Такмичење варијанти САРС-ЦоВ-2 о динамици преноса пандемије

A B S T R A C T 

САРС-ЦоВ-2 је произвео различите варијанте током своје текуће еволуције. Такмичарско понашање изазвано ко-преносом ових варијанти утицало је на динамику преноса пандемије. Стога је проучавање утицаја конкуренције између варијанти САРС-ЦоВ-2 на динамику преноса пандемије од велике практичне важности. Да бисмо формализовали механизам конкуренције између САРС-ЦоВ-2 варијанти, предлажемо модел епидемије који узима у обзир копренос конкурентских варијанти. Модел се фокусира на то како унакрсни имунитет утиче на динамику преношења САРС-ЦоВ-2 кроз компетитивне механизме између сојева. Открили смо да конкуренција између сојева утиче не само на коначну величину и време замене варијанти, већ и на инвазивно понашање нових варијанти у будућности. Због ограниченог степена унакрсног имунитета у претходним популацијама, предвиђамо да би нови сој могао заразити највећи број појединаца у Кини без контролних интервенција. Штавише, приметили смо и могућност периодичних избијања у истој линији и могућност поновног оживљавања претходних лоза. Без инвазије нове варијанте, предвиђа се да ће претходна варијанта (Делта варијанта) поново настати већ 2023. Међутим, њено поновно појављивање може бити спречено новом варијантом са већом конкурентском предношћу.

цистанцхе тубулоса-побољшава имуни систем

Кликните овде да видите производе Цистанцхе Енханце Иммунити

【Затражите више】 Е-пошта:cindy.xue@wecistanche.com / Вхатс Апп: 0086 18599088692 / Вецхат: 18599088692

1. Представљање

ЦОВИД-19 се брзо проширио широм света откако је први пут идентификован у Вухану, у Кини, новембра 2019. [1]. Прва откривена мутација, Д614Г, завладала је светом у јулу 2020. године [2]. У септембру исте године, са првим открићем Б.1.1.7 (Алпха) варијанте у УК [3], еволуциона историја ЦОВИД{10}} је у потпуности започела, а рат између људи и ЦОВИД-а -19 варијанте су званично почеле. Са открићем Б.1.351 (Бета) варијанте у Јужној Африци [4], имунолошки бекство је постало глобална брига [5]. Међутим, доминацију Бета сојева убрзо је заменио сој Б.1.617.2 (Делта) [6]. Таман када смо помислили да је сој Делта достигао врхунац еволуције вируса САРС-ЦоВ-2, брзо је замењен сојем Б.1.1.529 (Омицрон), који има и већу трансмисију и способност евакуације [ 7–11]. Током еволуције Омицрон подваријанти, дошло је до побољшања и у способности преноса и у способности избегавања имуног система Омицрон подваријанти [12,13]. БА.4/5, односно једна Омицрон подваријанта, која је први пут идентификована у Јужној Африци, сада је доминантна врста широм света због своје предности у конкуренцији [14,15]. Конкуренција између сојева је уобичајена у стварном свету [16–18]. Патогени попут грипа А, денга и менингитиса су примери инфекција са више сојева који се понашају конкурентно у популацији или унутар једног домаћина. Конкурентски однос постоји и код САРС-ЦоВ-2 варијанти [19–21]. Варијанте САРС-ЦоВ-2 сузбијају једна другу кроз конкурентско понашање, а доминирају варијанте са конкурентском предношћу, што утиче на динамику преноса САРС-ЦоВ-2. Конкуренција између сојева често резултира појавом мутантних сојева, а ови нови сојеви имају конкурентску предност у погледу трансмисије, што доводи до избијања епидемија на глобалном нивоу [22,23]. Компетитивно понашање између сојева не утиче само на еволуцију самог патогена на микроскопској скали, већ такође игра веома важну улогу у ширењу болести у популацији на макроскопском нивоу [24–27].

Еколошки, конкуренција између сојева је вођена унакрсним имунитетом, што доводи до сложене динамике преношења епидемија, као што је појава периодичних епидемијских таласа [28–30]. Тренутна глобална епидемија САРС-ЦоВ-2 показује тренд више таласа због мутација сојева. Појединци са историјом инфекције САРС-ЦоВ-2- 2 ће вероватно бити поново инфицирани новом варијантом због делимичног унакрсног имунитета [31]. Унакрсна имунска заштита добијена након инфекције сојем Омицрон је много јача од оне добијене након инфекције сојем Делта [32–36]. Међутим, нејасно је како компетитивни механизам вођен унакрсним имунитетом утиче на динамику преношења САРС-ЦоВ-2. Штавише, за разлику од еколошког проучавања конкуренције између сојева, потребно је проучавати математички механизам конкуренције између сојева. Неколико математичких модела је коришћено за проучавање утицаја конкуренције између сојева на динамику епидемије. На пример, Невман ет ал. показао праг на којем се два патогена који се такмиче за истог домаћина могу ширити у популацији [37]. Гирван и др. показало је да су четири епидемиолошке динамике као што су периодичне епидемије уочене током мутације патогена [38]. Студија Полетто ет ал. бавио се улогом мобилности домаћина као и унакрсног имунитета у обликовању могућих режима доминације [39]. Претходни математички модели, међутим, нису применљиви на садашњу фазу преноса пандемије због неких посебних карактеристика конкурентских варијанти САРС ЦоВ-2, као што су супер имунска способност бекства и неуравнотежени нивои унакрсног имунитета.

Постојали су и претходни математички модели који су се фокусирали на специфичне карактеристике САРС-ЦоВ-2, од којих је неколико било засновано на варијантама и вакцинама. На пример, Барреиро ет ал. развио модел продуженог интервала који укључује различите варијанте и стратегије вакцинације, омогућавајући проучавање појаве и динамике нових ЦОВИД-19 варијанти [40]. Неколико студија је моделовало утицај САРС-ЦоВ-2 варијанти и вакцина на ширење ЦОВИД-19 [41–43]. Моррис ет ал. проучавао је како би тајминг давања друге дозе утицао на будуће епидемиолошке и варијантне еволуционе исходе [44]. Међутим, они нису проучавали утицај конкуренције између варијанти на динамику преношења САРС-ЦоВ-2. Због тога недостаје епидемиолошки модел који би се фокусирао на ефекат конкуренције између варијанти на динамику преношења САРС-ЦоВ-2. Чланак је уоквирен на следећи начин. У одељку 3.1 предложили смо епидемијски модел ко-трансмисије сојева како бисмо формализовали конкуренцију између сојева САРС-ЦоВ{18}}. У трећем одељку представљени су резултати уклапања стварних података за неке земље како би се потврдила тачност нашег модела. У одељку 4 проучавали смо кључне факторе који утичу на исход такмичења између сојева САРС-ЦоВ-2. Одељак 5 квантификовао је утицај конкуренције између сојева на динамику преношења и открио две нове могућности за будућу динамику преношења САРС-ЦоВ-2. Коначно, у одељку 6, закључили смо наше налазе као и ограничења и представили нашу перспективу.

цистанцхе тубулоса-побољшава имуни систем

2. Математички модел котрансмисије конкурентских сојева

Развили смо математички модел који је узео у обзир унакрсни имунитет и бекство имунитета. Овај модел је описао компетитивни однос између Омицрон и не-Омицрон сојева у овој пандемији, при чему су не-Омицрон сојеви и Омицрон сојеви означени са сојем 1 и сојем 2, респективно. Претпоставке модела су наведене на следећи начин.

• Полазна тачка за сваку земљу је била када је први потврђени случај Омикрона пријављен у тој земљи, при чему Делта сојеви чине више од 99% сојева који нису Омицрон у свим земљама [45,46], тако да смо занемарили други сојеви и претпоставили да се сојеви Делта и Омицрон такмиче са сваким од њих

• остало. Пошто Омицрон подваријанта БА.4/5 има већу разлику од претходних Омицрон варијанти, конкуренција је замењена конкуренцијом између Омицрон подваријанти када се појавио БА.4/5 •. Студије су показале да је ефикасност претходне две дозе вакцине против соја Омицрон занемарљива [47,48]. Дакле, претпоставили смо да је само бустер доза значајно утицала на преношење Омицрон сојева, док су претходне две дозе само ограничавале пренос соја који није Омицрон. Због губитка имунитета, пацијенти који су се опоравили од сојева Делта и Омицрон поново ће постати подложни. Пацијенти који су се опоравили од Делта сојева добиће мали имунитет на Омицрон сојеве и скоро потпун имунитет на Делта сојеве [32,33]. Пацијенти који су се опоравили од Омицрон сојева добиће јак унакрсни имунитет на Делта сојеве и веома јак имунитет на Омицрон сојеве [34–36]. Пацијенти који се опораве од Омицрон сојева добиће трајни имунитет након допунске вакцине због хибридног имунитета [35,49].

Дијаграм преноса је представљен следећим системом обичних диференцијалних једначина:

Укупна популација 𝑁(𝑡) је дефинисана у 11 држава. Слика 1 приказује ток становништва између ових одељења. 𝑆(𝑡): Осјетљиви људи који нису примили допунске ињекције; 𝑆1 (𝑡): Осјетљиви људи који су примили додатне дозе; 𝐸0 (𝑡): Људи изложени соју 1; 𝐼0 (𝑡): Људи који су заражени сојем 1 и заразни су; 𝐿0 (𝑡): Људи који су недавно били заражени сојем 1, али више нису заразни; 𝑆0 (𝑡): Људи који су подложни соју 2 и чија је последња инфекција била сојем 1; 𝐸𝑉 (𝑡): Људи изложени напрезању 2; 𝐼𝑉 (𝑡): Људи који су заражени сојем 2 и заразни су; 𝐿𝑉 (𝑡): Људи који су недавно били заражени сојем 2, али више нису заразни; 𝑆𝑉 (𝑡): Људи који су подложни соју 1 и чија је последња инфекција била сојем 2; 𝐷(𝑡): Људи који су умрли од инфекције сојем 1 или сојем 2. Однос између укупне популације и популације сваке државе је:

где 𝛼1 означава стопу допунске вакцинације; 𝛽 је коефицијент преноса популације заражене сојем 1; 𝛽1 је релативни коефицијент трансмисије популације заражене сојем 2 без допунске вакцинације; 𝛽2 је релативни коефицијент трансмисије популације заражене сојем 2 са допунском вакцинацијом; 𝑘1 је стопа којом изложене особе соја 1 постају заразне; 𝑘2 је стопа којом изложене особе соја 2 постају заразне; 𝛿1 је стопа смртности популације заражене сојем 1; 𝛿2 је стопа смртности популације заражене сојем 2;

1. Преносни дијаграм модела.

Табела 1 Средње вредности параметара модела који одговарају ситуацији у Јужној Кореји.

𝛾1 је стопа инфективног губитка у популацији зараженој сојем 1;

𝛾2 је стопа инфективног губитка у популацији зараженој сојем 2;

𝜂1 је стопа губитка унакрсног имунитета на сој 1;

𝜂2 је стопа губитка унакрсног имунитета на сој 2.

Релативни коефицијент преноса 𝛽1 се односи на мултипликативни однос са коефицијентом преноса 𝛽. На пример, сој 1 је 2-4 пута трансмисивнији од соја 2, односно 𝛽1 ∈ [2𝛽, 4𝛽]. 𝛽2 је релативни коефицијент преноса од 𝛽1. На пример, ако је ефикасност допунске дозе 40%–60%, онда је 𝛽2 ∈ [0.4𝛽1, 0.6𝛽1]. 𝜂𝑖 (𝑖=1, 2) је способност унакрсног имунитета једног соја на други сој. 𝜂𝑖=0 означава потпуни имунитет на други сој, док 𝜂𝑖=1 означава да опоравак од једног соја неће добити заштиту од другог соја. 𝜂𝑖 ∈ (0, 1) означава ограничену унакрсну имуност на други сој. У једначини 𝜂𝑖=1 (1−𝜓𝑖 )−1𝑇𝑖, где 𝜂𝑖 означава стопу губитка имунитета на други сој. 𝜓𝑖 је ограничени унакрсни имунитет на други сој стечен након опоравка од инфекције, док је 𝑇𝑖 дужина времена губитка унакрсног имунитета на други сој. 𝜓𝑖 и 𝑇𝑖 су изабрани из референци наведених у табели 1.

3. Потврдите тачност модела

3.1. Процена параметара

Детаљи нашег процеса уклапања су следећи.

• Истовремено прилагођавамо дневне нове случајеве, дневне кумулативне случајеве и пропорцију конкурентних варијанти. Једна тачка података је за удео конкурентских варијанти у сваком 14-дневном интервалу, тако да уклапамо пропорцију конкурентних варијанти за овај период у интервалима од 14- дана. Потребно је да коначно уклапање добро одговара сва три индикатора, тј. дневни нови случајеви, дневни кумулативни случајеви и пропорција конкурентних варијанти у интервалима од 14- дана.

• Метода нелинеарне криве најмањих квадрата се користи за добијање оптималних вредности параметара у разумном опсегу, где су вредности ових параметара (𝛼1, 𝛽, 𝛽1, 𝛽2, 𝛿1, 𝛿2, 𝛾1, 𝜾1, 𝜂) добијају се уклапањем. Разумни опсег се односи на опсег флуктуације параметара дефинисан према референцама. Ми постављамо ограничења на опсег вредности параметара током процеса уклапања, тј. опсег вредности параметара је у складу са стварним светом. У примеру јужнокорејских параметара, параметри су приказани у табели 1. Поред тога, параметри за друге земље су приказани у табели А.2 Додатка.

• У свакој земљи, почетна тачка је дан пре него што је пријављен први случај Омикрона. Број инкубационе популације заражене сојем Делта у овом тренутку може се израчунати са 𝐼{{0}} (𝑡)=𝑘1𝐸0 (𝑡 − 1). Почетна вредност 𝐿0 је кумулативни број опорављених јединки из претходних сојева. Ове особе би се конвертовале у осетљивост на сојеве Омицрон одређеном брзином када би се појавио сој Омицрон. Нова варијанта (сој Омицрон) би се појавила следећег дана, тако да бисмо знали да је 𝐼𝑉=1 за сутра, а могли бисмо и да израчунамо 𝐸𝑉 за данас. За почетну вредност 𝑆1, сматрамо да земље почињу да вакцинишу допунским вакцинама за сој Омицрон од првог пријављеног случаја Омицрон, тј. 𝑆1=1 када се појавио сој Омицрон. Почетна вредност Д је кумулативни број умрлих у свакој земљи тог дана, а 𝑁 је укупан број становника сваке земље. Почетне вредности 𝑆𝑉, 𝐿𝑉 и 𝑆0 су све 0 јер су генерисане новим погоном (Омицрон страин), док нови сој тренутно није присутан.

Слика 2. Поређење резултата нашег модела са стварним подацима о епидемији у Јужној Кореји. (а) показује усклађеност модела са свакодневним новим случајевима. (б) показује уклапање модела у кумулативне случајеве. (ц) показује усклађеност модела са пропорцијом Омицрон и нон-Омицрон сојева.

Слика 3. Поређење резултата нашег модела са стварним подацима о епидемији у Данској. (а) показује усклађеност модела са свакодневним новим случајевима. (б) показује уклапање модела у кумулативне случајеве. (ц) показује усклађеност модела са пропорцијом Омицрон и нон-Омицрон сојева.

Слика 4. Поређење резултата нашег модела са стварним подацима о епидемији у Шпанији. (а) показује усклађеност модела са свакодневним новим случајевима. (б) показује уклапање модела у кумулативне случајеве. (ц) показује усклађеност модела са пропорцијом Омицрон и нон-Омицрон сојева.

3.2. Уклапање стварних података из Јужне Кореје, Данске и Шпаније

Резултати нумеричке симулације за три земље, Јужну Кореју, Данску и Шпанију, приказани су на сл. 2,3,4. Симулације укључују пропорцију укупних пацијената заражених сојем Омицрон, дневне случајеве као и кумулативне случајеве. Резултати показују да је наш модел добро прилагођен стварним пријављеним подацима, што потврђује тачност модела. Подаци су добијени од ГИСАИД, Оур Ворлд Ин Дата и Ворлдометер [53–55]. Полазна тачка у времену за симулацију сваке земље била је од првог пријављеног случаја Омицрон у тој земљи. Датум завршетка симулације за Шпанију био је 1. мај 2022. са временском скалом од 155 дана. Датум завршетка симулације за Јужну Кореју и Данску био је 3. јул 2022, са временском скалом од 230 дана.

3.3. Уклапање стварних података БА.4/5 у Јужној Африци

БА.4/5 је брзо заменио претходну подваријанту Омикрона у Јужној Африци и изазвао још један талас епидемија док су у другим земљама и даље доминирали БА.1, БА.2. Уклопили смо пријављене податке у Јужној Африци помоћу нашег модела да бисмо проценили оптерећење БА.4/5 на Јужну Африку. Резултати који се добро уклапају потврђују тачност нашег модела. Из симулационе криве за Јужну Африку можемо видети да би без инвазије БА.4/5 епидемија у Јужној Африци била у великој мери стабилизована до средине марта 2022. Међутим, БА.4/5 је продужио трајање епидемије у Јужној Африци за око 4 месеца, а епидемија се стабилизовала тек средином јула. Као што је приказано на слици 5(б), резултати наше симулације сугеришу да би без инвазије БА.4/5 коначна величина јужноафричке епидемије била око 3,7 милиона, међутим, појава БА.4/5 подигла укупну величину јужноафричке епидемије на преко 4,1 милион. Предвидели смо да ће БА.4/5 на крају изазвати око 400,{25}} додатних инфекција у Јужној Африци. Као што се може видети са слике 5(ц), време потребно да Омицрон сој замени не-Омицрон сој је брзо, при чему је Омицрон секвенци потребно око 14 дана да порасте са 5% на 50%, што је подржано студија Еллиотт ет ал. [56]. Међутим, секвенца БА.5 је порасла са 5% на 50% за око 28 дана.

Слика 5. Поређење резултата нашег модела са стварним подацима о епидемији у Јужној Африци. (а) и (б) показују прикладност нашег модела за дневне нове случајеве, као и за кумулативне случајеве. Црвена испрекидана линија означава симулирану криву коначне величине која би настала без инвазије нове варијанте БА.4/5. Тамнозелена пуна линија указује на оптерећење Јужне Африке услед инвазије БА.4/5. варијанта. (ц) и (д) показују еволуцију соја Омицрон, као и БА.4/5, респективно. (За тумачење референци на боју у легенди ове слике, читалац се упућује на веб верзију овог чланка.)

Слика 6. Утицај релативне трансмисионе способности и имуног бекства на такмичарски исход сојева. (а), (б) и (ц) показују коначну величину соја 2 на 10%, 50% и 90% капацитета имуног бекства, респективно. Трака боја је око 0%, односно, љубичаста област означава да сој 2 неће избити, што значи да је победник такмичења између сојева сој 1. Остале области показују да је сој 2 победник такмичења између сојева. .

4. Фактори који утичу на конкурентску предност између сојева

4.1. Утицај релативне трансмисије и способности имуног бекства на сој са конкурентском предношћу

Да бисмо истражили утицај релативне трансмисије и способности имуног бекства на исход такмичења између сојева, само треба да проценимо промену коначне величине соја са конкурентском предношћу (сој 2). На слици 6(а), (б) и (ц) можемо видети да је преносна способност већа, што је већа коначна величина изазвана деформацијом 2, односно већа је конкурентска предност. Међутим, сој са већом способношћу преноса од другог соја не значи да ће победити у конкуренцији, то је због почетног броја који је акумулирао претходни сој. Ипак, како нови сој повећава своју имунолошку способност бекства, способност преноса потребна да би победио се смањује. Од (а) до (ц) на слици 6, љубичасти део наставља да се смањује, што значи да сама чињеница да је један сој јачи од другог у смислу преносне способности не мора да значи да ће победити пошто претходни сој већ постоји на одређеној величини у популацији. Сојеви са већом релативном трансмисијом и способношћу имунолошког бекства имају већу вероватноћу да победе у такмичењу. Штавише, како се имуни капацитет за бекство код нових сојева разликује, нови сој са већим имунолошким бекством ће имати веће шансе да победи у односу на претходне сојеве под истим условима преносне способности.

Слика 7. Утицај разлика у преносној способности на време замене деформације. Топлотне мапе (а), (б) и (ц) показују време потребно да сој достигне 5%, 50% и 95% свог низа у процесу замене другог соја. Незамена значи да нови сој неће заменити стари током процеса такмичења.

Слика 8. Ефекат стопе губитка унакрсног имунитета на додатну величину узроковану сојем 2. Додатна величина представља број инфекција додатих почетном броју болести. (а), (б) и (ц) показују утицај стопе губитка унакрсног имунитета на конкуренцију између сојева, односно повећану величину епидемије изазване сојем 2, у стварном сценарију као иу два могућа будућа сценарија, респективно. Сценарио стварности: Величина делимичног унакрсног имунитета добијеног након опоравка од инфекције са оба соја је веома различита, а стечена заштита се одржава током дужег периода. Будући сценарио И: Разлика у величини делимичног унакрсног имунитета добијеног након опоравка од инфекције са оба соја није велика и добијена заштита се одржава дужи период. Будући сценарио ИИ: Разлика у величини делимичног унакрсног имунитета добијеног након опоравка од инфекције са два соја је мала, али добијена заштита се одржава краћи период. Лева страна беле испрекидане линије показује да је подзаплет (б) део ње.

4.2. Утицај релативне преносне способности на време замене између конкурентских сојева

Релативна способност преноса утиче на интензитет конкуренције између сојева утичући на време замене између сојева. Слика 7 показује да снага релативне трансмисионе способности одређује време када један сој замени други, другим речима, интензитет конкуренције између два соја. Како се релативна преносна способност повећава, време њихове замене се континуирано смањује, што значи да је један сој јачи у конкуренцији. Из три топлотне мапе, можемо видети да неће сви сојеви на крају постати доминантни сојеви када секвенца порасте на 5%, док ће сојеви који достигну 50% секвенце на крају порасти до 95% секвенце, што значи да ће на крају заменити другу напрезати се. Ово може бити разлог зашто се у стварности неке варијанте појављују само пролазно, док друге све више расту и постају доминантне врсте.

4.3. Утицај нивоа унакрсног имунитета на сој са конкурентском предношћу

Стопа губитка унакрсног имунитета је такође важан фактор који утиче на конкуренцију између сојева. Слика 8 приказује утицај нивоа унакрсног имунитета на сој 2 кроз механизам конкуренције између сојева. Ми смо такође проценили могуће нивое унакрсног имунитета конкурентских сојева под различитим сценаријима, како садашњим тако и будућим. Сценарио стварности значи да је у условима конкуренције између Омицрон и не-Омицрон сојева заштита коју даје претходна инфекција мања против Омицрон сојева, али је заштита од других сојева након инфекције сојевима Омицрон јака [32,36]. Будући сценарији указују на опсег могућих нивоа унакрсне имунизације будућих сојева.

цистанцхе тубулоса-побољшава имуни систем

Слика 8(а) показује да се додатна величина соја 2 повећава са 𝜂2 и скоро је у потпуности одређена са 𝜂2, независно од 𝜂1. Разлог за то је тај што ће се краткорочно, људи са историјом инфекције другим сојевима вероватно поново инфицирати сојевима Омицрон, док људи који се опораве од инфекције Омицрон сојем тешко да се поново инфицирају сојем Омицрон, што је у складу са реалношћу.

Слика 8(б) приказује први сценарио у дугорочном будућем времену, ако сој у настајању има јачи капацитет евакуације природног имунитета и стечени имунитет је истог реда величине без обзира да ли је инфициран претходним сојевима или сам по себи, онда додатну величину овог соја одређују оба 𝜂1, 𝜂2 заједно. Разлог за овај резултат може бити тај што повећање реда величине 𝜂1 значи да ће бити доведено више инфицираних особа соја 1, а како се ове заражене особе опорављају, поново ће постати подложне соју 2. Тако 𝜂1 индиректно утиче додатна величина соја 2. Слика 8(ц) приказује други сценарио у дугом временском периоду, где нови сој има најјачу способност да побегне од претходне или самоинфициране заштите. Приметно, налазимо да слика 8(ц) представља потпуно супротан резултат од слике 8(а), тј., овај занимљив феномен окретања где се фактор који одређује додатну величину соја 2 мења са 𝜂2 на 𝜂1. Леви део беле испрекидане линије је такође подграфикон Фиг. 8(б). Разлог за ову појаву је тај што је број опоравка од соја 1 много мањи од броја опоравка које производи сој 2 у дуготрајним условима, тако да је број опоравка од соја 1 који су поново подложни соју 2 веома ограничен. . Штавише, због високе стопе опоравка соја 2, ефекат соја 1 на укупну величину соја 2 у каснијим фазама је минималан. Насупрот томе, велики број опорављених појединаца од соја 2 биће поново инфицирани сојем 2 због њихове јаке способности да побегну од природног имунитета.

Слика 9. Поређење нивоа епидемије изазване будућом варијантом и претходном варијантом САРС-ЦоВ-2. (а) приказује величину, врхунац и трајање избијања изазваног будућом варијантом у поређењу са варијантом Омицрон. Разматрали смо различите вредности унакрсне имунолошке заштите од новог соја 𝜂2 стеченог након инфекције претходним сојевима и различите вредности релативне трансмисионе способности 𝛽1 новог соја, као и различите временске тачке за појаву новог соја. касна инвазија указује да ће се нови сој појавити касно у преносу сојева Омицрон, са закашњењем од 150 дана од других услова преноса. (б) показује однос коначне величине избијања изазване сојем Омицрон и новим сојем. Скала имунитета указује на пропорцију популације са историјом инфекције и унакрсном заштитом од новог соја. 𝜂2 је интензитет унакрсне имунизације. (ц) показује ефекат времена инвазије новог соја, јачине унакрсног имунитета и релативне способности преноса на време замене соја, где рана инвазија, средњерочна инвазија и касна инвазија представљају инвазију новог соја. соја на 20, 90, односно 170 дана од почетка трансмисије претходног соја, у међувремену, такође представљају инвазију новог соја на почетку трансмисије, око врхунца и на крају последњег избијања. (д) показује ефекат времена појаве нове конкурентске варијанте и њене релативне трансмисионе способности на динамику преноса претходног соја.

5. Утицај конкуренције између сојева на динамику преношења САРС-ЦоВ-2

5.1. Поређење нивоа избијања изазваних старим и новим конкурентским варијантама

Омицрон сојеви неће бити крај еволуције сојева. Симулирали смо варијанте забринутости (ВОЦ) које ће се вероватно појавити у будућности са већом способношћу преноса, као и имунолошким бекством. Упоредили смо га са сојем Омицрон за величину, врхунац и трајање избијања. Штавише, упоредили смо разлику у времену потребном да нови сој и Омицрон сој замене претходни сој. Утврђено је да јачина унакрсног имунитета и време појаве нових варијанти значајно утичу на динамику преношења САРС-ЦоВ-2 и исход конкуренције сојева. На слици 9(а), када 𝜂2=0 значи да је трајни имунитет на нови сој стечен након инфекције сојем Омицрон, према томе, величина избијања новог соја је минимална у овом сценарију. Како се 𝜂2 повећава, величина избијања, врхунац и трајање новог соја се стално повећавају. Релативна способност преноса на сличан начин има значајан утицај на коначну величину и врх изазван новим сојем, међутим, трајање избијања се смањује са повећањем 𝛽1 због брзе стопе избијања. Штавише, време инвазије новог соја има значајан утицај на динамику ширења епидемије. када нови сој нападне касно у преносу Омикрона, величина и врхунац избијања изазваног њим су значајно мањи него када инвазију на почетку трансмисије. Може се видети да када нови сој нападне на почетку преноса Омикрона, под условом 𝜂2=103, 𝛽1=2𝛽, величина епидемије коју изазива биће већа од величине избијање изазвано претходним таласом Омикрона. Када се 𝜂2 смањи на 3 × 10−4, величина избијања изазвана њим је мања од величине избијања изазване сојем Омицрон. Слика 9(б) приказује однос величине претходне епидемије и величине следећег избијања изазваног новим сојем. Скала имунитета означава пропорцију популације са историјом претходних сојева инфекције, 𝜂2 означава унакрсну имунолошку заштиту против новог соја стеченог након што је заражен претходним сојем. Како се 𝜂2 повећава, нови сој ће изазвати све веће епидемије, међутим, само када скала имунитета пређе 40% величина избијања новог соја премашује ону претходних сојева.

Слика 10. Рангирање коначне величине епидемије земаља под слободним преносом нове варијанте. Скала имунитета представља пропорцију популације у свакој земљи која је стекла унакрсну имунолошку заштиту након претходне инфекције, а коначна величина је пропорција коначних инфекција које су резултат слободног преноса нове варијанте у овој земљи. Величина облачића означава релативну величину коначне величине у свакој земљи. Рангирање указује на подложност земље новој варијанти, а од врха до дна означава рангирање од најниже до највише, где ће инвазија нове варијанте изазвати највећу величину инфекције у Кини, а најмању величину инфекције у Данској.

Слика 9(ц) приказује ефекте времена инвазије новог соја, јачине унакрсне имуности и ефекат релативне трансмисије на време замене соја. Три пуне линије показују да се разликује само време настанка новог соја, сви остали услови су једнаки. Нови сој се појављује на крају фазе преноса претходног соја. Брзо ће заменити претходни сој јер у овом тренутку има мање секвенци претходног соја. За претходне сојеве као што су Делта, Омицрон, итд., нови сој се појављује у каснијој фази њиховог преноса, стога је време замене релативно кратко. Када се нови сој појави у раној или средњој фази преноса претходног соја, биће потребно више времена да нови сој достигне 5% секвенци због снажног компетитивног ефекта претходног соја. У поређењу са појавом новог соја у средњем периоду преноса претходног соја (вршни период), појава новог соја у раном периоду преноса претходног соја (рана инвазија) ће достићи 50% секвенци брже. , због чињенице да је у сценарију ране инвазије секвенца претходног соја у периоду пораста и база није довољно велика. Међутим, у сценарију средњерочне инвазије, стопа раста секвенце новог соја се успорава, пошто у овој фази број секвенци претходног соја достиже свој врхунац и има максималну базу. Претходни сој је најконкурентнији новом соју у овом периоду.

Слика 9(д) показује ефекат инвазије конкурентског соја на претходни сој. Као што се може видети, када је 𝛽1 повећан са 1,5 𝛽 на 2 𝛽, дошло је до значајног утицаја на величину избијања претходног соја. Тачка настанка новог соја такође значајно утиче на динамику преноса претходног соја због њихове конкуренције. Касна инвазија није разматрана јер није утицала на претходни сој. Може се видети да када није било конкуренције између сојева, трајање претходног соја било је најдуже. Када је постојала конкуренција између сојева, што се раније појавио нови сој, то би било краће трајање претходног соја. Инвазија новог соја значајно утиче на трајање, као и на врхунац и величину избијања претходног соја. Ово пружа водич за контролу избијања у будућности интервенцијом са једним од конкурентских сојева.

5.2. Рангирање подложности различитих земаља будућим варијантама 

У овом одељку симулирана је осетљивост девет земаља на будућу варијанту. Претпоставили смо да ће само инфекције са сојевима Омицрон из претходне епидемије добити међусобну заштиту од нове варијанте. Претходне инфекције не би заштитиле од нове варијанте због дугог временског интервала и снажног имунолошког бекства нове варијанте. Штавише, заштита коју добија заражено становништво иста је за сваку земљу. Слика 10 приказује њихов ранг осетљивости. Открили смо да је коначна величина нове варијанте у земљи била у негативној корелацији са скалом претходног унакрсног имунитета. То је зато што ће заражене особе добити део заштите од нове варијанте због унакрсног имунитета, па је коначна величина будућих варијанти изазваних у овој земљи у снажној корелацији са бројем људи заражених у последњем таласу епидемије. Прво рангирање Кине значи да је најосетљивија на следећу инвазију нове варијанте, која ће имати озбиљне последице ако јој се дозволи да се слободно шири. Последње рангирање у Данској значи да ако се нова варијанта појави у Данској, то неће изазвати велику величину у поређењу са другим земљама. Разлог за тако велику разлику између земаља је због разлика у обиму претходне унакрсне имунизације, при чему је Данска имала велики проценат популације заражене сојем Омицрон током периода Омицрон, па је стога имала велику унакрсну имунизацију. Скала. У Кини, међутим, само 0,03% становништва имало је заштиту од унакрсног имунитета коју је стекао сој Омицрон због строже контроле. Овај резултат је водич за имплементацију наших будућих нефармацеутских интервенција (НПИ) и других мера. Државама које су осетљивије на нову варијанту треба наметнути јаче НПИ у односу на оне које нису осетљиве.

цистанцхе тубулоса-побољшава имуни систем

5.3. Два будућа сценарија узрокована конкуренцијом између сојева

5.3.1. Понављајућа избијања омикронских сојева узрокована нетрајним имунитетом

Понављајуће епидемије исте лозе узроковане су губитком имунитета. Графикони на слици 11(а) и (б) указују на то да је појава рекурентних избијања последица вредности 𝜂1. Можемо видети да када је 𝜂1 < 6𝑒 − 4, поновљене епидемије се неће појавити. Плаво подручје указује на понављајуће избијање соја Омицрон у стварном сценарију, опсег 𝜂1 ​​је прилагођен периоду соја Омицрон. Бела област је за будући сој са јачом способношћу да побегне од природног имунитета. Дакле, има већи 𝜂1. Величина и врхунац понављајуће епидемије показали су линеарну везу са 𝜂1 у овој области. Слика 11(ц) показује ефекат 𝜂1 и 𝜂2 на понављајуће појаве соја. На 𝜂2=0, то значи да ће инфицирани претходним сојем стећи потпуни имунитет на нови сој, у ком тренутку поновљена инфекција новог соја у потпуности потиче од његовог смањења имунитета. Међутим, како се 𝜂2 повећава, то ће у мањој мери утицати на рекурентне инфекције новог соја, али због ограниченог броја инфицираних појединаца претходног соја, рекурентне инфекције новог соја ће углавном настати услед слабљења самоимунитета. за дужи период, у ком тренутку, слика 11(ц) представља исто значење као и слика 11(а). Слика 11(д) приказује временски интервал између поновног избијања и претходног избијања. Време избијања се односи на временски интервал од када је први пријављени случај овог соја био доступан. Тамноцрвена област, тј. када је 𝜂1 < 6𝑒 − 4, указује да овај сој неће имати понављајуће избијање. Када је 𝜂1 већи од прага избијања, временски интервал избијања се смањује како се 𝜂1 повећава. Резултати симулације на слици 12 указују на могућност понављања избијања без инвазије новог соја. Открили смо да код понављајућих инфекција са истом линијом, када ће се сој понављати, постоји периодични тренд избијања током дужег периода. Како се 𝜂1 повећава, уз сталну имунолошку заштиту, односно, како се трајање имунолошке заштите 𝑇 смањује, што ће резултирати краћим периодом рецидива за рекурентне сојеве, а периодичност је у корелацији са стопом губитка унакрсног имунитета. Слика 12(а) приказује реалистичан сценарио трајања имунолошке заштите у тренутном периоду Омикрона [35,57]. Кратак период понављајућих избијања и већа величина сваке епидемије могу се видети када се под условима краткотрајне имунизације. Слика 12(б) даље приказује периодичност понављајућих избијања у свим могућим временима имунолошке заштите 𝑇 и способности имунолошке заштите 𝜓, на коју значајно утиче 𝜂1 и није осетљива на 𝜂2, а разлоге за овај резултат помињемо у објашњењу Слика 11.

11. Гранични услови за рекурентне епидемије исте лозе и фактори који на њих утичу. Подцрте (а), (б) представљају ефекат стопе губитка унакрсног имунитета на коначну величину избијања понављајуће епидемије исте лозе, где је 𝜂1=6𝑒 − 4 услов прага за поновљено избијање исте лозе. Плаво пунило означава опсег од 𝜂1 вредности за тренутну фазу Омицрон-а, у ком случају ће поновљена избијања Омицрон сојева резултирати коначном величином. Бели пунилац указује на могући сценарио понављајућих избијања у будућим сојевима. (ц), (д) ​​показују ефекат стопе губитка имунитета на коначну величину избијања и специфично време понављања избијања исте лозе. Непоновно израстање представља да исти сој лозе неће поново настати. (За тумачење референци на боју у легенди ове слике, читалац се упућује на веб верзију овог чланка.)

Слика 12. Периодичност рекурентних избијања исте лозе у дужем временском периоду. Три криве у подграфу (а) указују на периодичност понављајућих избијања под краткорочном имунизацијом (𝑇=15 𝑤𝑒𝑒𝑘𝑠, 𝑖.𝑒. 𝑏𝑙𝑢𝑒 𝑙,𝑛𝑒 𝑙,𝑒 𝑙 𝑤𝑒𝑒𝑘𝑠, 𝑖.𝑒. 𝑟𝑒𝑑 𝑙𝑖𝑛𝑒.) и дугорочно имунизација (𝑇=90 𝑤𝑒𝑒𝑘𝑠, 𝑖.𝑒. 𝑔𝑟𝑒𝑒𝑛 𝑙𝑖𝑛𝑒.). подграфикон (б) показује ефекат брзине губитка имунитета (и заштите 𝜓 и трајања имунизације 𝑇 ) на периодичност понављајућих избијања. Непостојеће указује да ће бити одсуства поновљених избијања исте лозе.

Слика 13. Утицај стопе губитка унакрсног имунитета на поновно избијање претходног соја. (а) показује ефекат стопе губитка унакрсног имунитета на коначну величину поновних избијања од претходних сојева. (б) показује утицај брзине губитка унакрсног имунитета на временски интервал поновног појављивања претходних сојева. Непоновно избијање представља претходни сој који се неће поново појавити.

5.3.2. Оживљавање претходне лозе услед делимичне унакрсне имунизације

Под условом где је 𝛼1 близу 0, што значи да конкурентска предност ова два соја није повезана са способношћу да се избегне имунитет на вакцину, можемо видети да је гранични услов за који ће претходна лоза поново -избијање са 𝜂1 је приближно 2е-3 на слици 13. Штавише, када је 𝜂2 у минималном опсегу, оживљавање претходне лозе ће бити погођено јер 𝜂2 има само краткорочни ефекат на претходну лозу. Када је 𝜂2 у остатку опсега, коначна величина поновљене епидемије се повећава са повећањем 𝜂1. Време поновног појављивања је дефинисано као временски интервал од 1. августа 2022. до будућег датума. Резултати наших симулација показују да ће се претходна лоза (Делта сој) поново појавити након 250 дана када 𝜂1 буде довољно велика. Испод прага, стање се неће догодити поновним избијањем претходне лозе. Истражују се све могућности 𝜂1 вредности са циљем бољег увида у будућу динамику преноса пандемије.

6. Закључак и дискусија 

Предложили смо модел епидемије ко-трансмисије сојева да бисмо формализовали конкуренцију између конкурентских сојева САРС-ЦоВ-2. Тачно се уклапа у дугорочне трендове епидемије у седам земаља, укључујући Јужну Кореју, Данску, Шпанију и Јужну Африку, као и трендове варијанти. У поређењу са традиционалним моделима преноса као што су СЕИР модели и технике дубоког учења, показује значајне предности у предвиђању дугорочних временских серија. Резултати су приказани у Додатку А.4. Тренутна конкурентска предност ВОЦ-а и фактори који утичу на конкурентску предност међу сојевима квантификовани су нашим моделом. Кроз механизам компетиције између сојева, ови фактори имају значајан утицај на динамику преношења САРС-ЦоВ-2 у будућности. Ево два потенцијална будућа феномена сојева САРС-ЦоВ-2 које је ухватио наш модел. Они су инвазија новог соја и поновна појава претходног соја, респективно. У првом феномену, разлике у нивоу унакрсног имунитета и времену инвазије будућег соја ће резултирати великим разликама у величини, врхунцу и трајању будућег соја, као и времену конкурентске замене. Штавише, резултати ове студије сугеришу да будућа инвазија новог соја, омогућавајући му да се слободно шири, може довести до највеће величине инфекције у Кини и најмање у Данској због велике разлике у претходној скали унакрсне имунизације између две земље. Овај налаз може помоћи у вођењу имплементације будућих НПИ-а, на пример, НПИ-и могу бити опуштени у земљама које нису подложне новим сојевима. У другом феномену, наш модел је посматрао поновно појављивање исте лозе и различите лозе. За поновну појаву исте лозе, САРС-ЦоВ-2 ће вероватно ући у редован промет. Период циклуса зависи од трајања имунизације. Штавише, гранични услови добијени из нумеричких симулација, а затим, уочени феномени фазног прелаза су квантификовани у одељку 5.3.1. За поновно оживљавање различите лозе, оживљавање претходне варијанте као што је Делта варијанта ће се вероватно догодити у будућности ако се нове варијанте више не појављују. Слично томе, гранични услови за поновно појављивање претходног соја и вероватно време појаве су процењени у одељку 5.3.2. Резултати симулације два феномена неће нам помоћи само у разумевању последица инвазије нове варијанте, као и у избору бољих НПИ, већ ће нам помоћи и да одредимо будућу динамику преноса САРС-ЦоВ-2

цистанцхе користи-јача имуни систем

Показало се да је периодично поновно појављивање епидемија услед губитка унакрсног имунитета присутно код хуманог коронавируса [58,59]. Међутим, ниво унакрсног имунитета сојева САРС-ЦоВ-2 значајно се разликује од претходног унакрсног имунитета на коронавирус [32,60]. Због тога смо направили веома свеобухватно разграничење нивоа унакрсног имунитета међу сојевима САРС-ЦоВ-2 и размотрили могући будући ниво унакрсног имунитета у нашим симулацијама. Иако овај сценарио није примећен међу сојевима САРС-ЦоВ-2, он је такође примећен у неким студијама путем симулација [61,62]. Ипак, феномен поновног појављивања претходне различите лозе никада није примећен у студијама моделирања САРС-ЦоВ-2. Разлог зашто се ова појава није догодила у стварности може бити тај што појава нове варијанте спречава поновно оживљавање претходних различитих лоза. Налазимо се у постепидемијској ери у којој су варијанте САРС-ЦоВ-2 још увек еволуирале да би преживеле. Таман када смо били на крај памети око брзине његове еволуције, превидели смо да како су варијанте САРС-ЦоВ-2 еволуирале, његова вируленција и стопе морталитета су достигле ниже нивое у поређењу са претходним сојевима. Требало би да узмемо дијалектички поглед на еволуцију варијанти, које су повећале своју способност преношења и имуног бекства до невероватних висина, док је њихова претња по нас смањена [63,64]. Резултати нашег модела за будуће симулације дају нам известан увид да ће, ако се више не појаве конкурентске варијанте, поновно појављивање соја веће патогености, као што је сој Делта, бити више фрустрирајуће. Према томе, појава Омицрон подваријанти можда спречава поновну појаву претходне варијанте.

Наш модел има неколико ограничења. Прво, не узимамо у обзир хетерогеност становништва. На пример, наш модел не разматра утицај старосне групе на динамику преноса. Барнард ет ал. узели су у обзир старосну групу у својој симулацији средњорочне динамике преноса САРС-ЦоВ-2 у Енглеској у ери Омикрона [65]. Ово разматрање може приближити модел стварном свету. Друго, неки параметри нису у временски променљивом или функционалном облику, који може бити недовољно заступљен за екстремне догађаје током дугог времена прилагођавања. Треће, не разматрамо ефекат нефармацеутских интервенцијских мера на конкуренцију између сојева. Четврто, наши налази за неке феномене су направљени путем резултата нумеричке симулације, а не ригорозних математичких доказа. На пример, гранични услови које смо добили за поновно појављивање претходних сојева решавани су нумерички, а не аналитички. На крају, размотрили смо само два најдоминантнија конкурентна соја у сваком периоду процеса компетитивног преноса сојева. Међутим, у постепидемијској ери, неки други мање доминантни сојеви такође могу утицати на цео процес компетитивне трансмисије, тако да епидемиолошке карактеристике сваке варијанте треба пажљивије моделовати у будућем раду.

Референце

[1] Хуанг Ц, Ванг И, Ли Кс, Рен Л, Зхао Ј, Ху И, ет ал. Клиничке карактеристике пацијената заражених новим коронавирусом из 2019. у Вухану, Кина. Ланцет 2020;395(10223):497–506.

[2] Хаас ЕЈ, Ангуло ФЈ, МцЛаугхлин ЈМ, Анис Е, Сингер СР, Кхан Ф, ет ал. Утицај и ефикасност мРНА БНТ162б2 вакцине против САРС-ЦоВ-2 инфекција и случајева ЦОВИД-19, хоспитализација и смрти након кампање вакцинације широм земље у Израелу: опсервациона студија која користи податке националног надзора. Ланцет 2021;397(10287):1819–29.

[3] Абдоол Карим СС, де Оливеира Т. Нове САРС-ЦоВ-2 варијанте – клиничке, јавноздравствене и импликације вакцине. Н Енгл Ј Мед 2021;384(19):1866–8.

[4] Мвенда М, Сааса Н, Синианге Н, Бусби Г, Цхипимо ПЈ, Хендри Ј, ет ал. Детекција соја варијанте Б. 1.351 САРС-ЦоВ-2 – Замбија, децембар 2020. ММВР Морб Мортал Вкли Реп 2021;70(8):280.

[5] Харвеи ВТ, Царабелли АМ, Јацксон Б, Гупта РК, Тхомсон ЕЦ, Харрисон ЕМ, ет ал. САРС-ЦоВ-2 варијанте, шиљке мутације и имуни бекство. Нат Рев Мицробиол 2021;19(7):409–24.

[6] Тегалли Х, Вилкинсон Е, Алтхаус ЦЛ, Гиованетти М, Сан ЈЕ, Гиандхари Ј, ет ал. Брза замена бета варијанте делта варијантом у Јужној Африци. 2021, МедРкив, Цолд Спринг Харбор Лаборатори Пресс.

[7] Рен СИ, Ванг ВБ, Гао РД, Зхоу АМ. Омикронска варијанта (Б. 1.1. 529) САРС-ЦоВ-2: мутација, инфективност, пренос и отпорност на вакцину. Ворлд Ј Цлин Цасес 2022;10(1):1.

[8] Кумар Р, Муруган НА, Сривастава В. Побољшани афинитет везивања Омицроновог шиљастог протеина за људски ангиотензин-конвертујући ензим 2 рецептор је кључ његове повећане вируленције. Инт Ј Мол Сци 2022;23(6):3409.

[9] Виллетт БЈ, Грове Ј, МацЛеан ОА, Вилкие Ц, Де Лорензо Г, Фурнон В, ет ал. САРС-ЦоВ-2 Омицрон је варијанта имуног бекства са измењеним путем уласка у ћелије. Нат Мицробиол 2022;1–19.

[10] Зханг Кс, Ву С, Ву Б, Ианг К, Цхен А, Ли И, ет ал. САРС-ЦоВ-2 Омицрон сој показује снажне способности за избегавање имунитета и улазак вируса. Циљана терапија сигналним трансдуктом 2021;6(1):1–3.

[11] Тиан Д, Сун И, Ксу Х, Ие К. Појава и карактеристике епидемије високо мутиране САРС-ЦоВ-2 варијанте Омицрон. Ј Мед Вирол 2022;94(6):2376–83.

[12] Цао И, Иисимаии А, Јиан Ф, Сонг В, Ксиао Т, Ванг Л, ет ал. БА. 2.12. 1, БА. 4 и БА. 5 антитела која побегну изазвана инфекцијом Омикроном. Природа 2022;1–3.

[13] Аи Ј, Ванг Кс, Хе Кс, Зхао Кс, Зханг И, Јианг И, ет ал. Избегавање антитела на САРС-ЦоВ-2 Омицрон БА. 1, БА. 1.1, БА. 2 и БА. 3 подлозе. Целл Хост Мицробе 2022.

[14] Зхоу И, Зхи Х, Тенг И. Епидемија САРС-ЦоВ-2 Омицрон лоза, имуни бекство и ефикасност вакцине. Ј Мед Вирол 2022.

[15] Ванг К, Гуо И, Икетани С, Наир МС, Ли З, Мохри Х, ет ал. Избегавање антитела САРС-ЦоВ-2 Омицрон подваријанте БА. 2.12. 1, БА. 4, & БА. 5. Природа 2022;1–3.

[16] Нуно М, Фенг З, Марцхева М, Цастилло-Цхавез Ц. Динамика грипа са два соја са изолацијом и делимичним унакрсним имунитетом. СИАМ Ј Аппл Матх 2005;65(3):964–82.

[17] Алфорд МА, Манн С, Акхоундсадегх Н, Ханцоцк РЕ. Конкуренција између Псеудомонас аеругиноса и Стапхилоцоццус ауреус зависи од међућелијске сигнализације и регулисана је двокомпонентним системом НтрБЦ. Сци Реп 2022;12(1):1–14.

[18] Киао ЈК, Ли Л. Анализа компетитивних заразних болести са више сојева. Хаос Солитони Фрактали 2017;104:215–21.

[19] Гаудреаулт НН, Цоол К, Трујилло ЈД, Морозов И, Меекинс ДА, МцДовелл Ц, ет ал. Осетљивост оваца на експерименталну коинфекцију са лозом предака САРС-ЦоВ-2 и његовом алфа варијантом. Емерг Мицробес Инфецт 2022;11(1):662–75.

[20] Поповић М. Ратови сојева 3: Разлике у инфективности и патогености између делта и Омицрон сојева САРС-ЦоВ-2 могу се објаснити термодинамичким и кинетичким параметрима везивања и раста. Мицроб Риск Анал 2022;100217.

[21] Лејтон АТ, Садрија М. Разумевање динамике забрињавајућих варијанти САРС-ЦоВ-2 у Онтарију, Канада: студија моделирања. Сци Реп 2022;12(1):1–16.

[22] Генне Д, Россел М, Сарр А, Баттилотти Ф, Раис О, Рего РО, ет ал. Конкуренција између сојева Боррелиа афзелии у ткивима домаћина и последице преношења на крпеље. ИСМЕ Ј 2021;15(8):2390–400.

[23] Цхен Ј, Ванг Р, Веи ГВ. Преглед механизама еволуције и преношења САРС-ЦоВ-2. 2021, арКсив.

[24] Рохани П, Веаринг ХЈ, Васцо ДА, Хуанг И, ет ал. Разумевање мултипатогених система домаћина: моделирање интеракције између екологије и имунологије. У: Екологија заразних болести: утицаји екосистема на болести и болести на екосистеме. Принцетон Университи Пресс Принцетон, Нев Јерсеи, САД; 2008, стр. 48–70.

[25] Зхан Ј, МцДоналд БА, ет ал. Експерименталне мере конкуренције патогена и релативне способности. Анну Рев Пхитопатхол 2013;51(1):131–53.

[26] Ницкбакхсх С, Маир Ц, Маттхевс Л, Рееве Р, Јохнсон ПЦ, Тхорбурн Ф, ет ал. Интеракције вирус-вирус утичу на динамику популације грипа и обичне прехладе. Проц Натл Ацад Сци 2019;116(52):27142–50.

[27] Макау ДН, Лицетт С, Мицхалска-Смитх М, Паплоски ИА, Цхееран МЦ-Ј, Црафт МЕ, ет ал. Еколошка и еволуциона динамика мулти-сојних РНК вируса. Нат Ецол Евол 2022; 1–9.

[28] Рецкер М, Пибус ОГ, Нее С, Гупта С. Генерисање избијања грипа путем мреже имунолошких одговора домаћина против ограниченог скупа антигенских типова. Проц Натл Ацад Сци 2007;104(18):7711–6.

[29] Бхаттацхарииа С, Гестеланд ПХ, Коргенски К, Бјøрнстад ОН, Адлер ФР. Унакрсни имунитет између сојева објашњава динамички образац парамиксовируса. Проц Натл Ацад Сци 2015;112(43):13396–400.

[30] Андреасен В. Епидемије у конкуренцији: Делимични унакрсни имунитет. Булл Матх Биол 2018;80(11):2957–77.

[31] Пуллиам ЈР, ван Сцхалквик Ц, Говендер Н, вон Готтберг А, Цохен Ц, Грооме МЈ, ет ал. Повећан ризик од поновне инфекције САРС-ЦоВ-2 повезан са појавом Омикрона у Јужној Африци. Сциенце 2022;376(6593):еабн4947.

[32] Алтаравнех ХН, Цхемаителли Х, Хасан МР, Аиоуб ХХ, Кассим С, АлМукдад С, ет ал. Заштита од варијанте Омицрон од претходне инфекције САРС-ЦоВ-2. Н Енгл Ј Мед 2022;386(13):1288–90.

[33] Дејнираттисаи В, Хуо Ј, Зхоу Д, Захрадник Ј, Супаса П, Лиу Ц, ет ал. САРС-ЦоВ- 2 Омицрон-Б. 1.1. 529 доводи до широко распрострањеног бекства од неутрализујућих одговора антитела. Целл 2022;185(3):467–84.

[34] Реинолдс ЦЈ, Паде Ц, Гиббонс ЈМ, Оттер АД, Лин КМ, Муноз Сандовал Д, ет ал. Јачање имунитета б. 1.1. 529 (Омицрон) зависи од претходне изложености САРС-ЦоВ-2. Сциенце 2022;377(6603):еабк1841.

[35] Стеггер М, Едслев СМ, Сиебер РН, Ингхам АЦ, Нг КЛ, Танг М-ХЕ, ет ал. Појава и значај Омикрона БА. 1 инфекција праћена БА. 2 реинфекција. 2022, МедРкив, Цолд Спринг Харбор Лаборатори Пресс.

[36] Росслер А, Кнабл Л, вон Лаер Д, Кимпел Ј. Профил неутрализације након опоравка од инфекције САРС-ЦоВ-2 Омицрон. Н Енгл Ј Мед 2022;386(18):1764–6.

[37] Невман МЕ. Ефекти прага за два патогена који се шире на мрежи. Пхис Рев Летт 2005;95(10):108701.

[38] Гирван М, Цаллаваи ДС, Невман МЕ, Строгатз СХ. Једноставан модел епидемија са мутацијом патогена. Пхис Рев Е 2002;65(3):031915.

[39] Полетто Ц, Мелони С, Ван Метер А, Цолизза В, Морено И, Веспигнани А. Карактеризација конкуренције два патогена у просторно структурираним срединама. Сци Реп 2015;5(1):1–9.

[40] Бареиро Н, Говезенски Т, Вентура Ц, Нуњез М, Болцатто П, Баррио Р. Моделирање интеракције САРС-ЦоВ-2 варијанти у Уједињеном Краљевству. Сци Реп 2022;12(1):1–8.

[41] де Леон УА-П, Авила-Валес Е, Хуанг Кл. Моделирање динамике ЦОВИД-19 помоћу модела са два соја са вакцинацијом. Хаос Солитони Фрактали 2022;157:111927.

[42] Тцхоуми С, Рвезаура Х, Цхуенцхе Ј. Динамика модела ЦОВИД-19 са два соја са вакцинацијом. Ресултс Пхис 2022;105777.

[43] Рамос АМ, Вела-Перез М, Ферандез МР, Кубик А, Ивора Б. Моделирање утицаја САРС-ЦоВ-2 варијанти и вакцина на ширење ЦОВИД-19. Цоммун Нонлинеар Сци Нумер Симул 2021;102:105937.

[44] Саад-Рои ЦМ, Моррис СЕ, Метцалф ЦЈЕ, Мина МЈ, Бакер РЕ, Фаррар Ј, ет ал. Епидемиолошка и еволуциона разматрања режима дозирања САРС-ЦоВ-2 вакцине. Наука 2021;372(6540):363–70.

[45] Хамилл В, Нолл Л, Лу Н, Тсуи ВНТ, Портер ЕП, Греи М, ет ал. Молекуларна детекција сојева САРС-ЦоВ-2 и диференцијација сојева делта варијанти. Трансбоунд Емерге Дис 2021.

[46] Ислам МР, Хоссаин МЈ. Откривање САРС-ЦоВ-2 варијанте Омицрон (Б. 1.1. 529) изазвало је панику међу људима широм света: Шта да радимо сада? Ј Мед Вирол 2022;94(5):1768–9.

[47] Андревс Н, Стове Ј, Кирсебом Ф, Тоффа С, Рицкеард Т, Галлагхер Е, ет ал. Ефикасност Цовид-19 вакцине против варијанте Омицрон (Б. 1.1. 529). Н Енгл Ј Мед 2022;386(16):1532–46.

[48] ​​Алтаравнех ХН, Цхемаителли Х, Аиоуб Х, Танг П, Хасан МР, Иассине ХМ, ет ал. Ефекат претходне инфекције, вакцинације и хибридног имунитета против симптоматске БА. 1 и БА. 2 Омицрон инфекције и тешки ЦОВИД-19 у Катару. 2022, МедРкив, Цолд Спринг Харбор Лаборатори Пресс.

[49] Лапоинте ХР, Мвиманзи Ф, Цхеунг ПК, Санг И, Иасеен Ф, Каликаве Р, ет ал. Серијска инфекција САРС-ЦоВ-2 Омицрон БА. 1 и БА. 2 након вакцинације са три дозе ЦОВИД-19. 2022, МедРкив, Цолд Спринг Харбор Лаборатори Пресс.

[50] Грант Р, Цхармет Т, Сцхаеффер Л, Галмицхе С, Мадец И, Вон Платен Ц, ет ал. Утицај делта варијанте САРС-ЦоВ-2 на инкубацију, подешавања преноса и ефикасност вакцине: Резултати студије о контроли случајева широм земље у Француској. Ланцет Регионал Хеалтх-Еуропе 2022;13:100278.

[51] Танака Х, Огата Т, Схибата Т, Нагаи Х, Такахасхи И, Киносхита М, ет ал. Краћи период инкубације међу случајевима ЦОВИД-19 са БА. 1 Омицрон варијанта. Инт Ј Енвирон Рес Публиц Хеалтх 2022;19(10):6330.

[52] Дел Агуила-Мејиа Ј, Валлманн Р, Цалво-Монтес Ј, Родригуез-Лозано Ј, Валле Мадразо Т, Агинагалде-Ллоренте А. Стопа секундарног напада, периоди преноса и инкубације и серијски интервал САРС-ЦоВ{{6 }} Омицрон варијанта, Шпанија. Емерг Инфецт Дисеасес 2022;28(6):1224.

[53] ГИСАИД. Праћење варијанти. 2022, хттпс://гисаид.орг/. [Приступљено 1. априла 2022].

[54] Подаци ОВИ. Случајеви. 2022, хттпс://оурворлдиндата.орг/цовид-цасес. [Приступљено 1. априла 2022].

[55] светометар. ЦОВИД-19 Пандемија корона вируса. 2022, хттпс://ввв. ворлдометерс.инфо/цоронавирус/. [Приступљено 1. априла 2022].

[56] Еллиотт П, Еалес О, Стеин Н, Танг Д, Бодиниер Б, Ванг Х, ет ал. Твин пеакс: Омицрон САРС-ЦоВ-2 БА. 1 и БА. 2 епидемије у Енглеској. Сциенце 2022;еабк4411.

[57] Кубале Ј, Глеасон Ц, Царрено ЈМ, Сривастава К, Гордон А, Краммер Ф, ет ал. Дуготрајност антитела која се везују за САРС-ЦоВ-2 и заштита од поновне инфекције са антигенски сличним варијантама САРС-ЦоВ-2. 2022, МедРкив, Цолд Спринг Харбор Лаборатори Пресс.

[58] Киллерби МЕ, Биггс ХМ, Хаинес А, Дахл РМ, Мустакуим Д, Гербер СИ, ет ал. Циркулација хуманог коронавируса у Сједињеним Државама 2014–2017. Ј Цлин Вирол 2018; 101:52–6.

[59] Цаллов К, Парри Х, наредник М, Тиррелл Д. Временски ток имуног одговора на експерименталну коронавирусну инфекцију човека. Епидемиол Инфецт 1990;105(2):435–46.

[60] Цхан КХ, Цхан ЈФ-В, Тсе Х, Цхен Х, Лау ЦЦ-И, Цаи ЈП, ет ал. Унакрсна реактивна антитела у серумима реконвалесцентних пацијената са САРС-ом против новог новог хуманог коронавируса ЕМЦ (2012) и имунофлуоресцентним и тестовима неутрализујућих антитела. Ј Инфецт 2013;67(2):130–40.

[61] Кисслер СМ, Тедијанто Ц, Голдстеин Е, Град ИХ, Липситцх М. Пројектовање динамике преношења САРС-ЦоВ-2 кроз период након пандемије. Наука 2020;368(6493):860–8.

[62] Цохен ЛЕ, Спиро ДЈ, Вибоуд Ц. Пројектовање транзиције САРС-ЦоВ-2 од пандемије до ендемичности: епидемиолошка и имунолошка разматрања. ПЛоС Патхог 2022;18(6):е1010591.

[63] Ализон С, Хурфорд А, Мидео Н, Ван Баален М. Еволуција вируленције и хипотеза компромиса: Историја, тренутно стање ствари и будућност. Ј Евол Биол 2009;22(2):245–59.

[64] Фан И, Ли Кс, Зханг Л, Ван С, Зханг Л, Зхоу Ф. САРС-ЦоВ-2 Омицрон варијанта: Недавни напредак и будуће перспективе. Циљна терапија сигналним трансдуктом 2022;7(1):1–11.

[65] Барнард РЦ, Давиес НГ, Јит М, Едмундс ВЈ. Моделирање средњорочне динамике преноса САРС-ЦоВ-2 у Енглеској у ери Омикрона. Натуре Цоммун 2022;13(1):1–15.