Конексин 43: мета за лечење упале код секундарних компликација бубрега и ока код дијабетеса

Кључне речи:дијабетес; компликације; дијабетичка нефропатија; дијабетичка ретинопатија; цоннекин 43; хемицханнелс; блокатори хемиканала; запаљење; пуринергични; аденозин трифосфат

1. Увод

Погађајући скоро 10% одраслих, дијабетес је глобални проблем здравствене заштите који погађа око 463 милиона људи широм света. С обзиром да се очекује да ће преваленца дијабетеса порасти на 700 милиона људи до 2045. године [1], није лечење саме болести, већ управљање пратећим секундарним компликацијама оно што представља највећу претњу нашем здравственом систему [2].Компликације болестииндијабетесаможе се категорисати као биломакроваскуларниилимикроваскуларни, са бившим повезаним саболест коронарне артерије[3], болест периферних артерија [4] и мождани удар [5], докмикроваскуларне компликацијеукључитинефропатија[6–8], ретинопатија [9,10] ипоремећено зарастање рана[11,12]. У раним фазама прогресије болести, управљање се фокусира на регулацију крвног притиска и одржавање добре контроле гликемије [13]. Међутим, за многе је погоршање доброг здравља неизбежно, са отказивањем бубрега, губитком вида или проблемима са циркулацијом, чему доприносе коморбидитети (нпр. хипертензија, гојазност, кардиоваскуларне болести) и здравствене неједнакости [14]. У недостатку дефинитивног лечења ових стања, хитно су потребни нови терапијски приступи.

НОВЕ БИЉЕ ЗАХРОНИЧНИ ЗАПАЉЕНИ ДИЈАБАТИ

Удијабетеса, компликације се развијају као одговор на трајну хипергликемију и системску упалу ниског степена, од којих је потоња појачана код дијабетес мелитуса типа 2 (Т2ДМ), где у комбинацији са гојазношћу, повећано масно ткиво лучи инфламаторне медијаторе који погоршавају стање већ постојеће упале. [15–18]. Постоји јака повезаност између микроваскуларних компликација код пацијената са Т2ДМ, а појединци који имају дијабетичку нефропатију често имају већу инциденцу ретинопатије у поређењу са пацијентима без икаквих проблема са бубрезима повезаним са дијабетесом [19–22]. Слично, код појединаца који показују дијабетичку ретинопатију изгледају подложнији настанку проблема са бубрезима [23]. Ови налази указују на „уобичајени пут“ који представља системско микроваскуларно оштећење и хроничну упалу која, као последица дијабетеса, доводи до прогресивног губитка функције ткива. Недавне студије ретинопатије и нефропатије снажно сугеришу да блокирање експресије и/или функције малих трансмембранских протеина званих конексини у патофизиолошким условима, може значајно умањити инфламаторни одговор који покреће прогресију болести кроз ове и друге патологије повезане са узрастом, на пример, гојазност [24,25 ], Алцхајмерове болести [26,27] и остеоартритиса [28].

Конексини су породица протеина везаних за мембрану укључених у пренос малих молекула и јона између две ћелије (спојнице) и између ћелија и њиховог непосредног окружења (хемиканали), истакнутих на Слици 1. Номенклатура је диктирана молекулском тежином [29] , при чему је конексин 43 (Цк43) најзаступљенији код људи [30]. Састоје се од једне интрацелуларне и две екстрацелуларне петље, и Н- и Ц-краја [31], олигомеризују се у хексамерне структуре које се називају конексони и испоручују се у плазма мембрану у везикулама које пролазе дуж секреторног пута [32,33]. Када се суседне ћелије поравнају, конексони се спајају како би формирали континуални јаз, успостављајући директан пут за комуникацију ћелија-ћелија који омогућава ћелијама да синхронизују своју активност [34–36]. Док активност јаза споја одржава ћелијску функцију у физиолошким условима, неповезани конексони, који се називају хемиканали, обично су повезани са патофизиолошким стимулансима, као што су оксидативни стрес [37] и инфламација [35,38]. Дисрегулација функције хемиканала је повезана са хроничним обољењима, укључујући глувоћу [39], исхемију мозга [40] и хронични бол [41,42]. Улога хипергликемије у регулацији експресије конексина [43,44], комуникације у споју јаза [45] и активности хемиканала [46–48] је добро документована [49], а од 21 изоформе за коју се зна да се експримује у људском телу, Цк43 је снажно повезан са патогенезом вишеструких секундарних компликација дијабетеса [43,50–52]. У овом чланку разматрамо улогу хемиканала Цк43 у хроничној упали и микроваскуларним компликацијама дијабетичке нефропатије и ретинопатије, пре него што истражимо терапеутски потенцијал блокатора хемиканалних канала у превенцији болести Инт. Ј. Мол. Сци. 2022, 23, к ЗА напредовање стручне процене.

Слика 1. Шематски приказ промена у активности хемиканала у здрављу и дијабетесу. Током повреде, спојеви се распадају. Ови поломљени канали пролазе кроз ендоцитозу, склапају се у структуру двоструке мембране која се назива конекзозом, а затим доживљавају сортирање ендозома пре транспорта до лизозома ради разградње [53]. Ови догађаји су упоредни са повећањем активности и броја хемиканала, што доводи до повећања ослобађања молекула, укључујући АТП, што узрокује низводну упалу и фиброзу путем пуринергичке сигнализације.

2. Циљање на инфламацију код микроваскуларних компликација дијабетеса

Као инструмент за патогенезу дијабетеса и његових компликација, циљана антиинфламаторна терапија је предложена и за превенцију и за лечење дијабетеса и детаљно је прегледана [54–56]. Познато је да подупире прогресију болести у више стања повезаних са узрастом, као што су дијабетес [55], гојазност [25] и дегенерација макуле повезане са узрастом [57], недавна пажња се фокусирала на дизајн фармаколошких једињења која блокирају кључне кандидате за упале, као што су нод-лике рецептор протеин 3 (НЛРП3) инфламазом (нпр. МЦЦ950) [58], промене у ћелијском фенотипу (нпр. сенолитици) [59] или ћелијске функције (нпр. инхибитори ко-транспортера натријум-глукозе{14}}: СГЛТ2и) [60–62].

Инфламасом НЛРП3 се назива 'пргави старац од упале' [63] и повезан је са различитим инфламаторним стањима укључујући атеросклерозу [64], Алцхајмерову болест [27], инфламаторну болест црева [65] и не. -алкохолни стеатохепатитис [66]. Он се појачано регулише у имуним и епителним ћелијама у различитим типовима ткива, где активација кулминира лучењем проинфламаторних медијатора, интерлеукина-1 (ИЛ1) и интерлеукина-18 (ИЛ18). Заузврат, они активирају фактор некрозе тумора-алфа (ТНФ) и интерлеукин-6 (ИЛ6), од којих оба показују повећане нивое у серуму са годинама и болешћу и посредују у упалу/фибрози код вишеструких секундарних компликација дијабетеса [67–71]. ]. Пошто се хронична инфламаторна стања појачавају и одржавају путем инфламасома, није изненађујуће да директно блокирање инфламасома НЛРП3 (нпр. МЦЦ950) ублажава упалу код вишеструких морбидитета повезаних са узрастом [60,68,72].

Упркос овим охрабрујућим запажањима, потпуна блокада сложеног саставног дела урођеног имунолошког одговора наишла је на забринутост. Активиран и молекуларним обрасцима повезаним са оштећењем (ДАМП) и молекуларним обрасцима повезаним са патогеном (ПАМП), НЛРП3 инфламазом посредује и стерилну и нестерилну упалу [73]. Сходно томе, док инхибиција инфламасома НЛРП3 може заштитити од стерилне инфламације изазване ендогеним штетним стимулусима, ово би могло учинити појединце подложним повредама где микробна инфекција повезана са ПАМП-ом не успе да изазове одговор [74,75]. Ипак, с обзиром да је НЛРП3 идентификован као кључни посредник упале у преко 80 различитих модела повреда [76–80], није изненађујуће да су различита једињења ушла у клиничка испитивања, на пример, Инзомелид (НЦТ04015076), ИФМ{{ 12}} (ДФВ890) (НЦТ04382053) и Дапансутрил (ОЛТ1177) (НЦТ04540120) [81]. Упркос томе, лек који успешно циља НЛРП3 тек треба да достигне своју примарну крајњу тачку, што је запажање отежано нашим недостатком знања о његовој структури и потенцијалним местима везивања [82]. Сходно томе, интервенције усмерене на низводне медијаторе, на пример, ИЛ1 и ТНФ, добиле су значајну пажњу. Канакинумаб (АЦЗ885, Иларис) је рекомбинантно људско моноклонско антитело које селективно инхибира везивање ИЛ1 рецептора и показало је позитивне примарне исходе у Студији исхода антиинфламаторне тромбозе канакинумаба (ЦАНТОС) [83]. Касније је добио дозволу за лечење ретких инфламаторних стања, укључујући јувенилни артритис [84]. Међутим, његова ефикасност се показала разочаравајућом у лечењу запаљења код дијабетичке ретинопатије (НЦТ01589029), дијабетес мелитуса типа И (Т1ДМ) (НЦТ00947427, [85]) и атеросклерозе (НЦТ00900146, [{{31} потенцијална веза), до повећане стопе инфекције и сепсе [87]. Слични напори да се циља на ТНФ укључују једињења која садрже или рецепторске фузионе протеине (етанерцепт) [88], који потискују физиолошки одговор на ТНФ, или моноклонска антитела (голимумаб, инфликсимаб, адалимумаб и цертолизумаб пегол), од којих су сви имали различите успехе. [89].

Иако је очигледно да има много тога да научимо у нашој потрази за развојем нових интервенција које успешно (а) циљају стерилну упалу и (б) то раде у одсуству озбиљних нуспојава, недавно одобрење ФДА за СГЛТ2 инхибиторе је можда био најзначајнији корак. напред у управљању и побољшању исхода код пацијената са нефропатијом [90] и кардиоваскуларним обољењима [91]. Блокирањем ко-транспорта натријум глукозе и смањењем нивоа глукозе у крви, СГЛТ2и показује побољшане бубрежне и кардиоваскуларне исходе код пацијената са Т2ДМ и дијабетичком нефропатијом [92–94]. Док се сматра да почетна заштита потиче од смањења гломеруларне хиперфилтрације, неколико студија показује да СГЛТ2и даје заштиту супресијом упале и фиброзе, иако широко распрострањени механизми тек треба да буду у потпуности разјашњени [95–97]. Међутим, са рецептом који је намењен особама са Т2ДМ за разлику од Т1ДМ и потенцијалним нуспојавама које укључују кетоацидозу [98], повећан ризик од ампутације [99] и повећану инфекцију генитоуринарног тракта [100], СГЛТ2и није јединствена величина за све . Као алтернативни приступ, блокатори хемиканала Цк43 су класа лекова који укључују Гап19 [101] и Тонаберсат [102,103]. Они се везују за и затварају хемиканале како би спречили ослобађање бројних ДАМП-ова, укључујући АТП (за детаљнији преглед како ови пептиди функционишу, упућујемо читаоца на Кинг ет ал. како је објављено у овом специјалном издању) [104]. У присуству ДАМП-а, комплекс НЛРП3 се активира и изазива неодговарајући инфламаторни одговор, стимулишући и активирајући путем локалне паракрине посредоване сигнализације, како инфилтрирајући имуне ћелије тако и резидентне фибробласте [50,78,105,106]. Само на овој основи, није тешко разумети зашто се блокатори конексин хемиканала све више заступају као ефикасна терапијска стратегија у инхибицији стерилне инфламације у болести.