ЦНС редокс хомеостаза и дисфункција код неуродегенеративних болести, 2. део

3.3. Амиотрофична латерална склероза

Улога ЕР стреса и УПР-а у АЛС-у је широко проучавана коришћењем различитих модела болести, као што су АЛС иПСЦ линије и животињски модели, као и постмортем узорци АЛС-а [54]. Занимљиво је да су недавне студије показале да акумулација погрешно савијеног протеина повећава нивое ПДИ, промовишући каскаду ћелијске смрти [72,73].

Протеини су важна компонента нашег тела. То није само важна компонента нашег мишићног ткива и органа, већ и један од хранљивих састојака неопходних за наше мождане активности. Истраживања последњих година су показала да протеин такође игра важну улогу у нашем памћењу. Следи однос између протеина и меморије.

Прво, протеин може подстаћи развој неурона, чиме се побољшава памћење. Неурони су основне јединице у мозгу, одговорне за пренос информација и контролу разних активности. Ако се број неурона повећа или веза између неурона буде ближа, памћење људи ће бити боље. Протеини могу убрзати раст и диференцијацију неурона, чиме подстичу развој мозга и побољшавају наше памћење.

Друго, протеин такође може повећати садржај неуротрансмитера у мозгу и побољшати способност размишљања људи. Неуротрансмитери су хемикалије које се користе за пренос информација у мозгу, што директно утиче на наше размишљање, учење и памћење. Протеин може подстаћи синтезу и ослобађање неуротрансмитера, тако да је садржај неуротрансмитера у мозгу довољнији, убрзати брзину преноса информација и побољшати нашу способност размишљања.

Коначно, протеини такође могу побољшати расположење људи и унапредити њихово памћење. Расположење је важан фактор који утиче на памћење. Ако је расположење лоше, памћење људи ће бити погођено. Протеини могу подстаћи синтезу тирозина у телу, чиме се побољшава расположење људи, повећава ентузијазам и емоционална стабилност и побољшава наше памћење.

Стога можемо видети да протеин игра важну улогу у промовисању развоја мозга, повећању садржаја неуротрансмитера и побољшању расположења, чиме се промовише наше памћење. Препоручује се да у свакодневној исхрани обратите пажњу на унос протеина и да бирате висококвалитетну протеинску храну, попут пилетине, рибе, млечних производа итд., како бисте задовољили потребе организма и побољшали своје памћење. Истовремено, здрав начин живота и добро расположење могу позитивно утицати на памћење, омогућавајући нам да живимо здравији и срећнији живот. Види се да треба да побољшамо своје памћење, а Цистанцхе може значајно да побољша памћење, јер Цистанцхе може да регулише и равнотежу неуротрансмитера, као што је повећање нивоа ацетилхолина и фактора раста који су веома важни за памћење и учење. Поред тога, Цистанцхе такође може побољшати проток крви и промовисати испоруку кисеоника, што може осигурати да мозак добије довољну исхрану и енергију, чиме се побољшава виталност и издржљивост мозга.

Кликните на Знај да бисте побољшали когнитивне функције

У складу са овим налазима, наша лабораторија је показала да УПР може довести до активације ПДИ-зависне НАДПХоксидазе (НОКС) и на тај начин допринети неуротоксичности код АЛС-а [74]. Поред тога, показало се да недостатак КСБП1 (Кс-бок-биндинг протеин-1), кључног фактора УПР транскрипције који регулише гене укључене у савијање протеина и контролу квалитета, повећава преживљавање код АЛС модела миша [75] демонстрирајући двоструку улогу УПР-а у неуродегенерацији.

3.4. Хантингтонова болест

Експериментални докази сугеришу да цитосолни мхтт протеински фрагменти оштећују деградацију протеина повезану са ЕР (ЕРАД) тако што заробљавају ЕРАД протеине [76]. Сходно томе, погрешно савијени протеини се акумулирају у ЕР и узрокују ЕР стрес.

Да би уравнотежио ову акумулацију, УПР активира пут деградације протеазома и регулише транскрипцију пратиоца [77]. Недавне студије су такође сугерисале међусобну повезаност између ЕР стреса и активације УПР-а, што доводи до инфламаторних процеса [55]. Посебно активирана микроглија и излучени инфламаторни цитокини могу довести до оштећења аксона и тиме допринети смрти неуронских ћелија у ХД [78,79].

Све у свему, одржавање хомеостазе протеина је кључно за спречавање токсичности повезане са мхтт, а модулација УПР пута специфичним инхибиторима или активаторима могла би бити најефикаснији терапијски приступ у будућности.

4. Редок неравнотежа и погрешно савијање протеина у неуродегенерацији

Огроман део преведених протеина пролази кроз ЕР за терцијарне модификације и обезбеђује исправно савијање. Ћелије имају ауторегулациони механизам који детектује и исправља погрешно савијене или несавијене протеине који се шаљу у ЕР [80].

Унутар ЕР, ензими и шаперон протеини могу помоћи протеинима увезеним у ЕР да се правилно савијају тако што цепају неповољне интрамолекуларне везе или помажу у формирању нових [80,81]. Ове модификације значајно убрзавају процес савијања, у којем се протеини савијају у своје природне конформације.

ЕР такође има механизам за откривање пораста пропорције погрешно савијених протеина у ЕР, а када се такво повећање открије, покреће се низводни сигнални пут познат као УПР да би се компензовала потреба за више протеина контроле квалитета као што су шаперони [82 ]. Укупна улога УПР-а је да ослободи ћелију од ЕР стреса и поново успостави хомеостазу.

У УПР-у се активирају три главна пута, дефинисана различитим класама трансмембранских ЕР-резидентних сигналних протеина. Ова три пута су посредована активирајућим транскрипционим фактором 6 (АТФ6), ензимом 1 који захтева инозитол (ИРЕ1) и дволанчаном РНК активираном протеин киназом (ПКР) сличном ЕР киназом (ПЕРК) [53].

Трансмембрански протеини који активирају УПР су у великој мери проучавани у основној ћелијској биологији и ЕР функцији, и они су истакнути у спектру НД-ова повезаних са погрешно савијањем протеина. Нивои протеина у ћелијама нису одређени само синтезом већ и стопама деградације, елиминишући последице неисправна синтеза протеина.

Постоје два главна пута разградње - убиквитин-протеазомски пут (УПП) и лизозомална протеолиза. У УПП, протеини за разградњу су обележени везивањем убиквитина за амино групу бочног ланца лизинског остатка [83]. Након што се полиубиквитинирани протеини разграђују у протеозомима, убиквитин се може ослободити и поново користити за други циклус.

Чишћење погрешно савијених протеина у НД првенствено врши УПП [84]. Други главни пут деградације протеина укључује деградацију у лизозомима.

Протеини који се разграђују овим путем су дуговечни цитоплазматски али употребљиви протеини. У физиолошким условима, сва три УПР сензора су негативно регулисана ЕР шапероном глукозом регулисаним протеином 78/везујућим имуноглобулинским протеином (ГРП78/БиП), који потискује њихову активност везивање за њихове луминалне крајеве [85]. Када ћелије подлежу константном ЕР стресу, БиП се одваја од УПР сензора изазивајући њихову активацију и на тај начин промовишући поновно савијање протеина и деградацију погрешно савијених/несавијених протеина.

Међутим, под хроничним ЕР стресом, УПР сензори померају своју сигнализацију ка индукцији ћелијске смрти апоптозом [81]. Сва три ЕР трансмембранска протеина имају важну контролну улогу у ћелијској судбини, где могу помоћи ћелији да преживи у условима који производе ЕР стрес или покрећу апоптотичке путеве када ћелије осете да је притисак за екстензивни УПР превисок [86,87 ].

Док су три ЕР протеина можда најважнији молекули након ЕР стреса, ћелије такође имају други механизам да осете ЕР стресно стање. Ови други механизми су обједињени у неканонском ЕР стресном одговору, укључујући ЕРАД, аутофагију повезану са ЕР и интегрисани одговор на стрес (ИСР), респективно, за које се сматра да играју важну улогу у НД [88].

У ЕР, редокс равнотежа је повезана са савијањем протеина, као и ћелијском хомеостазом калцијума. Акутне промене и продужене промене у редокс равнотежи могу нарушити способност ћелије да рукује погрешно савијеним протеином. Редокс неравнотежа и погрешно савијање протеина могу побољшати једно друго и синергистички довести до хроничне неуродегенерације повезане са ЕР-стресом [89].

Оксидација се користи у ЕР да би помогла у формирању дисулфидне везе на начин оксидативног савијања протеина. Дисулфидне структуре у молекулу се континуирано преуређују помоћу протеина шаперона као што је ПДИ све док дисулфиди у протеину на преклапање не добију нативну конформацију [90]. Оксидација ПДИ је повезана са редукцијом Еро1 (Слика 1б).

ПДИ такође може деловати као изомераза за дисулфидне мостове који су већ присутни у протеинима на склапање, мењајући њихову конформацију. Редок стање ЦГХЦ мотива ПДИ молекула одређује да ли ПДИ делује као оксидаза или као изомераза [74,91]. Нивои глутатиона (ГСХ) указују на оксидативну равнотежу ЕР или цитосола, а ниски нивои цитосолног ГСХ су демонстрирани у моделима хуманих НД.

The GSH and its oxidized form glutathione disulfide (GSSG) are present in the ER from 1:1 to 1:3 ratio (GSH/GSSG) compared to the >Однос 50:1 присутан у цитосолу, због високо оксидативног окружења ЕР [92,93]. Погрешно савијање протеина, ЕР стрес и редокс стање које доводи до неуродегенерације су уобичајени проблеми у низу НД, укључујући АД, ПД, АЛС и ХД [94–96]. Како су прегледали Хетз и Сакена (2017), можда је најзаступљенија болест која укључује редокс неравнотежу и агрегацију протеина АЛС [96].

4.1. Алцхајмерова болест

Оксидативни стрес и редокс неравнотежа, као што показују повећани нивои крајњег производа пероксидације липида 4-хидрокси-2-ноненал (4-ХНЕ), су рани догађаји у патогенези АД [97,98] који претходе формирање амилоидног плака [99]. Сходно томе, 4-ХНЕ је умешан у промовисање формирања токсичнијих А протофибрила [99]. Још један доказ о улози оксидативног стреса и погрешног савијања протеина у АД је налаз да 4-ХНЕ или Фе2+ може да појача активност -секретазе и тако повећа производњу патолошког А 42 [100].

Ово се може повезати са чињеницом да А 40/42 може директно да повећа производњу Х2О2 помоћу металних трансдуктора Фе3+ или Цу2+, стварајући позитивну повратну спрегу у присуству металних јона [101]. Примећено је да су метали као што су Зн, Фе и Цу обогаћени амилоидним плаковима пацијената са АД и њихов значај је прегледан на другом месту [102]. Интеракција са металима није једини начин на који се показало да А изазива оксидативни стрес, јер растворљиви олигомери А и амилоид-бета прекурсорски протеин (АПП) могу инхибирати производњу ГСХ блокирањем узимања цистеина преко ЕААТ3 рецептора [103,104].

С друге стране, стварање 4-ХНЕ може да изазове антиоксидативни одговор кроз активацију Нрф2/Кеап1 пута [105]. Показало се да је овај пут посебно стимулисан додатком докозахексаенске киселине (ДХА) [106]. У складу са овим, неколико недавних студија указује на то да су фосфолипиди који садрже дуголанчане полинезасићене масне киселине погођени у АД, где је смањење ДХА најистакнутије [107–109].

Паралелно, студије о доприносу ЕР стреса на АД су показале имунобојење против УПР маркера као што су пЕРК, елФ2 и ИРЕ1 у хипокампусу. Сви ови маркери су у корелацији са интрацелуларном Тау хиперфосфорилацијом у хипокампалареи, иако изненађујуће не са амилоидним фибрилима [110,111].

4.2. Паркинсонова болест

Код ПД, интрацелуларни фрагментирани одељци названи Левијева тела су уобичајени проналазак и вероватно водећи узрок ПД, деменције Левијевих тела и вишеструке систематрофије. Унутар Левијевих тела, најзаступљенији протеин је агрегирани -Син, који се може наћи у хетерозиготном скупу фибрила различите величине, средњих врста и нативних мономера. -Син је мали (14,5 кДа) протеин са флуктуирајућим Ц-терминалом и липидном мембраном у интеракцији средњег дела и Н-терминала. У тесту асоцијације протеина титрације, показало се да ПДИ везује мономерни -Син после 48 х инкубације и са ниским константама дисоцијације са ранијим временским тачкама [112]. У истој студији је такође показано да ПДИ инхибира фибрилизацију -Син мономера. Даља истраживања су показала да Н-терминални остаци В3-С9 и Л38-В40, и остаци на Ц-терминусу 123–127 и 135–137 мономера дивљег типа -Син интерагују са ПДИ [113]. Такође су потврдили инхибицију фибрилизације од стране ПДИ. Касније је такође показано да ПДИ може да разбије настајуће синфибриле, али не и зреле фибриле [114]. Редокс равнотежа у ЕР утиче на стање С-нитрозилације ПДИ [115]. Занимљиви резултати су указали на значај с-нитрозилације ПДИ (СНО-ПДИ) за агрегацију -Син и формирање Левијевих тела.

У ћелијској линији ПЦ12, третман са јаким антиоксидантом елагинском киселином спречио је СНО-ПДИ и тако спречио агрегацију -Син, синфилин-1 и -Син-синпхилин-1 композита, такође окарактерисан као неурити слични Левију [116]. Слични резултати су потврдили значај СНО-ПДИ за агрегацију -Син [117]. Истраживање које се врти око регулације савијања протеина, ПДИ и НД је живописно и наглашава важност оксидативног статуса за такве молекуле пратиоца који имају двоструку активност. Иако се активност ПДИ сматра корисном јер штити од накупљања протеина погрешног савијања, вишак активности ПДИ такође може бити штетан.

ПДИ протеин повезан са редокс стањем, Еро1а, може узети електрон из кисеоника, што резултира формирањем Х2О2, важног произвођача оксидације у ЕР. Еро1а може донирати електрон заједно са ПДИ, што доводи до уведеног облика ПДИ. С друге стране, Еро1а може примити електрон из ПДИ и формоксигена [118]. Наша студија је показала да инхибирање ПДИ или његов редокс регулатор Еро1 показује неуропротективна својства у ћелијској култури и Ц. елеганс МПП+-индукованим моделима токсичности [72]. Инхибиција ПДИ или Еро1 бацитрацином или ЕН460, респективно, спречила је токсичност изазвану МПП+-и акумулацију -Син у лумену ЕР. Штавише, изазвало је уклањање агрегираног -Син аутофагијом. Слично, третман иПСЦ изведених паминергичких неурона који носе варијанту ризика за ГБА-Н370С ПД са тасквинимодом, аналостерским инхибитором ХДАЦ4 или кантаридина, инхибитором протеинске фосфатазе-2, смањио је ослобађање -Син, промовисао аутофагију и [поправио ЕР стрес ].

Као и код АД, присуство метала је повезано са погрешним савијањем протеина и редоксбалансом такође у ПД. Механизам којим -Син олигомери индукују генерисање РОС повезан је са редокс металним јонима и може бити потиснут хелацијом слободног гвожђа или бакра [120]. Штавише, познато је да метали такође индукују -Син агрегацију [121].

Остају питања да ли интеракција -Син са металима изазива фибрилизацију, а затим производи оксидативни стрес или да ли -Син заједно са хелаторима метала прво производи оксидативни стрес који промовише фибрилизацију јер постоји могућност да је -Син фибрилизација заштитни механизам за токсичне растворљиве олигомерне облике -Син. Познато је да сви облици -Син фибрила ступају у интеракцију са више различитих липидних формација и интрацелуларних молекула. ​​У обиму налаза оксидативног стреса где је показано да -Син интерагује са СОД1 и промовише његову олигомеризацију, он даље повезује -Син са оксидативним дисбалансом присутним у ПД и код АЛС [122].

4.3. Амиотрофична латерална склероза

У студијама АЛС, показано је да мутирани СОД1 повећава експресију ПДИ у ЕР и смањује ЕРАД пут, што указује на стрес ЕР изазван погрешном савијањем протеина [123]. Поред тога, појачана регулација ПДИ може успорити агрегацију СОД1 и дисфункције ПДИ, чиме утиче на напредовање болести. Инспорадични и породични случајеви АЛС-а, ПДИ имунобојење корелира са захваћеним неуронима [124]. Штавише, доказана је активација УПР-а и код спорадичних и код породичних облика АЛС-а [123,125]. Стога није изненађујуће да су клиничка испитивања једињења које инхибира дефосфорилацију еИФ2 за лечење АЛС-а у току [126,127]. елФ2 је важан фактор иницијације транслације и регулатор интегрисаног одговора на стрес.

4.4. Хантингтонова болест

Док оксидативни стрес не доводи нужно до погрешног савијања протеина или других патолошких увреда у ХД, пошто је болест узрокована генетиком, патолошки протеин хунтингтин је укључен у неравнотежу оксидативне регулације и редокс сигнализације. Док је тачан механизам још увек неухватљив, поремећај антиоксидативног одбрамбеног механизма је повезан са патофизиологијом ХД [128]. Код мишева, третман са антиоксидантом МитоК циљаним на митохондрије смањио је маркере оксидативног оштећења мишића и значајно побољшао фину моторичку контролу код Р6/2 мишева подржавајући хипотезе да абнормална редокс сигнализација у мишићима доприноси измењеној протеостази и оштећењу мотора у ХД [129].

5. Фероптоза

Фероптоза је релативно недавно откривен механизам смрти ћелија зависан од гвожђа, који карактерише пероксидација фосфолипида (Слика 1ц). То је регулисан, неапоптотички, интраћелијски пут ћелијске смрти [130,131]. Фероптоза зависи од присуства интрацелуларног слободног гвожђа (Фе2+) и ГСХ-зависне активности активности фосфолипид хидропероксид глутатион пероксидазе 4 (ГПКС4), која својом смањеном активношћу изазива акумулацију липидних пероксида и иницирање фероптотске ћелијске смрти (Слика 1ц).

Интрацелуларна морфолошка обележја фероптозе укључују скупљање митохондрија, повећану густину митохондријалне мембране или руптуру спољашње мембране, као и смањен број митохондријалних криста. Поред тога, допуњен је руптуром плазма мембране, заокруживањем ћелије услед бубрења цитоплазме и губитком запремине ћелије [132]. У физиолошким условима, гвожђе преузимају митохондрије и везују га хемеин у ФеС кластере или феритин, протеин који чува гвожђе унутар ћелије. [133].

Ипак, катаболизам хема такође обезбеђује слободно гвожђе (железо, Фе2+) за Фентонову реакцију. Претпоставља се да слободно и слабо везано интрацелуларно гвожђе које игра централну улогу у фероптози улази у хемијске реакције Фентона, у којима се Х2О2 разлаже на штетне хидроксилне радикале. Фентонова хемија је самопропагирајућа ланчана реакција састављена од Хабер-Вајсове реакције и саме Фентонове реакције. У Фентоновој реакцији, Фе2+ реагујући са Х2О2 даје фери гвожђе (Фе3+) и хидроксилни радикал (ХО•). Затим, хидроксилни радикал реагује са Х2О2 и производи супероксид (О2-). У следећој Хабер-Веисс реакцији, супероксид реагује са Х2О2 да би произвео ХО• и хидроксил ањон (-ОХ).

Ово је катализовано редукцијом Фе3+ у Фе2+, који заузврат улази у Фентонову реакцију. Произведени ХО• су јаки иницијатори липидне пероксидације [134–136]. Ове реакције се могу угасити ако се формира довољно радикала тако да могу да реагују једни са другима формирањем везе и елиминацијом радикала. Други начин да се заустави ланчана реакција је путем антиоксидативних молекула [130,137]. Горе наведени механизми имају велику важност за НД као што су АД и ПД, где су акумулација гвожђа и оксидативни стрес повезани са дегенеративном патологијом [138].

Поред доприноса Фентонове хемије пероксидацији липида, РОС/реактивне врсте азота (РНС) ометају протеине који регулишу хомеостазу гвожђа кроз складиштење/ослобађање гвожђа, чиме се повећава оптерећење Фе2+. Фе2+ даље омета генерисање ендогеног ГСХ [134,135], дакле активност ГПКС4. Овај последњи игра централну улогу у заштити мембранских липида од пероксидације и најизразитија је ГПКС изоформа у мозгу [109,139]. Алтернативним спајањем производе се цитоплазматски, нуклеарни и митохондријски изоензими ГПКС4 [139,140]. ДХА игра важну улогу у регулацији транскрипције ГПКС4 и показало се да индукује експресију ГПКС4, посебно цитоплазматски облик, у можданим ћелијама [106,141]. Узето заједно, фероптоза је углавном индукована акумулацијом Фе2+, смањењем ГСХ и инхибицију активности ГПКС4 [142].

У мозгу, преоптерећење гвожђем може изазвати липидпероксидацију у неуронима и глијалним ћелијама, као и недостатак ГПКС4, пошто је преоптерећење гвожђем повезано са дегенерацијом моторних неурона [143,144]. Релевантност фероптотичке ћелијске смрти додатно је наглашена њеним доприносом неуроинфламацији. Постоји вишеструка повезаност између фероптозе, метаболизма арахидонске киселине (АА) и проинфламаторних медијатора [145].

Упала након фероптозе се покреће ослобађањем проинфламаторних медијатора и проинфламаторном поларизацијом микроглије/макрофага, ослобађањем молекуларних образаца повезаних са оштећењем (ДАМП) и имуногених метаболита липида [146–148]. Неколико проинфламаторних фактора који се ослобађају, као што су фактор некрозе тумора-алфа (ТНФ-) и интерлеукин-1 (ИЛ-1), могу пружити позитивну повратну информацију фероптози посредовањем у преузимању гвожђа неурона праћено трајном смањењем Активност ГПКС4 [149,150]. У складу са овим, показало се да инхибицијска понудароптоза смањује микроглијалну активацију и потискује ослобађање ИЛ-6, ИЛ-1 и ТНФ- [145].

Недавно је фероптоза добила велику пажњу као механизам иза болести мозга, укључујући НД. Важно је да код НД, изгледа да је фероптоза вођена редоксбалансом [151,152], а интрацелуларни путеви укључени у фероптозу нам омогућавају да разликујемо различите мете које се могу подесити лековима [153].

5.1. Алцхајмерова болест

Упркос карактеристичним патолошким обележјима АД, укључујући А плак и неурофибриларне заплете, механизам неуродегенерације остаје углавном нејасан. Пошто је фосфолипидна пероксидација очигледна у узорцима мозга пацијената са АД, све већи број доказа указује на учешће фероптотичких механизама у патогенези АД [154]. Повишена концентрација гвожђа пронађена је у клиничко-патолошким прегледима случајева АД пре много деценија и циљано је гвожђе предложена као терапија која модификује болест за АД [155]. С друге стране, постоје студије које демонстрирају везивање гвожђа за А и тау уз промоцију њихове агрегације [156]. Од тада, мета-анализа 300 случајева АД из 19 студија је указала на хетерогену дистрибуцију повишених нивоа гвожђа у кортикалним подручјима АД мозга, посебно у путамену и амигдали [157].

Штавише, обележја евентуалне фероптозе као што су смањење ГСХ, пероксидација липида и карбонили протеина пронађени су у постморталним АД узорцима мозга [158,159]. До сада је предложено неколико механизама за повезивање гвожђа са патофизиологијом АД. Прво, амилоидогена обрада АПП може дестабилизовати феропортин, протеин одговоран за ефлукс гвожђа, што доводи до повећаног неуронског оптерећења гвожђем [160]. Затим, патолошка интеракција између А и гвожђа може довести до аберантне редокс хемије гвожђа, што доводи до оксидативног стреса и когнитивних дефицита у АД [156]. Паралелно, гвожђе може да промовише хиперфосфорилацију индукцијом гликоген синтазе киназе 3 бета (ГСК3) и циклин зависне киназе 5 (Цдк5) [161]. Коначно, показана је корелација између побољшане мрежне активности неуроналдефаулт мода у носачима аполипопротеина Е4 (АПОЕ4) и кортикалног оптерећења гвожђем, што сугерише да интеракција између АПОЕ4 и гвожђа може довести до оштећених функција мозга [162].

5.2. Паркинсонова болест

У ПД, неколико патолошких обележја је у складу са фероптозом [163]. Међу њима, смањена регулација цистин-глутаматног антипортера СЛЦ7А11 гена повезана са хиперметилацијом [164], повећање продуката пероксидације липида [165], повећане концентрације гвожђа и смањена активност ГПКС4 у супстанци нигра [166,167] и рецепцији неуролошких неуролошких супстанци [166,167], до фероптозе [168] су очигледни у моделима ПД и повезани су са ПДпатогенезом. Важно је да је умерена хелација гвожђа показала обећавајуће терапеутске ефекте код пацијената са ПД [169]. Функционална веза између фероптозе и ПД може бити повезана са поремећеном -Син протеостазом, која је повезана са метаболизмом гвожђа и липида [163].

5.3. Амиотрофична латерална склероза

Маркери оксидативног стреса и пероксидације липида, као што су малондиалдехид, 4-ХНЕ, карбонили протеина и оксидовани мембрански фосфолипиди, пронађени су у животињским моделима и узорцима из породичних и спорадичних случајева АЛС-а [170,171]. Важно је да недостатак ГПКС4 који сузбија фероптозу у неуронима узрокује дегенерацију и парализу моторних неурона [143]. Насупрот томе, прекомерна експресија ГПКС4 код мутантних мишева СОД1Г93А АЛС модела успорава напредовање болести [172]. Штавише, истраживања о инхибиторима фероптозе, као што је ЦуИИ(атсм), недавно су показала позитивне резултате за студије фазе 1 на пацијентима са АЛС [173].

5.4. Хантингтонова болест

Постоје нови докази о доприносу фероптозе патологији ХД [174]. Што је најважније, магнетна резонанца ХД пацијената је открила повећану таложење гвожђа у неколико региона мозга [175], а инхибитори фероптозе, као што је феростатин-1, имају позитивне ефекте на животињске моделе ХД [176]. Механизам како је експресија тога повезана са индукцијом фероптозе може укључивати интеракције са спољашњом мембраном митохондрија и поремећаје хомеостазе калцијума [177], повећану митохондријалну фрагментацију [178] и поремећен увоз митохондријалних протеина [179, додатно]. које може ометати ендоцитозу гвожђа, што доводи до његове повећане акумулације [180].

6. Закључци

Редокс неравнотежа ЦНС-а која потиче из митохондријалних и/или ЕР извора утиче на функцију неуралних ћелија, како у смислу одрживости, тако и у смислу проинфламаторне реактивности. Као резултат, може изазвати некроптотску смрт ћелија. Пошто је препозната као веома релевантна за неколико НД, фероптоза је привукла велико интересовање као прилика за развој третмана за неизлечиве НД, као што су АД, ПД АЛС и ХД. Већ су уложени значајни напори да се развију инхибитори фероптозе малих молекула, посебно индиковани за АЛС, ПД и АД [137,173,181].

Доприноси аутора: ЈК и ГГ су представили рецензију; ГГ је координирао писање, написао увод и закључак и АД део и уредио његову прву верзију и нацртао илустрацију; ВХ и Ш.Л. написао прву верзију о Паркинсоновој болести, МЈ о АЛС-у и МХК о фероптози; ЈК је уредио прву и последњу верзију рукописа. Сви аутори су прочитали и пристали на објављену верзију рукописа.

Финансирање: Ово истраживање финансирали су Академија Финске, Грант број 334525 (ЈК), Фондација СигридЈуселиус (Ш.Л.) и Фондација Јане и Аатос Еркко (Ш.Л.).

Захвалнице: Финансирање отвореног приступа које обезбеђује Универзитет у Хелсинкију.

Сукоб интереса: Аутори изјављују да нема сукоба интереса.

Референце

1. Коцх, РЕ; Буцханан, КЛ; Цасагранде, С.; Црино, О.; Довлинг, ДК; Хилл, ГЕ; Хоод, ВР; МцКензие, М.; Мариетте, ММ; Нобле, ДВ; ет ал. Интегрисање митохондријалног аеробног метаболизма у екологију и еволуцију. Трендс Ецол. Евол. 2021, 36, 321–332.[ЦроссРеф] [ПубМед]

2. Голдстеин, Г.; Кекса-Голдштајн, В.; Ахтониеми, Т.; Јаронен, М.; Аренс, Е.; Акерман, К.; Цхан, ПХ; Коистинахо, Ј. ДелетериоусРоле оф Суперокиде Дисмутасе ин тхе Митоцхондриал Интермембране Спаце. Ј. Биол. Цхем. 2008, 283, 8446–8452. [ЦроссРеф][ПубМед]

3. Переверзев, МО; Вигодина, ТВ; Константинов, АА; Скулацхев, ВП Цитохром ц, идеалан антиоксидант. Биоцхем. Соц. Транс.2003, 31, 1312–1315. [ЦроссРеф] [ПубМед]

4. Каган, ВЕ; Баиир, ХА; Беликова, НА; Капралов, О.; Тиурина, ИИ; Тиурин, ВА; Јианг, Ј.; Стојановски, ДА; Випф, П.; Коцханек,ПМ; ет ал. Односи цитокрома ц/кардиолипин у митохондријама: пољубац смрти. Слободни Радиц. Биол. Мед. 2009, 46, 1439–1453.[ЦроссРеф]

5. Финкел, Т. Трансдукција сигнала реактивним врстама кисеоника. Ј. Целл Биол. 2011, 194, 7–15. [ЦроссРеф]

6. Јиа, К.; Сиебуртх, Д. Митохондријски водоник пероксид позитивно регулише секрецију неуропептида током активације реакције на оксидативни стрес изазван исхраном. Нат. Цоммун. 2021, 12, 2304. [ЦроссРеф]

7. Јеонг, Е.-С.; Бајгаи, Ј.; Ви, И.-С.; Рахман, Х.; Фадрикуела, А.; Схарма, С.; Квон, Х.-У.; Лее, С.-И.; Ким, Ц.-С.; Лее, К.-Ј. Терапеутски ефекти инхалације гаса водоника на неуротоксичност изазвану триметилкалајем и когнитивно оштећење у моделу мишева Ц57БЛ/6. Инт. Ј. Мол. Сци. 2021, 22, 13313. [ЦроссРеф]

8. Гандхи, С.; Абрамов, АИ Механизам оксидативног стреса у неуродегенерацији. Окид. Мед. Целл. Лонгев. 2012, 2012, 428010.[ЦроссРеф]

9. Цаслеи, ЦС; Цаневари, Л.; Ланд, ЈМ; Цларк, ЈБ; Схарпе, МА -Амилоид инхибира интегрисано митохондријално дисање и активности кључног ензима. Ј. Неуроцхем. 2002, 80, 91–100. [ЦроссРеф]

10. Сухоруков, В.; Воронков, Д.; Бараницх, Т.; Муџири, Н.; Магнаева, А.; Иллариосхкин, С. Оштећена митофагија у неуронима и глијалним ћелијама током старења и поремећаја повезаних са старењем. Инт. Ј. Мол. Сци. 2021, 22, 10251. [ЦроссРеф]

For more information:1950477648nn@gmail.com