Клиничкопатолошке карактеристике акутне повреде бубрега повезане са инхибиторима ЦДК4/6

за више информација:ali.ma@wecistanche.com

Схрути Гупта¹, Тиффани Цаза², Сандра М. Херрманн³, Випулбхаи Ц. Сакхииа⁴, и Кенар Д. Јхавери⁴

¹Одсек за бубрежну медицину, Бригам и женска болница, Бостон, Масачусетс, САД;²Аркана Лабораториес, Литл Рок, Арканзас, САД;³ПоделаНефрологијаи Хипертензија, Клиника Мејо, Рочестер, Минесота, САД; и⁴Медицински факултет Доналд и Барбара Зуцкер у Хофстра/Нортхвелл, Греат Нецк, Њујорк, САД

УВОД

Селективни инхибитори естрогенских рецептора и инхибитори ароматазе су главни ослонац у терапији карцинома дојке ХР; међутим, већина метастатских хормоналних рецептора позитивних, ХЕР2 карцинома дојке напредује и стиче резистенцију на ендокрине терапије.1 ЦДК4/6 инхибитор садржи нову класу лекова који превазилазе ову резистенцију блокирањем транзиције из Г1 у С фазу ћелијског циклуса, чиме се спречава прогресија циклуса и раст рака.2 Постојала су 3 ЦДК4/6 инхибитора—палбоциклиб, рибоциклиб и абемациклиб—који су одобрени за ХЕР2 метастатске карциноме дојке, обично у комбинацији са хормонском терапијом. Вишеструка клиничка испитивања су то открилаЦДК4/6 инхибиториповећање преживљавања без прогресије.3–6

Најчешћи нежељени догађаји повезани саЦДК4/6 инхибиторису неутропенија, леукопенија и умор.3,4,6Акутна повреда бубрега(АКИ) није добро описана компликација, са фармаколошким студијама које сугеришу да пацијенти могу имати пораст серумског креатинина (СЦр) без правог оштећења бубрега.7 Овде представљамо прву серију пацијената са доказаном биопсијомАкутна повреда бубрегаповезан саЦДК4/6 инхибитори, са фокусом на клиничке карактеристике и патолошке налазе.

Кликните за ефекте цистанцхе и Цистанцхе за акутну повреду бубрега

КРАТКЕ МЕТОДЕ

Све протоколе је одобрио институционални одбор за ревизију сваке болнице. Случајеви су добијени испитивањем одељења за нефрологију и патологију у 2 академска центра (Општа болница Масачусетса, Клиника Мејо, Рочестер, МН) и Аркана Лабораториес.

Прикупљање података

Подаци о старости, полу, раси, врсти малигнитета, истовременим лековима и хемотерапији, типу ЦДК4/6 инхибитора, СЦр тренду пре, током и послеАкутна повреда бубрега,Налази анализе урина, седимент урина (када су доступни), налази ултразвука бубрега, извештаји о патологији и слике, и исходи (нпр. потреба за терапијом замене бубрега [РРТ], витални статус при последњем праћењу) прикупљени су за сваког пацијента ручним прегледом графикона.

Цлицкт тоЦистанцхе за лечење акутне повреде бубрега

Дефиниције

АКИ је дефинисан и стациониран према модификованомБубрегБолест Improving Global Outcomes criteria as a $1.5-fold rise in SCr from baseline any time after the drug was started or the need for RRT.8 Baseline SCr was defined as the closest SCr level before CDK4/6 inhibitor initiation. If baseline SCr was unavailable, AKI was defined as a new rise in SCr to >3 мг/дл. АКИ је директно приписанЦДК4/6 инхибиториод нефролога који лечи, а пацијент мора бити подвргнут абубрегабиопсија због АКИ. Опоравак бубрега је дефинисан као најнижи СЦр #1,5 пута већи од основне вредности у року од 90 дана након АКИ.

Пријављивање нежељених дејстава на бубреге

Упитан је Федерални систем за пријаву нежељених догађајабубреганежељени догађаји повезани саЦДК4/6 инхибитори(палбоциклиб,абемациклиб и рибоциклиб) између 2010. и 2020. користећи следеће термине за претрагу: хипокалемија, хипомагнезиемија, хипонатремија, хипофосфатемија, хипокалцемија, хиперкалцемија, хиперкалемија,хипернатремија, хиперфоскрецијатиемија, хиперфоскреацијатемија, неуспех протеина, хипернатремија, хипокалцемија и нефритис.

Табела 1. Клиничке карактеристике АКИ повезане са ЦДК4/6 инхибитором

АКИ, акутнабубрегаповреда; ЛЕ, леукоцитна естераза; НА, није доступно; Пт, пацијент; СЦр, креатинин у серуму; УА, анализа урина; УЗ, ултразвук; ВБЦ, бела крвна зрнца. аПак СЦр током епизоде ​​АКИ, у мг/дл.бДани од иницијације ЦДК4/6 до АКИ.цАлбуминурије у време АКИ, г/г.

РЕЗУЛТАТИ

Основне карактеристике

Идентификовали смо 6 пацијената из Опште болнице у Масачусетсу (н=1), Маио Цлиниц (н=1) и АрканаЛабораториес (н=4) који су имали АКИ повезан са инхибитором ЦДК4/6 и подвргнути су абубрегабиопсија. Основне карактеристике сваког пацијента налазе се у Додатној табели С1. Од 6 пацијената, 4 су била старија од 65 година. Већина пацијената су били белци (4 од 6). Два пацијента су имала почетну процењену брзину гломеруларне филтрације<60 ml/min="" per="" 1.73="">². Сви су имали метастатску болест у време лечења ЦДК4/6 инхибитором.

Најчешћи основни малигнитет био је аденокарцином дојке код 5 од 6 пацијената (пацијент 6 хадглиобластома мултиформе). Штавише, 3 од 6 је лечено палбоциклибом, 2 су третирана цикличким снопом, а 1 је примио рибоциклиб.

Истовремени лекови и хемотерапија

Било је 2 пацијента који су користили инхибиторе протонске пумпе и 1 пацијент који је пријавио повремену употребу нестероидних антиинфламаторних лекова (пацијент 6) (додатна табела С2). Штавише, 2 пацијента су добила истовремену хормонску терапију (нпр. летрозол), а 2 пацијента су примала фулвестрант.

Клиничке карактеристике у време АКИ

Средње време од иницијације ЦДК4/6 до АКИ је било 278 дана (интерквартилни опсег 183–430) (Табела 1). Пацијенти 2, 4 и 5 су имали АКИ стадијума 3, а пацијент 5 је захтевао РРТ. Медијан СЦр у време АКИ је био 2,9 (интерквартилни опсег 1,9–5,3). У свим случајевима је консултован нефролог. Ниједан од пацијената није имао хипотензију у року од 72 сата од догађаја АКИ.

У време АКИ, сви пацијенти са доступним анализама урина имали су позитивне резултате мерења протеина. Резултати ултразвука бубрега су открили кортикална ехогеност код 3 пацијента. Поред тога, резултати серолошке обраде (нпр. антинуклеарна антитела, дволанчана ДНК, антинуклеарна цитоплазматска антитела, Ц3, Ц4, реуматоидни фактор и електрофореза серумских протеина) били су нормални код свих пацијената.

Патологије

Репрезентативне сликебубрегабиопсије су илустроване на слици 1. Акутна тубуларна некроза је била доминантна лезија код пацијената од 2 до 6. Пацијент 5 је имао изражену и широко распрострањену тубулну повреду, коју карактерише проширење и губитак ивица четкице, спљоштени епител, фокалтубуларна руптура и многе интратубуларне руптуре. Пацијент 1 је имао акутни тубулоинтерстицијски нефритис који је био богат неутрофилима. Урађена је уринокултура и резултат је био позитиван на врсту Цандида. Ипак, патологија није указивала на пијелонефритис; на биопсији је урађена Гроцотт-ова метенамин сребрна мрља и резултат је био негативан на гљивичне елементе. Нефролог који лечи акутни тубулоинтерстицијалнефритис је приписао ЦДК4/6 инхибитору.

Цистанцхе може побољшати функцију бубрега

Третман и исходи

Инхибитор ЦДК4/6 је прекинут код пацијената 1 и 5, а доза је смањена код пацијената 4 и 6. Пацијент 5 је накнадно ослобођен РРТ 6 месеци након догађаја АКИ. Пацијенткиња 1 није лечена кортикостероидима јер је пребачена на комфорну негу и умрла. Пацијент 5 је такође пребачен на удобну негу и преминуо. Пацијент 6 је имао непотпуни опоравак СЦр до најниже вредности од 1,6 отприлике 50 дана након догађаја АКИ. Пацијент 4 је на сличан начин имао непотпуни опоравак са најнижим СЦр од 2,4 у року од 90 дана од догађаја АКИ и имао је прогресију болести са захваћеношћу јетре. Пацијенти 2 и 3 су имали ограничене податке о лечењу и праћењу. Ниједан пацијент није примио имуносупресивни третман за АКИ догађај.

Пријављивање нежељених догађаја у вези са бубрезима

Пријављено је 783 нежељених догађаја за сва 3 лека (палбоциклиб, абемациклиб и рибоциклиб) (табела 2), најчешће оштећење бубрега. Палбоциклиб је имао највећи број нежељених догађаја, а они су најчешће пријављени код жена. Пријављени су метаболички поремећаји код сва 3 лека, обично хипокалемија, мада су такође примећене хипонатремија и хипокалцемија.

Слика 1. Хистопатологија акутне болести повезане са инхибитором киназе зависне од циклинбубрегаповреда. (а) Интерстицијска фиброза и диспропорционална тубуларатрофија у целом кортексу, Џонс метенамин сребро, 100×, скала бар =10 мм. (б) Нормални гломерули без експанзије матрикса или пролиферативних промена, периодична киселина–Сцхифф, 200×, скала бар =50 мм. (ц) Интерстицијски едем и мешана интерстицијална инфламација, хематоксилин þ еозин, 200×, скала бар =50 мм. (д) Запаљење богато неутрофилима и тубулорекса, хематоксилин þ еозин, 400×, скала бар =20 мм. (е) Блага лимфоцитна интерстицијална инфламација и акутна тубуларна повреда (апикални цитоплазматски мехур, поједностављење епителних ћелија и ектазија тубуларних профила), хематоксилин þ еозин, 400×, скала бар{10}} мм. (ф) Интерстицијски едем који раздваја тубуларне профиле и акутна тубуларна повреда са поједностављењем епителних ћелија, реактивним и регенеративним променама језгре и дилатацијом, хематоксилин þ еозин, 400×, скала бар =20 мм.

ДИСКУСИЈА

МадаЦДК4/6 инхибиторису трансформисали пејзаж терапије за напредни рак дојке са позитивним хормонским рецепторима, овде описујемо 6 пацијената који су имали АКИ доказан биопсијом који је директно приписан ЦДК4/6 инхибитору. АКИ је имао велике реперкусије, што је захтевало смањење дозе и или прекид терапије код 4 од 6 пацијената. Поред тога, на основу претраге базе података Федералног система за пријаву нежељених догађаја, АКИ је пријављена компликација ЦДК4/6 инхибитора, као што су метаболички поремећаји, као што су хипокалемија, хипонатремија и хипокалцемија. Додатна табела С3 сумира претходне податке и наше налазе о нежељеним догађајима пријављеним саЦДК4/6 инхибитори.

Постојећи подаци о АКИ одЦДК4/6 инхибиториаресцант. Неколико раних испитивања палбоциклиба и рибоциклиба нису описали инциденцу АКИ, док су клиничка испитивања абемациклиба известила да је до 25 процената пацијената искусило пораст СЦр.6,9, С1, С2 Ин витро студије абемациклиба су откриле да је лек и његова главна метаболити инхибирају бубрежне транспортере као што су транспортер органских катјона-2, екструзија више лекова и токсина-1 (МАТЕ-1) и МАТЕ2-К,7 што потенцијално доводи до реверзибилног пораста СЦр без стварне промене гломеруларне филтрације. Ипак, у нашој серији, 3 од 6 пацијената имало је тешку АКИ стадијума 3, при чему је један захтевао РРТ, а сваки од 6 пацијената је имао АКИ доказан биопсијом. Разликовање "псеудо-АКИ" од истинитог АКИ може бити изазовно. Истовремено мерење СЦр,бубрегаКлиренс јоталамата и/или процењена брзина гломеруларне филтрације заснована на нивоу цистатина Ц (уз упозорење да би то могло бити повишено у току упале) могу помоћи у разликовању ова 2 ентитета. Штавише, пацијенти са истинским АКИ могу имати кортикалне ехогености на ултразвуку бубрега, иако су 2 пацијената имала нормалне резултате ултразвука бубрега.

Табела 2. Нежељени догађаји повезани са бубрезимаЦДК4/6 инхибиторииз система за извештавање о нежељеним догађајима Управе за храну и лекове

Повреда бубрега обухвата протеинурију, акутно затајење бубрега, акутнобубрегаповреда, повишен креатинин, хиперлептинемија и нефритис. Постоје ограничења за систем извештавања о нежељеним догађајима Управе за храну и лекове. Догађаје пријављују пружаоци услуга и/или пацијенти и стога могу бити предмет пристрасности у извештавању. Поред тога, нису доступне све демографске и коморбидитетне информације које би помогле да се идентификује да ли су присутни други фактори нефротоксичног ризика (нпр. употреба нестероидних антиинфламаторних агенаса, историја хипертензије или дијабетес мелитуса, познати хроничнибубрегаболест, недавна употреба контрастног средства и недавна употреба хемотерапије са нефротоксичним потенцијалом). Није могуће утврдити да ли је неки догађај заиста изазван леком, за разлику од основне болести, истовремених лекова или претходних хемотерапија примењених овим пацијентима. Коначно, не постоји именилац за број пацијената који су примили ове лекове, па се стога не може израчунати проценат ризика од нежељеног исхода.

Време настанка АКИ је продужено у односу на употребуЦДК4/6 инхибитори. Стога је могуће да је постојао "други погодак" који је био предиспониран за развој АКИ; међутим, није било другог окидача који би се могао идентификовати ни у једном од случајева, осим ЦДК4/6 инхибитора. Поред тога, постоје и друге терапије рака (нпр. имунотерапија, инхибитори фактора раста васкуларног ендотела) код којих често постоји кашњење између почетка лечења и почетка АКИ.С3–С6

Најчешћи хистопатолошки налаз на биопсији била је акутна тубуларна некроза, у одсуству алтернативног објашњења, као што је хипотензија, недавна употреба ивконтраста или сепса. Механизам иза акутне тубуларне некрозе је нејасан, али може бити последица ефеката који нису циљани.ЦДК4/6 инхибитори, са оштећењем тубуларних ћелија услед инхибиције прогресије ћелијског циклуса. Пацијент 1 је имао акутни тубулоинтерстицијски нефритис, што сугерише да постоји и могућност реакција преосетљивости на ове лекове. Парадоксално, постоје претклинички подаци који указују на то да инхибитори ЦДК4/6 могу имати нефропротективни ефекат. Утврђено је да индукција заустављања Г0/Г1 циклуса путем инхибиције ЦДК4/6 штити ћелије проксималног тубуларног епитела након излагања нефротоксинима, као што су цисплатин, етопозид и антимицин А.С7, С8. Стога је могуће да трајање изложеност инхибицији ЦДК4/6 је важна, при чему пролазно излагање инхибиторима ћелијског циклуса може бити заштитно, али продужено излагање може довести до АКИ. Штавише, код узнапредовалог карцинома дојке, мутације се могу акумулирати, са дефектима мисматцхрепаир-а који могу довести до антитуморских имуних одговора који покрећу повећану производњу цитокина и/или инфилтрацију леукоцита.

Претраживање базе података Федералног система за пријаву нежељених догађаја у вези са применом лекова открило је да се, поред АКИ, могу јавити метаболички поремећаји као што су хипокалемија, хипонатремија и хипокалцемија док се користе инхибитори ЦДК4/6. Хипонатремија је пријављена код рибоциклиба и абемациклиба, С9, С10 и хипокалемија 2 степена пријављена је код 20,8 процената пацијената који су узимали абемациклиб. С10 С обзиром даЦДК4/6 инхибиториобласти повезане са продужењем КТ интервала, посебно рибоциклиб, С11 императив је да се пацијенти подвргавају честом праћењу серумских електролита пре терапије и током сваког циклуса.

Иако је наша студија прва која описује клиничке карактеристике и хистопатологију повезане саЦДК4/6 инхибитори, постојала су ограничења. Имали смо непотпуне податке о праћењу за 2 пацијента. Поред тога, не можемо искључити могућност да је догађај АКИ био изазван истовременим лековима, а не инхибитором ЦДК4/6. Употреба базе података Федералног система за пријаву нежељених догађаја има своја ограничења; укључује све нежељене догађаје које је пријавио лекар и пацијент и стога можда неће обухватити труеАКИ. Штавише, демографске информације и информације о коморбидитету нису лако доступне да би се утврдило да ли други нефротоксични фактори ризика могу допринети.

МадаЦДК4/6 инхибиторимогу довести до реверзибилног пораста СЦр без стварне промене брзине гломеруларне филтрације у неким случајевима, сада откривамо да они такође могу изазвати праву реналну тубуларну токсичност. С обзиром на релативну новину ЦДК4/6 инхибитора, остаје много тога што је остало непознато о механизму иза АКИ који је повезан са овим лековима. Потребне су веће, проспективне студије да би се разумела и окарактерисала инциденција и фактори ризика за АКИ код пацијената који примају ЦДК4/6 инхибиторе.

Цистанцхе може спречити болест бубрега

ОТКРИВАЊЕ

КДЈ извештава као консултант за АстекПхармацеутицалс, Натера, ГлакоСмитхКлине, ЦхемоЦентрик и Цхиноок; служећи као плаћени сарадник уптодате.цом; примање хонорара од Међународног друштва за неурохемију и Америчког друштва за неурохемију; и главни и одговорни уредник Америчког друштва за неурохемијуБубрегВести, уредник одељка за Онко нефрологију за трансплантацију нефролошке дијализе, и у уредничком одбору часописа за онконефрологију, КИ, Клиничког часописа Америчког друштва за нефрологију, Америчког часописа за болести бубрега и клиничкогБубрегЈоурнал. Сви остали аутори су се изјаснили да нема конкуренције. КДЈ и СГ су копредседници Америчког друштва за онконефрологију.

ЗАХВАЛНИЦЕ

СГ извештава да је добио средства за истраживање од ГЕ Хеалтхцаре и БТГ Интернатионал.

СМХ финансирају Национални институти за здравље, Национални институт за дијабетес и пробаву иБубрегБолести (К08 ДК118120).

ДОДАТНИ МАТЕРИЈАЛ

Додатни фајл (ПДФ)

Табела С1. Основне карактеристике.

Табела С2. Лекови у време АКИ-а повезаног са ЦДК4/6 инхибитором.

Табела С3. Резиме бубрежних нежељених догађаја повезаних саЦДК4/6 инхибитори.

Супплементари Референцес.СТРОБЕ изјава (ПДФ).