ПиМОЛ су коришћени за обављање валидације молекуларног спајања између репрезентативних биоактивних једињења и циљева чворишта.Резултати: Укупно 24 потенцијална биоактивна једињења изЦистанцхе тубулосаидентификовано је и добијено је 45 преклапајућих циљева повезаних са његовом интервенцијом против хроничног небактеријског простатитиса. Анализа ППИ мреже открила је да ТНФ, Акт1, ЕГФР, СТАТ3 и МАПК1 делују као главне мете чворишта. Резултати обогаћивања ГО и КЕГГ показали су да терапеутски ефектиЦистанцхе тубулосасу углавном повезани са биолошким процесима укључујући позитивну регулацију ПИ3К сигнализације, негативну регулацију апоптозе и ћелијски одговор на липополисахариде. Кључни обогаћени сигнални путеви покривају пут HIF-1, сигнални пут АГЕ-РАГЕ код дијабетичких компликација и путеве повезане са раком простате. Резултати молекуларног спајања показали су да ехинакозид, актеозид и цистанозид А показују енергију везивања нижу од -6,0 кцал/мол када су у интеракцији са Акт1, ЕГФР и ТНФ, што потврђује снажан афинитет везивања.Закључак: Цистанцхе тубулосаиспољава заштитне ефекте против хроничног небактеријског простатитиса углавном преко биоактивних састојака укључујући ехинакозид, актеозид и цистанозид А. Ова једињења модулирају чворне протеине као што су ТНФ, Акт1, ЕГФР и СТАТ3, и координирано регулишу HIF-1, АГЕ-РАГЕ и друге сигналне путеве. Испоручујући антиинфламаторне, имуномодулаторне и анти-апоптотичке ефекте, ова једињења заједно сузбијају патолошку прогресију хроничног небактеријског простатитиса.

Кључне речи: Цистанцхе тубулоса; хронични небактеријски простатитис; мрежна фармакологија; молекуларно спајање; механизам деловања; ехинакозид; ацтеосиде; фенилетаноидни гликозиди

Увод

Хронични небактеријски простатитис, клинички класификован као хронични простатитис/синдром хроничног карличног бола (ЦП/ЦППС), један је од најчешћих уринарних поремећаја који погађају мушкарце, чинећи отприлике 90% свих случајева простатитиса. Типични симптоми укључују упорну перинеалну нелагодност, бол у карлици и дисфункцију мокраће, који озбиљно нарушавају квалитет живота пацијената и ментално благостање. У традиционалној кинеској медицини (ТЦМ), ово стање спада у дијагностичке категорије „Есенција мутноће“ и „цурење сперме“. Његова патогенеза се генерално приписује недостатку есенције бубрега, акумулацији влаге и застоју крви.

Конвенционални западни третмани се углавном ослањају на алфа-блокаторе и нестероидне антиинфламаторне лекове за ублажавање симптома. Међутим, ови приступи су ограничени отпорношћу на лекове, уочљивим нежељеним ефектима и високим стопама рецидива, без циљаних и стабилних терапијских режима. Важно је да клинички и епидемиолошки докази потврђују да трајна хронична упала унутар ткива простате служи као кључни покретач прогресије рака простате. Инфламаторно микроокружење изазива оксидативни стрес, убрзава пролиферацију ћелија и инхибира нормалну апоптозу, промовишући малигну трансформацију епителних ћелија простате. Стога, ефикасна рана интервенција за хронични небактеријски простатитис не само да ублажава непријатне симптоме већ и помаже у сузбијању ризика од развоја рака простате.

Цистанцхе тубулоса, обично познат као пустињски гинсенг, је осушена месната стабљикаЦистанцхе тубулоса, холопаразитска биљка из породице Оробанцхацеае. Према теоријама ТЦМ, има слатке и слане укусе са топлим својствима, делујући првенствено на меридијане бубрега и дебелог црева. Тонизује јанг бубрега, обнавља есенцију и крв, а миленијумима је цењена као подршка мушком репродуктивном и уринарном здрављу.

Кључна предност: Међу комерцијално доступнимЦистанцхесорте, екстракти добијени изЦистанцхе тубулосаприродно садрже значајно веће концентрације фенилетаноидних гликозида (ехинакозида, актеозида) у поређењу саЦистанцхе десертицола, пружајући јачу фармаколошку активност. Наша фабрика је специјализована за стандардизованеЦистанцхе тубулосаекстракти сировина.

 

Кликните на слику да бисте добили више детаља

 

Служба подршке Вецистанцхе-За више детаља о сарадњи
Е-пошта:wallence.suen@wecistanche.com

 

Савремена фармаколошка истраживања су то потврдилаЦистанцхе тубулосаобилује фенилетаноидним гликозидима, полисахаридима, иридоидима и лигнанима. Ова једињења испољавају антиинфламаторне, антиоксидативне, имунорегулаторне и анти-апоптотичке биоактивности. Његова основна ТЦМ функција тонизирајуће есенције бубрега савршено одговара коријенској патогенези недостатка бубрега и хроничне карличне упале уочене код пацијената са ЦП/ЦППС, наглашавајући његов велики терапеутски потенцијал за подршку здрављу простате.

Традиционални кинески биљни лекови делују преко карактеристичног вишекомпонентног, вишециљног и вишеструког начина деловања. Ова студија интегрише мрежну фармакологију и молекуларно повезивање за систематски преглед биоактивних једињења и кључних молекуларних циљеваЦистанцхе тубулоса. Конструишемо интерактивне биолошке мреже и спроводимо анализу обогаћивања путева. Молекуларно спајање даље потврђује капацитет директног везивања између једињења потписа и кључних протеинских мета. Ово истраживање има за циљ да разјасни молекуларни механизам којимЦистанцхе тубулосаублажава хронични небактеријски простатитис. Пружа научне доказе који усмеравају клиничку примену и подржавају развој нових додатака исхрани и биљних лекова који циљају на здравље простате.

1 Материјали и методе

1.1 Скрининг биоактивних једињења и одговарајућих циљева заЦистанцхе тубулоса

Претражили смо базу података ТЦМСП користећи „Цистанцхе тубулоса“ као кључну реч за идентификацију кандидата за биоактивна једињења. Прагови скрининга су постављени као орална биорасположивост (ОБ) већа од или једнака 30% и сличност са леком (ДЛ) већа од или једнака 0,18 да би се задржала једињења са повољном апсорпцијом и способношћу давања лека. Хемијска структура и канонски СМИЛЕС низови сваког кандидата једињења преузети су из ПубЦхем-а.

Сви СМИЛЕС подаци су увезени у СвиссАДМЕ платформу. Само једињења са оценом „Висока“ за гастроинтестиналну апсорпцију и која задовољавају најмање два критеријума сличности са леком задржана су као основни биоактивни састојци за ЦП/ЦППС интервенцију. Потенцијални протеински циљеви квалификованих једињења су предвиђени коришћењем базе података СвиссТаргетПредицтион на основу канонских СМИЛЕС информација.

1.2 Прикупљање циљева болести за хронични небактеријски простатитис

Користили смо кључну реч „небактеријски простатитис“ да бисмо преузели мете повезане са болешћу из ГенеЦардс и ОМИМ база података. Дупликати уноса су уклоњени да би се успоставио јединствени циљни скуп података за хронични небактеријски простатитис.

1.3 Идентификација преклапајућих циљева биљне болести

Циљни скупови података заЦистанцхе тубулосабиоактивна једињења и хронични небактеријски простатитис су мапирани и упоређени. Венни 2.1.0 онлајн алат је коришћен за генерисање Венових дијаграма и екранских циљева који се преклапају, који представљају потенцијалне терапеутске метеЦистанцхе тубулосапротив ЦП/ЦППС.

1.4 Изградња мреже за интеракцију протеина и протеина (ППИ).

Циљеви који се преклапају су отпремљени у СТРИНГ базу података. Организам је постављен каоХомо сапиенс, праг поузданости=0.400, а сви остали параметри остају подразумевани. Добијена ППИ мрежа је извезена за накнадну визуализацију и тополошку анализу.

1.5 ГО функција и анализа обогаћивања КЕГГ путање

База података ДАВИД је примењена за тумачење биолошких функција и сигналних путева обогаћених преклапајућим циљевима. Врста је постављена каоХомо сапиенс, са прагом значајности П < 0,05. Изабрано је 10 најбољих обогаћених ГО термина и 20 најбољих КЕГГ путева. Биоинформатичка онлајн платформа је коришћена за визуелизацију резултата путем тракастих дијаграма и мехурића.

1.6 Изградња мреже „Биље–Сједињење–Циља–пут–болест“

Сви стандардизовани циљни подаци су увезени у Цитосцапе 3.10.0 да би се изградила вишеслојна мрежа. Категорије чворова укључују Херб (Цистанцхе тубулоса), биоактивно једињење, циљни протеин, сигнални пут и болест (хронични небактеријски простатитис). Тополошки параметри су израчунати да би се идентификовала једињења чворишта и мете језгра. Чворови су обојени по категоријама, а распоред мреже је оптимизован за интуитивно приказивање интерактивних односа.

1.7 Валидација молекуларног повезивања

Да бисмо потврдили предвиђања из мрежне фармакологије, изабрали смо 5 најбољих циљева чворишта из мреже ППИ (рангираних по вредности степена) и 3 најбоља биоактивна једињењаЦистанцхе тубулосаза молекуларно спајање. Тродимензионалне кристалне структуре циљних протеина преузете су из базе података РЦСБ ПДБ. ПиМОЛ софтвер је коришћен за претходну обраду: уклањање молекула воде и ко-кристализованих природних лиганада. Молекуларне структуре биоактивних једињења су преузете са ПубЦхем-а и конвертоване у СДФ формат.

АутоДоцк Вина је усвојен за молекуларно спајање са подразумеваним параметрима. Афинитет везивања је коришћен за процену јачине интеракције лиганд-рецептор; енергија везивања Мања или једнака -5,0 кцал/мол дефинисана је као ефективно везивање. ПиМОЛ је коришћен за визуелизацију положаја пристајања и међумолекуларних интеракција.

2 Ресултс

2.1 Скрининг биоактивних једињења и циљева заЦистанцхе тубулоса

Укупно 24 биоактивна једињења су тестирана из ТЦМСП-а, углавном фенилетаноидних гликозида, полисахарида, иридоида и лигнана. Након предвиђања циља преко СвиссТаргетПредицтион и дедупликације, прикупљено је 604 потенцијалних протеинских мета повезаних са овим једињењима.

2.2 Скрининг циљева болести за хронични небактеријски простатитис

Након спајања и уклањања дупликата података са ГенеЦардс-а и ОМИМ-а, добијено је 553 мета повезаних са болестима за хронични небактеријски простатитис. Циљно мапирање је створило 45 преклапајућих циљева болести и биљака, визуелизованих у Веновом дијаграму.

2.3 Изградња и анализа ППИ мреже

45 преклапајућих циљева је увезено у СТРИНГ, формирајући ППИ мрежу која садржи 42 чвора и 658 ивица, визуелизовану у Цитосцапе-у. Циљеви чворишта са највишим вредностима степена укључивали су ТНФ, Акт1, Бцл-2, ЕГФР и ПТГС2. Други кључни чворови са високом везом били су СТАТ3, мТОР, МАПК3, ППАРГ и ГСК3Б. За ове протеине се спекулише да служе као кључни регулаторни чворови за заштитне ефектеЦистанцхе тубулосапротив ЦП/ЦППС.

2.4 ГО и КЕГГ анализа обогаћивања основних циљева

Анализа обогаћивања ГО идентификовала је 350 уноса биолошких процеса (БП), 56 уноса ћелијске компоненте (ЦЦ) и 59 уноса молекуларне функције (МФ). Врхунски биолошки процеси укључивали су позитивну регулацију ПИ3К сигнализације, негативну регулацију апоптотичког процеса и ћелијски одговор на липополисахарид. Главне ћелијске компоненте покривају цитосол, цитоплазму, аксоне и ране ендозоме; доминантне молекуларне функције садржале су активност протеин киназе и активност серин/треонин киназе.

Обогаћивање КЕГГ пута је дало 142 значајно обогаћена пута (П <0,05). Одабрано је 20 најбољих путева за визуелизацију дијаграма мехурића, укључујући сигнални пут HIF-1, сигнални пут АГЕ-РАГЕ, пут рака простате, PD-L1 експресију и пут контролне тачке PD-1 код рака, и сигнални пут лектинског рецептора Ц-типа. Ови путеви у великој мери учествују у упали, имунолошкој равнотежи, пролиферацији ћелија и апоптози, потврђујући даЦистанцхе тубулосарегулише ЦП/ЦППС патологију кроз вишеструку координацију.

2.5 Мрежна анализа „Била–Сједињење–Циља–пут–болест“

Првих 10 обогаћених КЕГГ путева, повезаних циљева и одговарајућих биоактивних једињења увезени су у Цитосцапе. Једињења са највишим степеном вредности били су ехинакозид, актеозид и цистанозид А, препознати као примарни активни састојциЦистанцхе тубулоса. Кључни циљеви су укључивали мТОР, МАПК1, МАПК3, ЕГФР, Акт1 и СТАТ3. Високо повезани путеви били су пут карцинома простате, сигнални пут HIF-1, сигнални пут АГЕ-РАГЕ и сигнализација везана за ПИ3К/Акт.

Мрежа је показала да једно једињење одЦистанцхе тубулосаможе да веже више циљева за модулацију HIF-1, АГЕ-РАГЕ и ПИ3К/Акт каскаде како би пружио антиинфламаторне, имуномодулаторне и анти-апоптотичке предности. У међувремену, различита једињења могу истовремено да делују на више чворова у оквиру истог пута да би се постигла синергистичка ефикасност. Ово снажно подржава вишекомпонентну, вишециљну, вишеструку регулаторну карактеристикуЦистанцхе тубулоса.

2.6 Резултати молекуларног спајања

Симулације спајања између језгра једињења и мете чворишта потврдиле су поуздану везујуће активност: ехинакозид је показао енергију везивања од -9,4 кцал/мол (Акт1) и -8,8 кцал/мол (ЕГФР); Ацтеосиде је постигао енергију везивања од -9,6 кцал/мол (Акт1) и -8,8 кцал/мол (ЕГФР); Цистанозид А је достигао -9,2 кцал/мол (Акт1) и -8,3 кцал/мол (ЕГФР). Све енергије везивања биле су испод -6,0 кцал/мол, што указује на стабилне интеракције везивања између биоактивних једињења и циљних протеина.

3 Дискусија

Хронични небактеријски простатитис (ЦП/ЦППС) је рефракторни мушки уринарни поремећај. Упорно хронично инфламаторно микроокружење не само да смањује квалитет живота пацијената, већ и повећава дугорочне ризике од прогресије рака простате. Из перспективе ТЦМ, његова патологија произилази из стагнације влаге и топлоте у комбинацији са недостатком есенције бубрега, што је савршено у складу са традиционалном применомЦистанцхе тубулосакао есенцијална биљка која тонификује бубреге. Савремени фармаколошки докази то потврђујуЦистанцхе тубулосамодулира инфламаторне сигналне мреже путем синергизма више једињења, балансирајући инфламаторно микроокружење и успоравајући напредовање ЦП/ЦППС.

Ова студија је усвојила мрежну фармакологију у комбинацији са молекуларним спајањем како би се систематски сецирала биоактивна једињења, кључне мете и сигнални путеви одговорни за заштитне ефектеЦистанцхе тубулосапротив хроничног небактеријског простатитиса.

Међу 24 идентификована биоактивна једињења, ехинакозид и актеозид (примарни фенилетаноидни гликозиди) показују највећу повезаност унутар мреже. Више студија је потврдило антиинфламаторну моћ фенилетаноидних гликозида, способних да потисну ослобађање проинфламаторног фактора и ублаже инфламаторну инфилтрацију унутар ткива простате. Ехинакозид инхибира каскаде НФ-κБ да би смањио ТНФ-, IL-6 и друге проинфламаторне цитокине. Ацтеосиде регулише ПИ3К/Акт пут за сузбијање инфламаторних одговора и модулацију ћелијске апоптозе. Као потписна једињења одЦистанцхе тубулоса, фенилетаноидни гликозиди функционишу синергистички са полисахаридима и иридоидима како би ремоделирали поремећено инфламаторно микроокружење код пацијената са ЦП/ЦППС.

Цоммерциал Ноте: Цистанцхе тубулосасадржи далеко веће концентрације фенилетаноидних гликозида у односу на друге врсте цистанцхе, што чини екстракте ове сорте супериорном сировином за формулације додатака за подршку простати.

Анализа ППИ мреже идентификовала је ТНФ, Акт1, ЕГФР, СТАТ3 и МАПК1 као основне терапеутске циљеве. ТНФ делује као централни покретач инфламаторних каскада у ЦП/ЦППС, активирајући НФ-κБ и МАПК путеве да изазове масивно лучење IL-1, IL-6 и других инфламаторних медијатора. Акт1 и ЕГФР су ​​виталне киназе које управљају ћелијском пролиферацијом, диференцијацијом и апоптозом. Супресија прекомерне активације ЕГФР-а ублажава упалу простате и фиброзу ткива. Хронични простатитис изазива хиперплазију епитела простате и ремоделирање ткива; прекомерно активирани ЕГФР и СТАТ3 појачавају инфламаторну сигнализацију и представљају критичне биомаркере који повезују хроничну упалу са туморигенезом простате. Циљајући ове протеине,Цистанцхе тубулосабиоактивне супстанце блокирају инфламаторне олује и успостављају равнотежу између пролиферације ћелија и апоптозе.

Резултати обогаћивања ГО открили су да кључне мете учествују у регулацији сигнализације ПИ3К, апоптотичкој модулацији и одговорима на бактеријски липополисахарид, наглашавајући фокус на контролу упале и равнотежу преживљавања ћелија. Обогаћивање КЕГГ-ом је даље идентификовало кључне путеве: HIF-1 пут се активира под инфламаторном хипоксијом, подстичући експресију ВЕГФ-а и иНОС-а да промовише повреду ткива; Активација АГЕ-РАГЕ пута индукује оксидативни стрес и упалу, убрзавајући напредовање хроничне болести; Сигнализација лектинског рецептора типа Ц модулира урођене имуне одговоре под стерилним инфламаторним стањима.

Значајно је да се пут рака простате појављује истакнуто у резултатима обогаћивања, што сугерише даЦистанцхе тубулосаможе ограничити хиперплазију ткива и фиброзу изазвану продуженим ЦП/ЦППС. Обогаћивање пута имунолошке контролне тачке PD-L1/PD-1 такође имплицира регулаторне ефекте на имуне одговоре Т-ћелија, што одговара упорној инфламацији ниског степена карактеристичној за ЦП/ЦППС.

Резултати молекуларног спајања доказали су да ехинакозид, актеозид и цистанозид А формирају стабилне комплексе са Акт1, ЕГФР, ТНФ и другим хуб протеинима. Ацтеосиде је показао најјачи афинитет везивања са Акт1, што указује на његов потенцијал да регулише ПИ3К/Акт сигналну каскаду. Иако је афинитет везивања према ТНФ-у био релативно умерен, све вредности су задовољиле ефективни праг везивања. Ови подаци структурне симулације потврђују предвиђања генерисана мрежном фармакологијом и пружају прелиминарне структурне доказе за директне интеракције измеђуЦистанцхе тубулосабиоактивна једињења и циљни протеини језгра.

Резиме

Користећи мрежну фармакологију и молекуларно спајање, ово истраживање систематски је предвидело биоактивна једињења, главне протеинске мете и сигналне путеве кроз којеЦистанцхе тубулосаублажава хронични небактеријски простатитис. Налази илуструју његов вишекомпонентни, вишециљани и вишеструки механизам рада.Цистанцхе тубулосапрвенствено се ослања на фенилетаноидне гликозиде (ехинакозид, актеозид и сродни гликозиди) за интеракцију са ТНФ, Акт1, ЕГФР, СТАТ3 и другим чворним протеинима. Модулише сигналне путеве HIF-1, АГЕ-РАГЕ и лектинских рецептора Ц-типа како би пружио антиинфламаторне, имуномодулаторне и антиапоптотичке ефекте. Ова студија појашњава молекуларну основуЦистанцхе тубулосаза подршку здрављу простате, нудећи научну референцу за стандардизовану биљну примену и развој нових природних производа за здравље мушкараца.