Реконвалесцентна плазма код пацијента са продуженим ЦОВИД-19 и секундарном хипогамаглобулинемијом услед хроничне лимфоцитне леукемије: Купујете време за развој имунитета?

Апстрактан:

Још увек није сасвим јасно који тип имунолошког одговора преовладава да би се постигло уклањање вируса у болести корона вируса 2019 (ЦОВИД-19). Проучавање пацијента са хроничном лимфоцитном леукемијом и хипогамаглобулинемијом који је патио од ЦОВИД-19 пружило је увид у имунолошке одговоре након третмана реконвалесцентном плазмом ЦОВИД-19 (ЦЦП). Третман се састојао од кисеоника, поновљених глукокортикостероида и вишеструких доза ЦЦП вођених нивоима антитела. Ретроспективно обављена анализа хуморалног и ћелијског имунитета јасно је показала да није сваки серолошки тест на ЦОВИД-19 прикладан за праћење довољних неутрализујућих антитела након ЦЦП. Ретроспективно, мислимо да је ЦЦП само купио време овом пацијенту да развије адекватан ћелијски имуни одговор који је довео до уклањања вируса и коначног клиничког опоравка.

Ћелијски имуни одговор је начин на који се тело брани од инфекције и болести путем ћелијских имуних одговора, укључујући Т ћелије и Б ћелије. Имунитет је способност тела да се одупре инфекцијама и болестима, а ћелијски имунитет је важан део имунитета. Дакле, ћелијски имуни одговор и имунитет су уско повезани. Када је тело инфицирано патогенима, Т ћелије и Б ћелије ће се активирати у складу са тим и произвести специфичне имуне одговоре, што ће побољшати имунитет тела и помоћи му да елиминише патогене. У свакодневном животу треба обратити пажњу на побољшање нашег имунитета, јер нам може помоћи да се одупремо инвазији вируса, у студији је утврђено да Цистанцхе може значајно побољшати имунитет. Цистанцхе је богат разним антиоксидативним супстанцама, као што су витамин Ц, витамин Ц, каротеноиди, итд. Ови састојци могу уклонити слободне радикале и ублажити оксидативни стрес, побољшавајући отпорност имуног система.

Кликните на цистанцхе тубулоса буи

Кључне речи:

хронична лимфоцитна леукемија; реконвалесцентна плазма; ЦОВИД-19; ин витро тест Т ћелија.

1. Представљање

Коронавирусна болест 2019 (ЦОВИД-19), болест узрокована тешким акутним респираторним синдромом коронавирус 2 (САРС-ЦоВ-2) првенствено погађа респираторни систем и преноси се са особе на особу путем респираторних честица. Имуни систем представља мач са две оштрице у патогенези ЦОВИД-19, што доводи до уклањања вируса, као и до штетне хиперинфламације у тешким случајевима. Још увек није јасно који тип имунолошког одговора преовладава да би се постигло уклањање вируса.

У том смислу, клинички ток ЦОВИД-19 код пацијената са специфичним имунолошким поремећајем може да расветли улогу различитих компоненти имуног система у овој загонетној болести. Хронична лимфоцитна леукемија (ЦЛЛ) је клонски Б-ћелијски лимфопролиферативни поремећај који карактерише накупљање зрелих лимфоцита у периферној крви, коштаној сржи, слезини и другим лимфоидним ткивима. Често је повезана са секундарном хипогамаглобулинемијом која је у снажној корелацији са ризиком од инфекције и често се лечи имуним глобулинима да би се подржао хуморални имуни одговор. Могу се јавити и додатни имуни дефекти, као што је оштећена функција природних ћелија убица и исцрпљеност Т-ћелија [1]. Две студије пацијената са ЦЛЛ-ом који су хоспитализовани због ЦОВИД-19 пријавиле су високу стопу смртности од 36 процената [2,3].

Генерално, додата вредност ЦОВИД-19 реконвалесцентне плазме (ЦЦП), која садржи вишак (неутралишући) антитела за корона вирус 2 (САРС-ЦоВ-2) тешког акутног респираторног синдрома добијених од пацијената који су се опоравили од ЦОВИД-а -19, за лечење пацијената заражених САРС-ЦоВ-2 још није искристалисан, са недоследним резултатима између студија [4,5]. Међутим, ситуација може бити другачија код пацијената са ЦЛЛ-ом који не могу успоставити ефикасан одговор антитела на нове антигене и могу имати значајне користи од ЦЦП [6,7].

Представљамо пацијента са Б-ЦЛЛ и секундарном хипогамаглобулинемијом који је патио од продуженог ЦОВИД-19. На основу неуспеха да се развију антитела на САРС-ЦоВ-2, примио је ЦЦП. Након тога, брз пад титра антитела САРС-ЦоВ-2 у вези са клиничким погоршањем подстакао је поновљено дозирање ЦЦП. Тек након треће дозе ЦЦП САРС-ЦоВ-2 пацијент се опоравио, након чега је дошло до уклањања вируса, што указује на узрочност. Међутим, додатна процена одговора антитела усмерених на нуклеокапсид (НЦ) протеина и шиљка (С) антигена, као и одговора Т ћелија на различите САРС-ЦоВ-2 антигене, сугерише да другачији модел објашњава одложено излечење, што може помоћи да разумеју вредност ЦЦП код имунокомпромитованих пацијената.

2. Извештај случаја

Једном 77-годишњем човеку је 2016. дијагностикован Б-ЦЛЛ РАИ стадијум ИВ, Бинеов стадијум Ц. Шест циклуса флударабина и циклофосфамида са ритуксимабом резултирало је 16 месеци стабилне болести. Године 2018. започет је ибрутиниб кд 420 мг због прогресивне болести, која се састоји од повећаног броја лимфоцита до 138 × 109/Л, лимфаденопатије и тромбоцитопеније заједно са губитком тежине и ноћним знојењем. Ибрутиниб је изазвао престанак прогресије и нормализацију броја периферних лимфоцита и довео до стабилне болести.

Међутим, те године је патио од рекурентних инфекција респираторног тракта и пнеумоније због секундарне хипогамаглобулинемије која је дијагностикована три месеца након почетка ибрутиниба. Започета је месечна терапија супкутаним имуноглобулинима и дневна профилакса ко-тримоксазолом, након чега је уследила нормализација нивоа ИгГ у серуму и смањена учесталост инфекција респираторног тракта, али са преосталим плућним абнормалностима на снимању. У септембру 2020. и даље није било прогресије Б-ЦЛЛ са лимфоцитима од 3,3 × 109/Л, хемоглобином од 9,1 ммол/Л и тромбоцитима од 125 × 109/Л.

Пацијент је 31. децембра 2020. добио грозницу, а два дана касније тестирање ланчане реакције полимеразе реверзне транскрипције (РТ-ПЦР) на брису назофаринкса било је позитивно на САРС-ЦоВ-2. Током наредних недеља, он је остао фебрилан и морао је да буде примљен 20. дана са прогресивном диспнејом и хипоксемијом (Слике 1 и 2А). ПЦР је поново био позитиван, са вредношћу прага циклуса (ЦТ) од 18,6 (Слика 2Б). Лабораторијски резултати су показали лимфоците од 1,6 × 109/Л, хемоглобин од 8,4 ммол/Л и тромбоците од 165 × 109/Л, подскупине лимфоцита су биле у нормалном опсегу, Ц-реактивни протеин (ЦРП) је био 84 мг/Л (нормална вредност < 5 мг/Л) и Д-димер је био повишен. ЦТ грудног коша показао је екстензивне билатералне области опацитета од брушеног стакла и перибронхијалне консолидације, које чине око 60 процената укупног плућног ткива, без знакова плућне емболије. Није било детектабилних нивоа серумских САРС-ЦоВ-2 ИгГ антитела на НЦ протеин (Алинити, Абботт Лабораториес Диагностицс Дивисион Абботт Парк, ИЛ 60064 САД), слика 2Ц. На основу овог резултата, ибрутиниб је паузиран. Према тадашњем стандарду неге, поред кисеоника давани су дексаметазон кд 6 мг током 5 дана и ределивер кд 100 мг током 1 недеље. Поред тога, цефуроксим тид 750 мг је даван емпиријски током пет дана због могуће бактеријске пнеумоније.

Након седам дана у болници, пацијент је отпуштен у стабилном стању, ЦРП је био 18 мг/Л, али је морао бити поново примљен један дан касније 28. дана након појаве болести са рекурентном хипоксемијом, грозницом и болом у грудима. ЦРП је био 44 мг/Л, а ЦТ грудног коша није показао побољшање и поново емболију. Поново је започето лечење дексаметазоном кд 6 мг током 5 дана и емпиријским цефуроксимом три пута дневно 750 мг. Резултати ПЦР-а су остали веома позитивни (ЦТ 13.9; Слика 2Б) и серумски анти-НЦ САРСЦоВ-2 ИгГ још увек није био детектован. Дана 29, 300 ццс реконвалесцентне плазме ЦОВИД-19 (ЦЦП, која садржи најмање 60 Алијанс јединица/мЛ САРС-ЦоВ-2 антитела) је дато да би се подржало уклањање вируса, након чега се пацијент побољшао и могао бити отпуштен четири дана касније.

Трећи пријем уследио је четири дана касније 36. дана са упорним епизодама грознице, диспнеје и кашља. САРС-ЦоВ-2 ПЦР је и даље био позитиван (ЦТ 18.5), ЦРП је био 118 мг/Л, а други ЦТ грудног коша је показао повећање билатералних мултифокалних консолидација брушеног стакла и малу кавитирајућу консолидацију у левом горњем режњу, али нема знакова емболије. Опет, цефуроксим тид 750 мг је дат емпиријски за могућу бактеријску пнеумонију. Упркос давању ЦЦП осам дана раније, серумски анти-НЦ САРС-ЦоВ-2 ИгГ је био негативан (нажалост није био доступан узорак серума који би показао позитиван титар у интервалу), док је тестирање антитела на спике (С) било још није изведена, на којој је пацијент примио другу дозу ЦЦП. Поновљене културе спутума су показале Аспергиллус фумигатус и Псеудомонас аеругиноса за које је вориконазол, првог дана бид 400 мг, а затим 200 мг. и цефтазидим тид 1000 мг започели су. Тест галактоманана у серуму урађен током овог пријема био је негативан. После ове друге дозе ЦЦП, нивои анти-НЦ ИгГ у серуму САРС-ЦоВ-2 су често праћени (Слика 2Ц).

Дана 46, серумски САРС-ЦоВ-2 ИгГ анти-НЦ је поново био негативан, док је САРС-ЦоВ-2 ПЦР и даље био позитиван (ЦТ 24 у узорку спутума). У овом тренутку пацијенту је било потребно 10 Л кисеоника у минути да би одржао засићеност кисеоником изнад 90 процената, након чега је примењена трећа доза ЦЦП. Након тога, титар анти-НЦ антитела се смањио, али је остао у позитивном опсегу, пацијент је показао постепено побољшање, терапија кисеоником је могла да се смањи и нивои ЦРП су почели да опадају. 63. дана пацијент је отпуштен на рехабилитациону клинику где се постепено побољшао и 79. дана је послат кући са негативним резултатом ПЦР теста. Његово опште стање се побољшавало током амбулантног праћења. Број лимфоцита се постепено повећавао од 60. дана, а ибрутиниб је поново почео 83. дана када су лимфоцити били 12 × 109/Л.

Слика 2. Клинички статус, ПЦР резултати и серолошки одговори код пацијената са продуженим ЦОВИД-19. Временски ток клиничког статуса, ПЦР резултати и серолошке вредности. (А) Додавање кисеоника и ниво засићења током периода пријема. (Б) ПЦР резултати брисева назофаринкса и једног узорка спутума (Цт вредност значи праг циклуса: висока вредност указује на ниску количину вирусне РНК и обрнуто). Прекид је означен испрекиданом линијом. (Ц) Резултати серолошких тестова. Анти-НЦ је мерен више пута током пријема. Анти-С антитела су мерена само ретроспективно. Наведене су граничне вредности за оба теста и троструке тачке примене реконвалесцентне плазме. Резултати тестова Т ћелија приказани су на слици 3 и додатним сликама С3 и С4.

Слика 3. Реактивност и активација САРС-ЦоВ-2 специфичних Т ћелија током времена. Реактивност и активација САРС-ЦоВ-2 специфичних ЦД4 Т ћелија током времена. ФАЦС анализа Т ћелија након стимулације преко ноћи ПБМЦ-а узоркованих 53. и 88. дана коришћењем пептида изведених из САРС-ЦоВ-2 спике (С) или нуклеокапсида (НЦ) протеина. (А) Реактивност ЦД4 Т ћелија према С протеину (ЦД4 С) и реактивност ЦД8 Т ћелија према НЦ протеину (ЦД8 НЦ) приказана је као проценат ЦД154 плус ТНФ плус укупних ЦД4 плус Т ћелија, или као проценат ЦД137 плус ИФН плус укупних ЦД8 плус Т ћелија, респективно. (Б) Учесталост маркера активације (ПД1 и ЦД38) позитивних на САРС-ЦоВ-2 реактивних ЦД4 плус Т ћелија током времена. (Ц) Учесталост маркера активације (ПД1 и ЦД38) позитивних на САРС-ЦоВ-2 реактивних ЦД8 плус Т ћелија током времена.

3. Додатне анализе

У ретроспективи, тј. након што се пацијент опоравио и коначно отпуштен из болнице, серолошке анализе су проширене осетљивијим и релевантнијим мерењима спике (С) антитела (САРС-ЦоВ-2 тотал антибоди ЕЛИСА ВС{ {2}}, ВантаиБиологицалс) и мерења антитела на БК полиомавирус (БКПиВ) како би сазнали о позадини хуморалног антивирусног имунитета код овог пацијента (8). Пре примене ЦЦП, није откривена активност анти-С антитела на САРС-ЦоВ-2 (Слика 2Ц), док су била присутна антитела на БКПиВ (допунска слика С1).

Од прве примене ЦЦП, анти-Сантитела су се могла детектовати, док су анти-НЦ антитела могла да се детектују након друге дозе, да би поново нестала. Након треће дозе ЦЦП анти-НЦ антитела су полако опадала на негативна 88. дана, док су анти-С антитела показала касно скромно смањење, праћено порастом који указује на производњу аутологних антитела (Слика 2Ц). За поређење, снажни анти-С нулти одговори су титрирани, али нису показали пиласти образац као одговор на администрацију ЦЦИ као што је примећено за анти-НЦ антитела (додатна слика С2).

Да би се истражио допринос ћелијског имуног одговора клиничком току и уклањању вируса, САРС-ЦоВ-2 специфични ЦД4 и ЦД8 Т ћелијски одговори су измерени 53. дана. Мононуклеарне ћелије периферне крви су стимулисане преко ноћи са преклапањем {{5} }мер пептидни пулови структурних протеина мембране (М), нуклеокапсида (НЦ) и шиљастих (С) протеина (Милтении Биотец бв, Леиден, Холандија). Урађене су проточне цитометријске анализе (ФАЦС) да би се одредила учесталост и статус активације Т ћелија. Детаљније методе су дате у Додатним материјалима. Резултати су показали САРС-ЦоВ-2 реактивне ЦД4 Т ћелије специфичне за М, НЦ и С протеин и САРС-ЦоВ-2 реактивне ЦД8 Т ћелије које су претежно специфичне за НЦ протеин (Слике 3 и С3). САРС-ЦоВ-2 реактивне Т ћелије су експримирале маркере активације ПД1 и ЦД38 што указује на ин виво активацију (Слика 3Б, Ц). Ћелијски тестови су поновљени 88. дана, четири недеље након последњег отпуштања и 25 дана након последњег позитивног ПЦР-а, који је показао да су САРС-ЦоВ{22}} специфичне Т ћелије и даље присутне (Слика 3А). САРС-ЦоВ-2 специфичне Т ћелије и укупне Т ћелије 88. дана биле су мање активиране у поређењу са 53. даном, у складу са смањеним одговорима након уклањања вируса (Слике 3Б, Ц и С4).

САРС-ЦоВ-2 молекуларна анализа је проширена секвенцирањем целог генома (ВГС) свих узорака са довољним вирусним оптерећењем (ЦТ < 30), да би се пратила појава мутација као резултат имунолошког притиска наметнутог применом ЦЦП код овог имунокомпромитованог пацијента (Табела С1). Иницијална секвенца генома САРС-ЦоВ-2 припадала је линији Б.1.1.209 [9], која је била распрострањена у Холандији у време инфекције у децембру 2020, са укупно 24 нуклеотидне замене у целом геному у поређењу са оригиналним сојем Вухан{12}} (10 синонимних и 14 несинонимних; табела С1). Током праћења, примећене су несинонимне замене откривене у најмање два узастопна узорка на позицијама 5178 и 5184, што је резултирало заменама амино киселина Т820И и П822Л које се налазе у НСП3 укљученим у репликацију вируса, али без несинонимних мутација у С протеину .

4. Дискусија

Овај пацијент са хипогамаглобулинемијом која је последица Б-ЦЛЛ имао је продужени ток ЦОВИД-19 повезан са текућом репликацијом вируса. Упорно клиничко побољшање и коначно уклањање вируса дошло је након три пријема и три примене ЦЦП. Иако се не може искључити да би се опоравио без било каквог ЦЦП третмана, ово се чини мало вероватним с обзиром на касну прогресивну респираторну инсуфицијенцију са упорним високим вирусним оптерећењем док су коинфекције са Аспергиллусом и Псеудомонасом биле адекватно лечене. Прво се расправља о прекиду примене ибрутиниба и лечењу дексаметазоном код нашег пацијента, а затим следи евалуација хуморалног и ћелијског имуног одговора и место вакцинације у овом окружењу.

Рано током првог пријема, 21 дан након појаве болести, ибрутиниб је прекинут јер у то време није било детектабилног одговора антитела на САРС-ЦоВ{2}}. Ово је урађено под претпоставком да инхибиција ибрутиниба Брутон тирозин киназе у Б ћелијама и интерлеукин-2-индуцибилне Т ћелијске киназе у Т ћелијама нарушава одговоре Б и Т ћелија, који су обоје потребни за уклањање вируса. У ретроспективи, међутим, може се поставити питање да ли је прекид терапије ибрутинибом био неопходан или је можда чак био неповољан. Код пацијената са ЦЛЛ, лечење ибрутинибом је повезано са делимичном реконституцијом хуморалних и ћелијских имуних функција и мањим бројем инфекција [10,11], иако је ризик од аспергилозе у почетку повећан [12].

Занимљиво је да су позитивни ефекти ибрутиниба на ток ЦОВИД-19 пријављени код пацијената са или без хематолошке болести [3,13,14]. У време писања овог текста, чак је у току неколико рандомизованих испитивања ибрутиниба као терапијског модалитета са циљем да се смањи хиперимуни одговор тешког ЦОВИД-19 код имунокомпетентних пацијената са високим нивоом упале [9]. Код пацијената са ЦЛЛ, стручњаци у овој области упозоравају на нагли прекид ибрутиниба [15].

Наш пацијент је примио дексаметазон током прва два пријема, што је у то време представљало стандард неге у нашој болници за тешки ЦОВИД-19, на основу извештаја о позитивном ефекту на преживљавање тешких случајева кроз ублажавање неодговарајућег хиперинфламаторног одговора [ 16,17]. Међутим, познато је да глукокортикостероиди инхибирају различите урођене и адаптивне имуне одговоре и индукују апоптозу лимфоцита што може пореметити развој адаптивног имуног одговора и довести до продуженог излучивања вируса. Ово последње је познати нежељени ефекат лечења дексаметазоном. Код пацијената као што су они који су овде описани са релативно ниским инфламаторним параметрима у вези са високим вирусним оптерећењем у каснијој фази болести, допринос упале патогенези је можда био мањи од доприноса вирусом изазваног оштећења. Ретроспективно, негативни ефекти дексаметазона су вероватно надмашили потенцијално благотворно дејство. Код пацијената са већ ослабљеним имунолошким одговором, ризик од поремећеног клиренса вируса као резултат дексаметазона треба пажљиво одмерити у односу на могуће повољне антиинфламаторне ефекте.

И хуморални и ћелијски одговори доприносе уклањању инфекције са САРСЦоВ-2, иако постоје велике интериндивидуалне варијације у кинетици одговора [18]. Што се тиче хуморалног имунитета, наш пацијент је и даље био серонегативан три недеље након болести, што је подстакло лечење ЦЦП-ом. Занимљиво је да је индекс пријављених неутрализујућих антитела брзо опао након прве две дозе ЦЦП, што је подстакло да се дају додатне дозе ЦЦП. Тек ретроспективно, откривено је да пријављени индекс антитела представља анти-НЦ антитела, док је клинички релевантни индекс анти-С протеин антитела остао висок већ након прве дозе ЦЦП. Ово може бити због нижих концентрација анти-НЦ него анти-С ИгГ у ЦЦП, бржег клиренса анти-НЦ антитела кроз комплексирање са вишком НЦ протеина или ниже осетљивости теста анти-НЦ антитела. Изванредна разлика у обрасцима између анти-НЦ (савтоотх) и анти-С (флат) одговора антитела која је овде примећена сугерише разлике у кинетици антитела против ових структурних антигена код овог пацијента или може да одражава разлику у осетљивости теста. Клинички значај овог запажања није јасан јер је анти-С одговор одговоран за неутрализацију и уклањање вируса.

У време клиничког побољшања и прогресивног опадања вирусног оптерећења, могли су се детектовати широки САРС-ЦоВ-2-специфични одговори ЦД4 плус и ЦД8 плус Т ћелија на различите антигене, што одражава да је имуни систем пацијента био способан да подигне такве одговоре. Узети заједно, ови налази сугеришу да је ЦЦП у комбинацији са терапијом кисеоником само купио време док се не развију аутологни одговори Т и вероватно Б ћелија, који су неопходни за уклањање вируса и излечење. Још није познато да ли су Т помоћне ћелије, цитотоксичне Т ћелије и антитела неопходни за излечење или постоји вишак. У моделу инфекције макака, исцрпљивање ЦД8 плус Т ћелија код реконвалесцентних макака је укинуло природни имунитет против поновног изазивања, што сугерише важну улогу ЦД8 плус Т ћелија за дугорочну заштиту [19]. С обзиром да антитела не могу доћи до интрацелуларног вируса, вероватно је да су ЦД8 плус Т ћелије виталне за уклањање вируса. Иако горе описани тестови Т ћелија можда нису опште доступни, развијени су робуснији мање напорни тестови за откривање одговора Т ћелија на САРС-ЦоВ-2 антигене [20].

Неколико прегледа и метаанализа је показало да нема јасне користи од ЦЦП код имунокомпетентних пацијената који су примљени у болницу са ЦОВИД-19 [4,5]. Међутим, рана примена ЦЦП у року од седам дана од појаве симптома може створити највеће шансе за успех [21,22]. Поред тога, неколико серија случајева указује на то да може бити од користи код пацијената са Б-ЦЛЛ и хуморалном имунолошком дисфункцијом [21]. Да ЦЦП такође доводи до бољих исхода код имунокомпетентних пацијената само када се даје веома рано у развоју болести [4,5] вероватно се објашњава чињеницом да је, када се примењује у каснијој фази болести, већ дошло до „аутологне” сероконверзије. Дакле, вредност ЦЦП у ЦОВИД-19, ако постоји, у великој мери зависи од времена. Занимљиво је да су пацијенти са тежим САРС-ЦоВ-2 инфекцијом чак имали и јачи одговор антитела на шиљак и нуклеокапсидни протеин [23]. Овај контраинтуитивни налаз објашњен је антителима усмереним на САРС-ЦоВ2- која функционално блокирају производњу ћелија које експримирају гене стимулисане интерфероном у благе болести [24].

Сматра се да је механизам деловања који лежи у основи ефекта ЦЦП везивање неутрализујућих антитела за домен везивања рецептора антигена вирусног шиљка, чиме се инхибира улазак вируса у циљне ћелије [21]. ЦЦП се производи и калибрише на основу нивоа ин витро неутрализујућих антитела. Код овде описаног пацијента, чинило се да измерени титри анти-НЦ боље корелирају са клиничким током него анти-С титар и можда више одражавају активност болести него што представља довољан одговор неутрализујућих антитела. Овај случај илуструје да свест о разлици између анти-С и анти-НЦ одговора може бити клинички релевантна јер смо сазнали само ретроспективно и да су титри анти-НЦ неприкладни за вођење терапије са ЦЦП. У нашој болници, серологија се сада нуди одвојено за статус након вакцинације (анти-С) и пост-инфекцију (анти-НЦ).

Када клиничко побољшање након прве примене ЦЦП није примећено, постоји забринутост да би поновљени третман ЦЦП могао довести до селекције мутираног вируса који побегне од неутрализације реконвалесцентним антителима. Међутим, ВГС анализа је открила да није било нуклеотидних мутација у С гену током ЦЦП третмана, а само четири несинонимне супституције су откривене у другим регионима вирусног генома током праћења, посебно у НСП3 који није укључен у вирусну честицу, али је укључен у комплекс за репликацију интрацелуларног вируса.

Пацијенти са различитим имунолошким поремећајима сада питају да ли могу и треба ли да се вакцинишу против ЦОВИД-19. За већину пацијената, одговор је да, иако квалитет и квантитет имуног одговора могу бити субоптимални и могу зависити и од специфичне вакцине. На пример, пацијенти са раком су имали мањи одговор на вакцинацију против ЦОВИД-19, а пацијенти на ибрутинибу су слабо реаговали на вакцинацију против грипа [25,26]. Пацијенти са ЦЛЛ, посебно они на ибрутинибу, показују слаб одговор на вакцинацију против мРНА ЦОВИД-19 [27,28]. Међутим, можда би било мудрије одложити вакцинацију у ситуацијама тешке имуносупресије, као што је рано након трансплантације или након употребе терапија које осиромашују Б ћелије које практично гасе хуморалне одговоре.

Код пацијената са ЦЛЛ, ЦД4 плус Т ћелије показују значајно ослабљену помоћну активност, што је главни узрок честе хипогамаглобулинемије и доприноси слабом одговору на вакцине, али сваки одговор може бити бољи него никакав [1]. Текуће студије које мере одговоре на анти-С антитела и Т ћелије након вакцинације и подаци о клиничком праћењу у различитим популацијама ће бацити више светла на то који ниво заштите се може постићи у различитим имунокомпромитованим популацијама.

Пацијенти са ХЛЛ са хипогамаглобулинемијом се често лече имуноглобулинима. Тренутно комерцијални производи имуноглобулина још увек не садрже адекватне нивое заштитних антитела за спречавање ЦОВИД-19, али то може да се промени када више донатора постане серопозитивно због вакцинације и природне инфекције. Интравенски имуноглобулински производ од донатора који су се опоравили од ЦОВИД-19 (назван ЦОВИг) сада је доступан у Холандији.

На основу повезаности између клиничког тока и хуморалних и ћелијских одговора, сада мислимо да је ЦЦП заједно са терапијом кисеоником само купио време до касног развоја одговора Т-ћелија специфичних за вирус, што је на крају довело до уклањања вируса и излечења. Допринос додатних доза ЦЦП остаје упитан. Нисмо пронашли развој варијанти бекства током ЦЦП третмана. Потребне су даље студије да би се повезали вирусни и инфламаторни параметри, као и хуморални и ћелијски имуни одговори на клинички ток, како би се обезбедила јача основа за заиста индивидуализовану терапију за ЦОВИД-19 пацијенте.

Додатни материјали:

Следеће је доступно на мрежи на хттпс://ввв.мдпи.цом/артицле/10 .3390/идр13040077/с1, слика С1. Серологија на БК полиомавирус и сезонски коронавирус 229Е-Н. Слика С2. Анти-С антитела (Вантаи) у разблажењима плазме. Слика С3. ФАЦС анализа Т ћелија добијених након стимулације ПБМЦ преко ноћи. Слика С4. Експресија активационог маркера на ЦД4 плус и ЦД8 плус Т ћелијама. Табела С1. Секвенцирање целог генома свих узорака назофаринкса са довољним вирусним оптерећењем (ЦТ < 30).

Доприноси аутора:

Концептуализација, СМА и ЈЉХ; додатне анализе, ЦРП, САБ, МЦВФ, ХЛЗ и МХМХ; писање—припрема оригиналног нацрта, СМА, ЈЉХ и ЈС; писање—преглед и уређивање, ЈЉХ, ХЛЗ, ЈМТ и СМА; визуализација, СМА; надзор, СМА; администрација пројекта, ЈЉХ Сви аутори су прочитали и пристали на објављену верзију рукописа.

Финансирање:

Ово истраживање није добило спољно финансирање

Изјава институционалног одбора за ревизију:

Није применљиво.

Изјава о информисаној сагласности:

Од пацијента је добијен писмени информисани пристанак за објављивање овог рада.

Признања:

Аутори се захваљују пацијенту описаном у овом извештају на сарадњи и свом медицинском особљу које брине или пружа дијагностичке услуге пацијентима са ЦОВИД-19 на њиховим сталним напорима у овим необичним временима.

Сукоби интереса:

Аутори изјављују да нема сукоба интереса.

Референце

1. Форцони, Ф.; Мосс, П. Пертурбација нормалног имуног система код пацијената са ЦЛЛ. Крв 2015, 126, 573–581. [ЦроссРеф]

2. Мато, АР; Роекер, ЛЕ; Ламанна, Н.; Аллан, ЈН; Леслие, Л.; Пагел, ЈМ; Пател, К.; Остерборг, А.; Војенски, Д.; Камдар, М.; ет ал. Исходи ЦОВИД-19 код пацијената са ЦЛЛ: међународно искуство са више центара. Крв 2020, 136, 1134–1143. [ЦроссРеф] [ПубМед]

3. Сцарфо, Л.; Цхатзиконстантиноу, Т.; Риголин, ГМ; Куаресмини, Г.; Мотта, М.; Витале, Ц.; Гарциа-Марцо, ЈА; Хернандез-Ривас, ЈА; Мирас, Ф.; Баиле, М.; ет ал. Озбиљност и морталитет ЦОВИД-19 код пацијената са хроничном лимфоцитном леукемијом: Заједничка студија ЕРИЦ-а, Европске истраживачке иницијативе о ЦЛЛ-у и ЦЛЛ Цампуса. Леукемиа 2020, 34, 2354–2363. [ЦроссРеф] [ПубМед]

4. Јаниауд, П.; Акфорс, Ц.; Сцхмитт, АМ; Глои, В.; Ебрахими, Ф.; Хепприцх, М.; Смитх, ЕР; Хабер, НА; Кханна, Н.; Мохер, Д.; ет ал. Повезаност реконвалесцентног третмана плазмом са клиничким исходима код пацијената са ЦОВИД-19: систематски преглед и мета-анализа. ЈАМА 2021, 325, 1185–1195. [ЦроссРеф] [ПубМед]

5. Вегивинти, ЦТР; Педерсон, ЈМ; Сараву, К.; Гупта, Н.; Евансон, КВ; Камровски, С.; Сцхмидт, М.; Барретт, А.; Трент, Х.; Дибас, М.; ет ал. Ефикасност реконвалесцентне терапије плазмом за ЦОВИД-19: систематски преглед и мета-анализа. Ј. Цлин. Апхер. 2021, 36, 470–482. [ЦроссРеф] [ПубМед]

6. Ниу, А.; МцДоугал, А.; Нинг, Б.; Сафа, Ф.; Лук, А.; Мусхатт, ДМ; Нацхабе, А.; Звездарик, КЈ; Робинсон, Ј.; Петерсон, Т.; ет ал. ЦОВИД-19 у алогенској трансплантацији матичних ћелија: велика лажно негативна вероватноћа и улога ЦРИСПР-а и реконвалесцентне плазме. Трансплантација коштане сржи. 2020, 55, 2354–2356. [ЦроссРеф]

7. Ормазабал Велез, И.; Индураин Бермејо, Ј.; Еспиноза Перез, Ј.; Имаз Агуајо, Л.; Делгадо Руиз, М.; Гарциа-Ерце, ЈА Два пацијента са ритуксимабом повезаним ниским нивоом гамаглобулина и релапсом цовид-19 инфекција лечених плазмом за опоравак. Трансфус. Апхер. Сци. 2021, 60, 103104. [ЦроссРеф]

8. Камминга, С.; ван дер Меијден, Е.; Фелткамп, МЦВ; Зааијер, ХЛ Серопреваленција четрнаест хуманих полиомавируса утврђена код давалаца крви. ПЛоС ОНЕ 2018, 13, е0206273. [ЦроссРеф]

9. Студија оралних ибрутиниб капсула за процену респираторне инсуфицијенције код одраслих учесника са тешким акутним респираторним синдромом коронавирус-2 (САРС-ЦоВ-2) и плућном повредом. Доступно на мрежи: хттпс://цлиницалтриалс.гов/цт2/ресултс?рецрс=&цонд= Цовид19&терм=ибрутиниб&цнтри=&стате=&цити{{11} }&дист= (приступљено 1. априла 2021.).

10. Сун, Ц.; Тиан, Кс.; Лее, ИС; Гунти, С.; Липски, А.; Херман, СЕ; Салем, Д.; Стетлер-Стевенсон, М.; Иуан, Ц.; Кардава, Л.; ет ал. Делимична реконституција хуморалног имунитета и мањи број инфекција код пацијената са хроничном лимфоцитном леукемијом лечених ибрутинибом. Крв 2015, 126, 2213–2219. [ЦроссРеф]

11. Иин, К.; Сивина, М.; Робинс, Х.; Иуско, Е.; Вигнали, М.; О'Бриен, С.; Кеатинг, МЈ; Ферајоли, А.; Естров, З.; Јаин, Н.; ет ал. Терапија ибрутинибом повећава разноликост репертоара Т ћелија код пацијената са хроничном лимфоцитном леукемијом. Ј. Иммунол. 2017, 198, 1740–1747. [ЦроссРеф]

12. Блез, Д.; Блаизе, М.; Соуссаин, Ц.; Боиссоннас, А.; Мегхраоуи-Кхеддар, А.; Менезес, Н.; Порталиер, А.; Цомбадиере, Ц.; Леблонд, В.; Гхез, Д.; ет ал. Ибрутиниб изазива вишеструке функционалне дефекте у одговору неутрофила на Аспергиллус фумигатус. Хаематологица 2020, 105, 478–489. [ЦроссРеф]

13. Маинард, С.; Рос-Сото, Ј.; Цхаидос, А.; Иннес, А.; Палеја, К.; Мирвис, Е.; Али у.; Схарп, Х.; Паланицавандар, Р.; Милојковић, Д. Улога ибрутиниба у ЦОВИД-19 хиперинфламацији: приказ случаја. Инт. Ј. Инфецт. Дис. 2021, 105, 274–276. [ЦроссРеф] [ПубМед]

14. Тхибауд, С.; Тремблаи, Д.; Бхалла, С.; Зиммерман, Б.; Сигел, К.; Габрилове, Ј. Заштитна улога инхибитора Брутон тирозин киназе код пацијената са хроничном лимфоцитном леукемијом и ЦОВИД-19. Бр. Ј. Хаематол. 2020, 190, е73–е76. [ЦроссРеф]

15. ЦОВИД-19 и ЦЛЛ: Често постављана питања. Доступно на мрежи: хттпс://хематологи.орг/цовид-19/цовид-19-анд-цлл (приступљено 1. априла 2021.).

16. Група, РЦ; Хорби, П.; Лим, ВС; Емберсон, ЈР; Мафхам, М.; Белл, ЈЛ; Линсел, Л.; Стаплин, Н.; Бригхтлинг, Ц.; Устиановски, А.; ет ал. Дексаметазон код хоспитализованих пацијената са Цовид-19. Н. Енгл. Ј. Мед. 2021, 384, 693–704. [ЦроссРеф]

17. Томазини, БМ; Маиа, ИС; Цавалцанти, АБ; Бервангер, О.; Роса, РГ; Веига, ВЦ; Авезум, А.; Лопес, РД; Буено, ФР; Силва, М.; ет ал. Ефекат дексаметазона на дане живота и без респиратора код пацијената са умереним или тешким акутним респираторним дистрес синдромом и ЦОВИД-19: ЦоДЕКС рандомизовано клиничко испитивање. ЈАМА 2020, 324, 1307–1316. [ЦроссРеф] [ПубМед]

18. Дан, ЈМ; Матеус, Ј.; Като, И.; Хастие, КМ; Иу, ЕД; Фалити, ЦЕ; Грифони, А.; Рамирез, СИ; Хаупт, С.; Фразиер, А.; ет ал. Имунолошка меморија на САРС-ЦоВ-2 процењена до 8 месеци након инфекције. Наука 2021, 371, еабф4063. [ЦроссРеф]

19. МцМахан, К.; Иу, Ј.; Мерцадо, НБ; Лоос, Ц.; Тостаноски, ЛХ; Цхандрасхекар, А.; Лиу, Ј.; Петар, Л.; Атиео, Ц.; Зху, А.; ет ал. Корелати заштите од САРС-ЦоВ-2 код резус макака. Природа 2021, 590, 630–634. [ЦроссРеф]

20. Квантиферон САРС-ЦоВ-2. Доступно на мрежи: хттпс://ввв.киаген.цом/гб/ресоурцес/ресоурцедетаил?ид=68фа6418-35фб-4е61-а0 а2-37 аа40дфце05&ланг=ср (приступљено 1. априла 2021.).

21. Фоцоси, Д.; Францхини, М. ЦОВИД-19 неутрализирајуће терапије засноване на антителима код хуморалних имуних дефицијенција: наративни преглед. Трансфус. Апхер. Сци. 2021, 60, 103071. [ЦроссРеф]

22. Либстер, Р.; Перез Марц, Г.; Ваппнер, Д.; Цовиелло, С.; Бианцхи, А.; Браем, В.; Естебан, И.; Цабаллеро, МТ; Воод, Ц.; Берруета, М.; ет ал. Рана терапија плазмом високог титра за спречавање тешког Цовид-19 код старијих одраслих особа. Н. Енгл. Ј. Мед. 2021, 384, 610–618. [ЦроссРеф]

23. Гутхмиллер, ЈЈ; Стовицек, О.; Ванг, Ј.; Цхангроб, С.; Ли, Л.; Халфманн, П.; Зхенг, НИ; Утсет, Х.; Стампер, ЦТ; Дуган, ХЛ; ет ал. Озбиљност инфекције САРС-ЦоВ-2 повезана је са врхунским хуморалним имунитетом против шиљка. мБио 2021, 12, е02940-20. [ЦроссРеф]

24. Цомбес, АЈ; Цоурау, Т.; Кухн, НФ; Ху, КХ; Раи, А.; Цхен, ВС; Цхев, НВ; Цлеари, СЈ; Кусхноор, Д.; Реедер, ГЦ; ет ал. Глобално одсуство и циљање заштитних имунолошких стања у тешким случајевима ЦОВИД-19. Природа 2021, 591, 124–130. [ЦроссРеф] [ПубМед]

25. Доуглас, АП; Трубиано, ЈА; Барр, И.; Леунг, В.; мр Славин; Там, ЦС Ибрутиниб може пореметити серолошке одговоре на вакцинацију против грипа. Хаематологица 2017, 102, е397–е399. [ЦроссРеф] [ПубМед]

26. Солодки, МЛ; Галвез, Ц.; Руссиас, Б.; Детоурбет, П.; Н'Гуиен-Бонин, В.; Херр, АЛ; Зроунба, П.; Блаи, ЈИ Ниже стопе откривања САРС-ЦОВ2 антитела код пацијената са раком у односу на здравствене раднике након симптоматског ЦОВИД-19. Анн. Онцол. 2020, 31, 1087–1088. [ЦроссРеф] [ПубМед]

27. Херисхану, И.; Авиви, И.; Ахарон, А.; Схефер, Г.; Леви, С.; Бронстеин, И.; Моралес, М.; Зив, Т.; Шорер Арбел, И.; Сцарфо, Л.; ет ал. Ефикасност БНТ162б2 мРНА ЦОВИД-19 вакцине код пацијената са хроничном лимфоцитном леукемијом. Крв 2021, 137, 3165–3173. [ЦроссРеф]

28. Парри, Х.; МцИлрои, Г.; Брутон, Р.; Али, М.; Степхенс, Ц.; Дамери, С.; Оттер, А.; МцСкеане, Т.; Ролфе, Х.; Фаустини, С.; ет ал. Одговори антитела после прве и друге вакцинације против Цовид-19 код пацијената са хроничном лимфоцитном леукемијом. Блоод Цанцер Ј. 2021, 11, 136. [ЦроссРеф]

Јаап Љ Ханссен 1,*, Јохан Стиенстра 2, Стефан А. Боерс 3, Цилиа Р. Потхаст 4, Ханс Л. Зааијер 5, Јеннифер М. Тјон 4, Мирјам ХМ Хеемскерк 4, Мариет ЦВ Фелткамп 3 и Сандра М. Аренд 1

1 Department of Infectious Diseases, Leiden University Medical Center, C5-P, Albinusdreef 2, 2333 ZA Leiden, The Netherlands; smarend@lumc.nl

2 Одељење за интерну медицину, Универзитетски медицински центар Леиден, Албинусдрееф 2, 2333 ЗА Леиден, Холандија; ј.стиенстра@лумц.н

3 Департмент оф Медицал Мицробиологи, Леиден Университи Медицал Центер, Е4-П, Албинусдрееф 2, 2333 ЗА Леиден, Тхе Нетхерландс; sboer@lumc.nl (САБ); MCVFeltkamp@lumc.nl (МЦВФ)

4 Департмент оф Хематологи, Леиден Университи Медицал Центер, Ц2-Р, Албинусдрееф 2, 2333 ЗА Леиден, Тхе Нетхерландс; CApothast@lumc.nl (ЦРП); Jtjon@lumc.nl (ЈМТ); MHM@lumc.nl (МХМХ)

5 Sanquin Blood Supply Foundation, Plesmanlaan 125, 1066 CX Amsterdam, The Netherlands; Hzaaijer@sanquin.nl

* Преписка: j.l.j.hanssen@lumc.nl; Тел.: плус 31-71-5262620

For more information:1950477648nn@gmail.com