Преслушавање између микробиоте црева и имунитета домаћина: утицај на упалу и имунотерапију (2)

7.2. Гастроинтестиналне инфекције

У зависности од контекста, микробиота црева може или заштитити домаћина или повећати ризик од инфекције од егзогених патогена. Улога микробиома као заштитне силе је подржана истраживањима која показују да су незрели микробиоми новорођенчади подложнији инвазији патобиота [222]. Постоји неколико различитих механизама помоћу којих коменсали могу да спрече колонизацију патогена и заштите од инфекција, укључујући надметање за ресурсе, ослобађање бактериофага и производњу антимикробних метаболита [237–241]. Насупрот томе, показало се да метаболити микробиома, као што су 4-метил бензојева киселина, 3,4-диметилбензојева киселина, хексанска киселина и хептанска киселина, повећавају оштећење епитела дебелог црева, што се види код ентерохеморагичне Е. цоли у моделу орган-на-чипу [223]. Штавише, супернатант узет из комензалне Есцхерицхиа албертии такође може повећати вируленцију дијареагенских врста Е. цоли, што резултира ТЛР5-посредованим повећањем ИЛ-8 и укупним повећаним проинфламаторним одговором цревних ћелија домаћина [242]. Присуство одређених комензала и промене у саставу микробиома повезани су са осетљивошћу на инфекцију од стране организама као што су Цлостридиум диффициле, Салмонелла типхимуриум, Есцхерицхиа цоли, ванкомицин резистентни Ентероцоццус спп., и Цитробацтер родентиум [238,239,241,543]. Један од најбољих примера укључује ЦДИ, где су урођене имуне ћелије стимулисане токсинима Ц. диффициле преко инфламасома и сигналних путева ТЛР4, ТЛР5 и домена олигомеризације који садржи протеин 1 (НОД1) који се везује за нуклеотиде [246,247]. Бројни проинфламаторни цитокини (као што су интерлеукин (ИЛ)-12, ИЛ-1, ИЛ-18, интерферон-гама (ИФН-) и фактор некрозе тумора (ТНФ)) и хемокини (МИП-1а, МИП-2 и ИЛ-8) се накнадно производе, што доводи до повећане пермеабилности слузокоже, дегранулације мастоцита, смрти епителних ћелија и неутрофилне инфилтрације [248] . Важно је да је ЦДИ обично резултат поремећаја цревне микробиоте посредованих антибиотиком [249]. Искорењивање корисних бактерија у цревима одређеним антибиотицима, посебно клиндамицином, омогућава процват Ц. диффициле [250], што доводи до колитиса и касније дијареје [251,252]. Поред дисбиозе цревне микробиоте, популације имуних ћелија, као што су ћелије које експримирају Тх17- и ИЛ-17-, могу да промовишу рекурентни ЦДИ [253]. Компаративно, ИЛ-33-активирани ИЛЦ могу спречити ЦДИ [254]. Како је исцрпљивање микробиоте црева главни узрок ЦДИ, интервенције које обнављају микробе могу бити од терапеутске вредности. Пребиотици, као што су дијетална влакна и њихови ферментисани нуспроизводи, тј. СЦФА, могући су третмани за ЦДИ. На пример, дијетална влакна, као што је пектин, била су у стању да обнове еубиозу цревне микробиоте (означена повећаним бројем Лацхноспирацеае и смањеним бројем Ентеробацтериацеае) и ублаже упалу после колитиса изазваног Ц. диффициле [255]. Слично је утврђено да бактерија Цлостридиум бутирицум која производи бутират штити од ЦДИ повећањем неутрофила, Тх1 и Тх17 ћелија у раној фази инфекције; ово је било независно од ГПР43 и ГПР109а сигнализације [256]. Као што је поменуто у одељку 6.2, ЦДИ се може ефикасно лечити ФМТ-ом [152]. ФМТ је даље подржан у претходној студији која је показала да микробиолошки екосистемски терапеутик, који се састоји од 33 бактеријска соја изолована из људске столице, може да лечи Ц. диффициле колитис отпоран на антибиотике [257]. Треба напоменути да су слична запажања примећена када је терапија микробног екосистема примењена на инфекцију Салмонелла типхимуриум [258]. Ови налази наглашавају да је одговарајућа модулација цревне микробиоте и имунолошких одговора императив за превенцију и борбу против инфекције.

ефекте цистанце-лечите опстипацију

7.3. Инфламаторне болести црева

Инфламаторне болести црева (ИБД) се развијају због дефекта у различитим факторима, као што су окружење, цревни микроби, имуни систем и генетски фактори. ИБД укључује хроничну упалу ГИТ-а. Кронова болест (ЦД) и улцерозни колитис (УЦ) су два различита клиничка стања ИБД заснована на хистопатолошким карактеристикама, локацији болести у ГИТ-у и симптомима [259]. Код ИБД, муколитичке бактерије и патогене бактерије разграђују мукозну баријеру и повећавају инвазију патогена у дубока цревна ткива [224,260–262]. Промене у саставу цревне микробиоте су у великој мери повезане са развојем и напредовањем ИБД. Пацијенти са ИБД показују смањену популацију Фирмицутес и експанзију Протеобацтериа, Бацтероидетес, Ентеробацтериацеае и Билопхила [263–265]. Поред тога, многе проинфламаторне бактеријске врсте су обложене ИгА, као што се види код пацијената са ИБД и мишјих модела колитиса [266,267]. Чини се да микроби црева играју директну улогу у развоју ИБД-а на основу доказа да су мишеви без клица заштићени од колитиса [268]. Ово је поткрепљено открићем да је имплантација цревних микроба код мишева са ИБД мишевима без клица резултирала ИБД код ове друге групе [268]. Слично, мајке са ИБД могу у суштини да пренесу 'ИБД микробиоту' на потомство, за шта младунци имају смањену микробну разноликост и мање меморијских Б ћелија са замењеном класом и Трег ћелија у дебелом цреву [269]. Снажна веза између микробиоте и ИБД-а је унапредила метагеномске приступе како би се помогло бољем идентификовању дијагностичких и терапијских циљева [270]. ФМТ се предлаже као потенцијални третман, где је откривено да лечени пацијенти са УЦ имају повећану количину Фаецалибатериум-а што одговара мање РОР т + Тх17 ћелија и више Фокп3+ ЦД4+ Трег ћелија [166]. Такође се сматра да је примена СЦФА потенцијално терапеутско средство за пацијенте са ИБД [271]. Поткрепљујући докази укључују инхибицију проинфламаторних неутрофилних одговора посредовану бутиратом, тј. НЕТ код колитичних мишева [272]. Постоје опречни извештаји о томе да ли дијететска влакна, прекурсор за СЦФА, могу бити корисна интервенција за пацијенте са ИБД. С једне стране, утврђено је да специфична мешавина више влакана спречава интестиналну упалу повећањем ИЛ-10 и Трег ћелија [273]. Насупрот томе, наши резултати истраживања указују на дихотомију у реакцијама пребиотичких влакана за колитичне мишеве, где би пектин могао да ублажи упалу у поређењу са инулином, што је погоршало патологију болести [274]. Штавише, наша студија је сугерисала да бутират може бити штетан микробни метаболит повећањем НЛРП3 инфламаторне сигнализације [274]. Пробиотички коктел је, сразмерно, ублажио упалу померајући цревну микробиоту на антиинфламаторни профил који је укључивао Аккермансиа и Бифидобацтериум [275]. Ови налази заједно указују да је потребно више истраживања да би се разумели пребиотичка влакна и СЦФА у ИБД пре него што се примене у клиникама. Поред СЦФА, секундарне жучне киселине су укључене у ИБД. ДЦА је добро утврђен да изазива инфламацију црева [276,277]. Ово би могло бити делимично последица инхибиције функције Панетових ћелија посредоване жучном киселином [278]. Ипак, секундарне жучне киселине повезане са холецистектомијом, укључујући ДЦА, побољшале су колитис код мишева инхибирањем регрутовања моноцита/макрофага [279]. Штавише, УДЦА такође може да смањи тежину колитиса спречавањем губитка Цлостридиум кластера КСИВа и повећањем обиља А. муцинипхила [280]. Различити ефекти жучних киселина могу бити повезани са њиховом хемијском структуром и потенцијалним коњугованим деловима. На пример, сулфатисане секундарне жучне киселине могу да испоље више проинфламаторних ефеката у поређењу са својим некоњугованим колегама, као што се види код пацијената са ИБД [281]. Свакако, потребно је више метаболомског профилисања да би се разумео профил жучне киселине код пацијената са ИБД и одредио про- или антиинфламаторни ефекат сваке врсте жучне киселине. Генерално, чини се да и СЦФА и секундарне жучне киселине имају антиинфламаторне ефекте у цревима (Слика 1А, Б). Последњих година идентификовано је неколико гена осетљивости који повећавају ризик од ИБД. Тренутна истраживања су фокусирана на идеју да генетска предиспозиција, дисбиоза и фактори животне средине, као што су антибиотици, делују заједно на ИБД. Протеин 2 који садржи домен олигомеризације који се везује за нуклеотиде (НОД2, имунолошки протеин за интрацелуларно препознавање) идентификује интрацелуларни мурамил дипептид (МДП), интегралну компоненту ћелијских зидова бактерија [282]. Губитак функције НОД2 нарушава инхибицију ТЛР2-посредоване активације НФ-κБ, што резултира преактивним Тх1 одговором и ослабљеном имунолошком толеранцијом на микробе [282]. Штавише, неколико других гена који повећавају осетљивост на ИБД, укључујући аутофагију повезану 16-попут 1 (АТГ16Л1), протеин 9 који садржи домен за регрутовање каспазе (Цард9) и члан породице 7 лектинског домена Ц-типа (ЦЛЕЦ7А) , дисрегулишу одговоре Т ћелија и стварају дисбиозу цревне микробиоте, такође доприносећи ИБД [283–285]. Будуће студије би требало да истраже да ли постоје полиморфизми једног нуклеотида у генима повезаним са производњом микробних метаболита за пацијенте са ИБД.

Предности цистанцхе тубулоса- ојачати имуни систем

7.4. колоректални карцином (ЦРЦ)

Све већи број литературе указује на улогу микробиоте у развоју и напредовању рака. У сценаријима где имуни систем има неприлагођен развој, дисбиоза цревне микробиоте постаје висок ризик, а експанзија одређених микроба може довести до производње мутагених токсина [286]. Ови генотоксини укључују токсин Бацтероидес фрагилис (Бфт), цитолетални токсин који растеже (ЦДТ) и колибактин [225]. Међутим, они истичу само мали број токсина повезаних са бактеријама где је потребно више истраживања да би се идентификовао и разумео канцерогени потенцијал са пуном ширином цревних микроба [225]. Аденоматозни и назубљени полипи су две преканцерозне лезије које често напредују у колоректални карцином (ЦРЦ). Код пацијената са аденомима, неколико врста, укључујући Билопхила, Десулфовибрио, Могибацтериум и тип Бацтероидетес, су повећане у фецесу, док су пацијенти са назубљеним полипима показали повећање таксона Фусобацтериа и класе Ерисипелотрицхиа [226]. Фусобацтериум нуцлеатум (Ф. нуцлеатум) је окарактерисан као важан микроб у прогресији ЦРЦ [287,288]. Ф. нуцлеатум промовише ТЛР4 сигнализацију и Е-кадхерин/-катенин сигнализацију, што на крају доводи до активације НФ-κБ и смањене експресије миР-1322 [289]. Регулаторне микро-РНА, као што је миР-1322, могу директно да регулишу експресију ЦЦЛ20, цитокина који промовише метастазе ЦРЦ [287]. Друга литература указује на Ф. нуцлеатум адхезин А (ФадА) као кључни фактор вируленције који омогућава Ф. нуцлеатум да се причврсти, нападне и еродира епител дебелог црева [227]. Недавно је једна студија открила да Ф. нуцлеатум може да промовише ЦРЦ супресијом антитуморског имунитета кроз активацију инхибиторних рецептора ЦЕАЦАМ1 и ТИГИТ1, који смањују регулацију НК ћелија и Т ћелија [290]. Такође је показано да сој Ф. нуцлеатум Фн7-1 отежава развој ЦРЦ-а подизањем Тх17 одговора [74]. Ови налази о Ф. нуцлеатум су алармантни јер је ово бактерија која производи СЦФА [291], а СЦФА је, генерално, истакнута као потенцијални терапеутски пут за многе инфламаторне болести. Ф. нуцлеатум претежно производи ацетат и бутират, где је недавно сугерисано да Ф. нуцлеатум индукује Тх17 преко рецептора слободних масних киселина 2 (ФФАР2), СЦФА рецептора [74]. Ипак, губитак ФФАР2 код мишева је погоршао оптерећење туморским бактеријама и прекомерно активирао ДЦ, на крају промовишући исцрпљеност Т ћелија [292]. Штавише, откривено је да се бутират из дијеталних влакана мање метаболише у ЦРЦ ћелијама због Варбург ефекта, што му омогућава да делује као инхибитор ХДАЦ и промовише ацетилацију гена повезаних са апоптозом [293]. Ови налази наглашавају да би патолошки ефекти Ф. нуцлеатум могли бити независни од СЦФА, али су потребне даље студије да би се утврдила ова могућност. Други предложени механизам у развоју ЦРЦ сугерише да би прекомерни унос шећера, протеина и липида исхраном могао да подстакне раст микроба толерантних на жуч, који повећавају производњу секундарних жучних киселина, као што су ДЦА и ЛЦА, и нуспроизвода, као што су водоник сулфид. Прекомерне секундарне жучне киселине су генотоксичне и могу произвести проинфламаторно окружење које би могло да подстакне развој ЦРЦ [226]. Конкретно, ДЦА може да стимулише цревну карциногенезу активирањем отпуштања металопротеазе АДАМ-17 [294] од рецептора епидермалног фактора раста.

ефекте цистанце-лечите опстипацију

ДЦА такође активира сигнализацију -катенина [295] и покреће малигне трансформације у матичним ћелијама рака које експримирају Лгр5- (Лгр5+) [296] за раст и инвазивност ЦРЦ. Међутим, бактерије повезане са секундарном продукцијом жучне киселине, односно Цлостридиум цлустер КслВа, су значајно смањене код пацијената са ИБД, што је праћено смањеном трансформацијом примарне у секундарне жучне киселине [297]. Поред жучних киселина, микробни метаболит фолата у цревима може погоршати патогенезу ЦРЦ тако што покреће АхР сигнализацију и повећава нивое Тх17 [298]. Слично СЦФА, потребно је више истраживања да би се уочили потенцијални протумогени ефекти жучних киселина добијених из цревне микробиоте. Постоје различити имунолошки одговори зависни од микробиоте у ЦРЦ. Што се тиче урођених имуних одговора, обогаћивање А. муцинипхила је олакшало поларизацију М1 макрофага на НЛРП3-зависан начин који је потиснуо туморигенезу дебелог црева [299]. Слично, цревна адхерентна Е. цоли може повећати макрофаге који производе ИЛ{15}, што ограничава интестиналну инфламацију и формирање тумора [300]. Што се тиче адаптивног имунитета, микробна дисбиоза хиперстимулише ЦД8+ Т ћелије да промовише хроничну упалу и рану исцрпљеност Т ћелија, што доприноси осетљивости тумора дебелог црева [301]. Ћелије рака црева такође могу да реагују на микробиоту тако што индукују лучење ИЛ-6 зависно од калцинеурина, што промовише експресију тумора коинхибиторних молекула Б7Х3/Б7Х4 који смањују антитуморске ЦД8+ Т ћелије [302]. Компаративно, увођење Хелицобацтер хепатицус индуковало је Т фоликуларне помоћне ћелије које су обновиле антитуморски имунитет у моделу ЦРЦ миша [303]. У поређењу са макрофагима и Тх17 ћелијама, δ Т ћелије и Т ћелије резидентне меморије пронађене су на нижим фреквенцијама у ткиву дебелог црева пацијената са ЦРЦ [60]. Било би интересантно истражити да ли би се панел имуних ћелија могао развити за рану дијагнозу ЦРЦ-а.

цистанцхе тубулоса-побољшава имуни систем

7.5. Хепатоцелуларни карцином (ХЦЦ)

Хепатоцелуларни карцином (ХЦЦ), најчешћи примарни карцином јетре, је четврти водећи узрок смртности од рака у свету [304]. Главна етиологија за патогенезу ХЦЦ потиче од већ постојећих болести јетре, као што су неалкохолна масна болест јетре (НАФЛД) и стеатохепатитис, који доводе до цирозе [305]. Ово је додатно компликовано другим пратећим симптомима код пацијената са НАФЛД, укључујући инсулинску резистенцију, гојазност и метаболичке поремећаје који даље промовишу запаљење јетре и туморигенезу преко ИЛ-6 и ТНФ- [306]. Јетра је „прва станица“ за венску крв која долази из црева, што је чини рањивом на цревну микробиоту путем микробне транслокације преко цревно-епителијалне баријере или контакта са апсорбованим метаболитима микроба [307]. Горе поменути добро познати ефекти дисбиозе цревне микробиоте, укључујући поремећај баријере црева, транслокацију микроба у крвоток и накнадне инфламаторне имуне одговоре путем индукције ПРР-а од стране ПАМП-а, као што је ЛПС, су у снажној корелацији са патогенезом НАФЛД, цироза јетре и ХЦЦ [228,307]. Иако се дуго сматрало да дисбиоза цревне микробиоте претходи развоју ХЦЦ, ова узрочна веза није детаљно истражена све до недавно. Бехари, Рапосо, ет ал. недавно је откривено, пре прогресије ХЦЦ, да је дисбиоза цревне микробиоте у тандему са раном повредом јетре коју прати ЛПС-зависни Тх1- и Тх17-посредован одговор цитокина [308]. Даља истрага би требало да утврди да ли је дисбиоза цревне микробиоте узрок или последица повреде јетре која претходи ХЦЦ. Повећање броја Ентеробацтериацеае и Стрептоцоццус и смањење Аккермансиа, заједно са повишеним нивоима инфламаторних медијатора, као што су ЦЦЛ3, ЦЦЛ4, ЦЦЛ5, ИЛ-8 и ИЛ-13, примећено је код пацијената са ХЦЦ-ом повезаним са НАФЛД [ 309]. Новија студија открила је смањену количину бактерија које производе СЦФА и повећану бактерију која производи ЛПС код пацијената са ХЦЦ изазваном цирозом, али нема значајних доказа о дисбиози цревне микробиоте код других болести јетре, као што су хепатитис Ц, хепатитис Б или алкохолна јетра болест [310]. Уопштено говорећи, међутим, треба напоменути да измењене микробне популације примећене у вишеструким студијама нису конзистентне једна са другом [309,311–313]. Штавише, док се генерално сматра да СЦФА које производе цревни микроби имају неколико предности за људе, недавно је откривено да инулин, прекурсор СЦФА бутирата, може да подстакне напредовање у ХЦЦ код генетски измењених дисбиотичких мишева [229]. Друге студије су се фокусирале на утицај микробних метаболита на ХЦЦ. На пример, исхрана са високим садржајем масти довела је до прекомерног раста грам-позитивних организама у цревима који стварају секундарне жучне киселине, тј. ДЦА [230]. ДЦА може радити заједно са липотеихоичном киселином да би активирао ТЛР2 и потом смањио антитуморски имунитет, стварајући микроокружење повољно за развој ХЦЦ [314,315]. Све у свему, чини се да су метаболити цревне микробиоте потенцијално про-тумогени за јетру.

7.6. Кардиоваскуларне болести

Кардиоваскуларна болест (КВБ) је у великој мери повезана са метаболичким синдромом, стањем које укључује низ међусобно повезаних болести—углавном атеросклерозу, НАФЛД, хипертензију и дијабетес мелитус типа ИИ (ТИИДМ)—које настају као последица хроничне упале ниског степена [316] . Многе ћелије са високом метаболичком активношћу, као што су паренхимске ћелије у јетри и панкреасу, адипоцити и скелетни миоцити, учествују у екстензивном унакрсном разговору са имуним ћелијама. Било која пертурбација микробиома има потенцијал да промени имунолошку функцију домаћина и, према томе, може имати способност да изазове или промени процесе болести у метаболички активним ткивима. Сматра се да је препознавање ЛПС-а и других микробних ПАМП-а од стране ПРР-а кључни покретач у овом инфламаторном стању ниског степена [231]. Такође је примећено да триметиламин Н-оксид (ТМАО), микробни кометаболит, изазива упалу ниског степена путем НФ-κБ сигнализације, активације инфламасома и повећане производње слободних радикала [317,318]. Штавише, ТМАО доводи до атеросклерозе, а самим тим и до срчаних обољења нарушавајући метаболизам холестерола у макрофагима и доприносећи стварању пенастих ћелија [319]. Заиста, виши серумски ТМАО је у корелацији са повећаним ризиком од атеросклерозе, болести коронарне артерије, можданог удара и васкуларне инфламације [232,233], а ТМАО се тренутно сматра биомаркером за нежељене кардиоваскуларне догађаје [320]. Новија истраживања су открила фенилацетилглутамин (ПАГлн) као микробни метаболит повезан са КВБ преко активације адренергичких рецептора и протромботичких ефеката [321,322]. Постоји више потенцијалних нових улога за ПАГлн у кардиоваскуларној медицини, као што је употреба као дијагностички маркер или чак као предиктор за одговор на терапију -блокаторима код пацијената са КВБ [322].

7.7. дијабетес

Дијабетес мелитус је болест подељена у две класе: дијабетес мелитус типа И (ТИДМ) укључује аутоимуно уништавање ћелија острваца панкреаса, док дијабетес мелитус типа ИИ (ТИИДМ) укључује стечену неосетљивост на инсулин. Иако се многа истраживања која укључују микробиоту и дијабетес окрећу око ТИИДМ и гојазности, показало се да повећање потрошње СЦФА у исхрани може довести до измењене микробиоте и различитих имунолошких профила код пацијената са ТИДМ [323]. Показало се да повећање СЦФА у исхрани, као што су бутират и ацетат, делује синергистички како би се обезбедила заштита од аутореактивних популација Т ћелија и ТИДМ код мишева [100]. Компаративно, примена Парабацтероидес дистасонис је убрзала развој Т1ДМ код миша, а то је било због аберантних имуних одговора, укључујући повишене ЦД8+ Т ћелије и смањен Фокп3+ ЦД4+ Трег ћелије [324]. Треба напоменути да је нерегулисани метаболизам жучне киселине потенцијални предиспонирајући фактор за аутоимуност острваца и дијабетес типа 1 [325]. И микробиом и имуни систем су у великој мери укључени у патогенезу ТИИДМ. Аминокиселине разгранатог ланца производе Превотелла цопри (П. цопри) и Бацтероидес вулгатус спп., а П. цопри директно индукује инсулинску резистенцију код мишјих модела [326,327]. Смањење комензалне А. муцинипхила компромитује цревну баријеру, што доводи до транслокације ендотоксина у крвоток и накнадне активације ЦЦР{12}} моноцита. Ово резултира конверзијом Б1а ћелија панкреаса у 4БЛ ћелије, које ослобађају инфламаторне медијаторе и изазивају реверзибилну или иреверзибилну инсулинску резистенцију [328]. С друге стране, микробни метаболити, као што су линолна киселина и докозахексаенска киселина, имају заштитне ефекте против инсулинске резистенције и ТИИДМ кроз антиинфламаторне ефекте и превенцију липотоксичности [329]. Такође се показало да ФМТ смањује ниво глукозе у крви наташте и смањује инсулинску резистенцију код мишева са ТИИДМ [330]. Штавише, неки од терапеутских ефеката неколико антидијабетичких лекова могу бити делимично последица њихове способности да мењају микробиоту [331–333].

7.8. Хипертензија

Неколико студија је приметило значајно измењене саставе микробиома између нормотензивних и хипертензивних мишева, иако специфични микробни профили код хипертензивних мишева зависе од коришћеног модела хипертензије [334–337]. У моделу хипертензије са ангиотензином ИИ, недостатак микробиоте код мишева без клица штитио је од хипертензије делимично смањењем популације инфламаторних ћелија у крви [338]. Ипак, мишеви без клица били су склонији повреди бубрега након комбинованог режима исхране са ангиотензином ИИ и високом количином соли [339]. Штавише, поновно увођење микробиоте код хипотензивних мишева без клица поново је успоставило васкуларну контрактилност [340]. Генерално, састав микробиоте се разликује између хипертензивних и нормотензивних животиња и, интересантно, унакрсно хранитељство хипертензивних штенаца са нормотензивним мајкама може смањити крвни притисак у првој групи [341]. Слично КВБ, цревни метаболит ТМАО такође има значај за хипертензију. Недавна студија је открила да ТМАО погоршава вазоконстрикцију преко РОС код хипертензивних мишева изазваних ангиотензином ИИ [342]. Слично, активација ДЦ изазвана високим садржајем соли повезана је са хипертензијом посредованом микробном дисбиозом [343]. Компаративно, кетонско тело -хидроксибутират је смањен код хипертензивних пацова храњених са високим садржајем соли; спасавање прекурсором -хидроксибутирата 1,3 бутандиолом смањило је крвни притисак и упалу бубрега кроз превенцију инфламасома посредованог НЛРП3- [344]. Док се на другим местима показало да ХСД смањује Лацтобациллус спп. и индукују Тх17 ћелијску популацију, чини се да се то одвија кроз потпуно другачији механизам [176].

7.9. Реуматоидни артритис

Патогенеза реуматоидног артритиса (РА), системске аутоимуне болести коју карактерише првенствено упала зглобова, постаје све разумљивија. РА је мултифакторска болест са више идентификованих алела и фактора животне средине који повећавају осетљивост на болест. Потенцијално важан микробни род у развоју РА је Превотелла. Ово су први пут идентификовали 2013. године од стране Сцхер ет ал., који су открили да пацијенти са новонасталим РА имају значајно повећан број Превотелла спп., посебно Превотелла цопри, у поређењу са здравим контролама [234]. Међутим, популација Превотелла није порасла код пацијената са хроничним РА [234]. Од тада, више студија је пронашло даље корелације између различитих врста Превотелла и РА [345–347]. Међутим, нејасно је да ли Превотелла спп. сама по себи доприноси патогенези РА, или имунолошко окружење које ствара РА повећава обиље Превотелле у цревима. Друге значајне бактеријске промене у микробиоти црева за пацијенте са РА укључују цветање Протеобацтериа, Цлостридиум кластера КслВа и Руминокока, који су били у корелацији са мањим бројем ЦД4+ Т ћелија и Трег ћелија [348]. Користећи К/БкН модел аутоимуног артритиса, откривено је да смањење цитотоксичног Т лимфоцитног антигена-4 (ЦТЛА-4) посредовано СФБ изазива аутореактивне Т фоликуларне помоћне ћелије [349,350]. Чини се да акумулација Т фоликуларних помоћних ћелија и Тх17 ћелија код артритиса зависи од старости [351], што помаже да се објасни зашто се РА налази углавном код старије популације. Занимљиво, међутим, чини се да микробиота црева претежно утиче на Т фоликуларне помоћне ћелије, а не на Тх17 ћелије, што је потврђено антибиотским третманом модела К/БкН аутоимуног артритиса [352]. Треба напоменути да је недавно објављено да РА изазван колагеном код мишева изазива поремећај циркадијанских ритмичких образаца у микробиому црева, што резултира смањеним интегритетом баријере услед промене у циркулишућим факторима који потичу из микроба, као што су метаболити триптофана [353]. СЦФА, посебно бутират, предложени су као терапијска опција за РА. Утврђено је да суплементација бутиратом промовише Трег ћелије инхибирањем експресије ХДАЦ-а и смањила је проинфламаторне цитокинске гене у РА [354]. Штавише, бутират је ублажио артритис директним изазивањем диференцијације функционалних фоликуларних Трег ћелија ин витро појачавањем ацетилације хистона преко ХДАЦ инхибиције [355]. Штавише, бутират је смањио тежину артритиса повећањем нивоа АхР лиганда, тј. метаболита 5-хидроксииндол-3-сирћетне киселине добијеног од серотонина, где је активација АхР подржавала регулаторну функцију Б ћелија [356]. Поред СЦФА, недавно је откривено да метаболити који потичу из цревне микробиоте ЛЦА, ДЦА, исоЛЦА и 3-окоЛЦА показују анти-артритис ефекте. Конкретно, исоЛЦА и 3-окоЛЦА су инхибирали Тх17 диференцијацију и промовисали поларизацију М2 макрофага [357]. Ови ефекти секундарних жучних киселина могу бити синергисани са додатком пробиотика Парабацтероидес дистасонис [357]. Новооткривени налази секундарних жучних киселина су монументални и захтевају додатно истраживање.

цистанцхе тубулоса-побољшава имуни систем

Кликните овде да видите производе Цистанцхе Енханце Иммунити

【Затражите више】 Е-пошта:cindy.xue@wecistanche.com / Вхатс Апп: 0086 18599088692 / Вецхат: 18599088692

7.10. Алергијске болести

Алергије се јављају када имуни систем постане преосетљив на непатогене стране антигене. Уобичајене преосетљивости укључују алергијски ринитис, алергију на храну, екцем, атопијски дерматитис и астму. Неколико фактора одговорних за развој алергија, као што су смањена изложеност микробима, порођај царским резом, исхрана и употреба антибиотика, снажно су повезани са променама у саставу микробиома црева [358–361]. Дисбиоза цревне микробиоте, заузврат, повећава ризик од алергија, посебно алергија на храну [235,236]. Дисбиоза изазвана употребом антибиотика довољна је да појача симптоме алергије, појача интестиналну инфламацију и поремети чврст спој цревне слузокоже код сензибилизованих мишева [362]. Исхрана са високим садржајем масти генерално има ефекте сличне антибиотицима, изазивајући дисбиозу цревне микробиоте и последично повећавајући ризик од алергија на храну [363]. Чини се да промене у саставу цревне микробиоте непосредно након рођења, када је микробиом још увек успостављен, имају посебно велики утицај на развој алергијских болести касније у животу [364]. Треба напоменути да вагинална микробиота такође може одражавати ризик од алергије, при чему су кластери вагиналне микробиоте у којима доминирају Лацтобациллус повезани са статусом ИгЕ у серуму новорођенчади у доби од 1 године [365]. Неколико студија потврђује концепт да је дисбиоза у великој мери повезана са алергијским болестима, посебно астмом. Особе са атопијском астмом имају значајно веће фекалне нивое Лацтобациллус и Е. цоли у поређењу са здравим особама [366]. Што се тиче метаболита микробиоте, 12,13-диХОМЕ (релативно некарактеристична линолна киселина) се обично налази код новорођенчади са високим ризиком од астме [367]. Недавно је откривено да је бактеријска епоксид хидролаза, која производи 12,13-диХОМЕ, такође већа у концентрацији током упале плућа, а 12,13-диХОМЕ редукује Трег ћелије у плућима [368,369]. Компаративно, АхР лиганд тетрахлородибензо-п-диоксин је био у стању да ублажи преосетљивост одложеног типа индукцијом Трег ћелија, супресијом Тх17 ћелија и преокретом дисбиозе цревне микробиоте [370]. Слично, појединци са вишим фекалним СЦФА, као што су бутират и пропионат, у раном животу имали су значајно смањен ризик за развој астме и атопије [371]. Од потенцијалне терапеутске вредности, додатак СЦФА би могао да модулише Т ћелије и ДЦ за ублажавање астме [372]. Слично, показало се да суплементација мајци дијететским влакнима или ацетатом штити новорођенчад од астме промовисањем ацетилације гена Фокп3 [373]. Храњење дијеталним влакнима је такође пружило заштиту од алергена у храни путем активности ретиналне дехидрогеназе у ЦД103+ ДЦ [374]. Треба напоменути да је недавно откривено да инулин из дијететских влакана промовише упалу типа 2 изазвану алергенима и хелминтима, а то је зависило од жучне киселине [375]. Све у свему, чини се да је утицај микробиоте црева на алергије високо регулисан метаболитима, али сваки микробни производ има независне ефекте који могу или да промовишу или умањују преосетљивост.

7.11. Психијатријски поремећаји: Оса црева-мозак

Горе поменуте информације описују да микробиота црева утиче на интра и ванцревне болести. Још један орган на који микробиота црева може да утиче је мозак где се „црева под стресом“ све више препознају као патолошки ентитет у неколико неуролошких поремећаја. За недоношчад са незрелом микробиотом црева, прекомерни раст клебсиеле је у великој мери предиктивни за оштећење мозга и повезан је са проинфламаторним имунолошким тонусом [376]. Паркинсонова болест је обележена акумулацијом алфа-синуклеина у цревима, а пацијенти често пате од пропуштања црева због дисбиозе микробиоте са већом популацијом Превотеллацеае [13]. Ови симптоми се могу преокренути применом пробиотика [377,378]. Недавно је идеја да микробиота обликује ментално здравље почела да добија на снази. Таксономски и метаболички потписи су предложени као биомаркер за стратификацију великог депресивног поремећаја у благе, умерене и тешке категорије симптома [379]. Неколико студија које проучавају разлике у микробиоти између оних који су ментално здрави и оних са поремећајима менталног здравља, као што су анксиозност и/или депресија, сугерисало је да колонизација микроба пре и после рођења игра главну улогу касније у животу. На пример, стрес код мајке може изазвати абнормални неуроразвој код потомства, који је обележен значајним смањењем Бифидобацтериум спп. [380]. Штавише, новорођенчад рођена царским резом, за разлику од вагиналног порођаја, имају већи ризик од развоја психозе касније у животу [377,381]. Импресивно, третман окситоцином у раном животу може минимизирати дефиците понашања који се примећују код штенаца добијених царским резом [382]. Коктел антибиотика широког спектра, који осиромашују цревну микробиоту, посебно у постнаталним фазама и фазама одвикавања, може изазвати дуготрајне ефекте понашања повезаних са анксиозношћу у адолесценцији и одраслом добу [383]. Недавна елегантна студија Ли ет ал. истакли да је изложеност беба антибиотицима резултирала понашањима сличним анксиозности и депресији и оштећењима памћења која су била упоредна са повећаним инфламаторним миљеом; слични налази су примећени након дуготрајног лечења антибиотиком у адолесцентном и одраслом стадијуму код мишева [384]. Поремећај цревне микробиоте у раном животу такође може да изазове полно специфично понашање налик анксиозности, где је ЛПС третман код пацова Вистар резултирао мањом друштвеном интеракцијом код мужјака у поређењу са женкама, које су имале повећање друштвеног понашања [385]. Важно је напоменути да је ФМТ од „старог микробиома“ до мишева без клица смањио СЦФА, а то је било повезано са когнитивним падом [386]. Оса цревна микробиота–имунитет–мозак је још увек у настајању и захтева истраживање како би се установили механизми укључени у имунолошку регулацију одговорни за абнормалности понашања и неуролошке поремећаје. Међутим, мора се нагласити да се поред бактерија погледају и други микроорганизми, јер је утврђено да гљиве слузокоже промовишу друштвено понашање путем комплементарних Тх17 имунолошких механизама [387].

8. Однос између цревне микробиоте и њихових метаболита у имунотерапији

Тренутно, третмани имунотерапије на првој линији обухватају Т ћелије (инхибитори контролне тачке, агонисти костимулаторних рецептора), модификацију Т ћелија, адаптивни трансфер Т ћелија, аутологне ћелије убице изазване цитокином, терапију химерним антигенским рецептором, цитокине, онколитичке вирусе и вакцине [388,389]. Последњих година, имунотерапија заснована на примени инхибитора имунске контролне тачке (ИЦИ), укључујући антитела против ЦТЛА-4, протеина програмиране ћелијске смрти 1 (ПД-1) и програмираног лиганда смрти 1 (ПД-Л1 ), одобрен је као третман прве или друге линије код различитих тумора [390]. Конкретно, ИЦИ који циљају на ПД-1 и његов лиганд ПД-Л1 је одобрила Америчка агенција за храну и лекове (ФДА) за лечење 10 различитих типова рака [391]. Недавне студије сугеришу да би микробиота црева могла бити значајна детерминанта одговора на имунотерапију рака у неким претклиничким и клиничким студијама [392–394]. Матсон ет ал. су показали да Бифидобацтериум лонгум, Цоллинселла аерофациенс и Ентероцоццус фаециум имају већу заступљеност код пацијената који реагују на ПД-1 инхибиторе [395]. Неколико студија је открило значајне разлике у микробиомима оних који реагују у односу на оне који не реагују на инхибиторе ПД-1, укључујући повећање Фаецалибацтериум, Руминоцоццус и Аккермансиа код оних који су одговорили и повећање Бацтероидес код оних који нису одговорили [392,396,397]. Поред тога, анти-ПД-1 третман за пацијенте са карциномом јетре резултирао је повећаном заступљеношћу Фаецалибацтериум и бољим преживљавањем без прогресије болести [398]. Додатне студије су даље показале да састав цревних бактерија може утицати на метаболизам одређених имунотерапеутских лекова. Фекални трансфер са ПД-1-лечених пацијената који су реаговали на мишеве без клица побољшао је одговоре Т-ћелија и побољшао ефикасност терапије инхибиторима ПД-1 [395]. Инозин, који производе Бифидобацтериум псеудолонгум и Аккермансиа муцинипхила, такође је промовисао анти-ЦТЛА-4 и анти-ПД-Л1 терапију активирањем Т ћелија [213]. Компаративно, недавна студија Цоутзац ет ал. су показали да бутират и пропионат ограничавају ефикасност ЦТЛА-4 инхибитора, што је било повезано са већом популацијом Трег и нижим преживљавањем [399]. Треба напоменути да је новоизоловани пробиотички сој Лацтобациллус (Л. парацасеи сх2020) промовисао анти-ПД-1 ефекте код мишева који носе ЦРЦ тумор тако што је регулисао експресију ЦКСЦЛ10 у туморима и потом повећао ЦД8+ Т регрутовање ћелија [400]. Занимљиво је да су се ови антитуморски ефекти јавили чак иу присуству дисбиозе цревне микробиоте. Ови претклинички и клинички докази подржавају наставак истраживања како би се утврдио захтев за микробиотом црева како би се обезбедила максимална ефикасност имунотерапије (Слика 3). Ово укључује могуће коришћење цревне микробиоте за ограничавање негативних нежељених ефеката имунотерапије, као што је кардиотоксичност повезана са ИЦИ. Цхен ет ал. елегантно описан инхибитор ПД-1/ПД-Л1 за исцрпљивање популације микробиоте Превотеллацеае и Рикенеллацеае, смањење нивоа бутирата и промовисање проинфламаторне поларизације макрофага М1 путем смањења ППАР-ЦИП4 × 1 осе [401]. Од терапијског значаја, реколонизација Превотелла лоесцхеии и додатак бутирату су ублажили кардиотоксичност повезану са ПД-1/ПД-Л1 инхибитором [401]. Пошто су имунолошке контролне тачке често хетерогене и нису упорне, што може резултирати нижом стопом одговора на терапију, резистенцијом на лекове и нежељеним реакцијама [402–404], терапије усмерене на микробиоту црева могу бити суштински помоћни лекови (Слика 3). Тренутно одобрене и доступне терапије за ИБД су анти-ТНФ агенси, агенси против интегрина, анти- 7 моноклонска антитела и инхибитори Јанус киназе (ЈАК). ЈАК инхибитори (нпр. барицитиниб) били су успешни у обнављању сигнализације инсулина и побољшању миостеатозе након храњења са високим садржајем масти и шећера, али нису поништили промене у цревној микробиоти изазване исхраном код мишева [405]. Анти-ТНФ инхибитори су побољшали клиничке исходе и код ЦД-а и код УЦ-а, али и даље захтевају више рандомизованих клиничких испитивања [402]. Међутим, приметно је да је недавно откривено да је ФМТ потенцијална алтернативна терапија за пацијенте са ЦД са претходним губитком одговора или нетолеранцијом на анти-ТНФ терапију (тј. инфликсимаб) [406]. Импресивно, пробиотик Бифидобацтериум лонгум (Б. лонгум) ЦЕЦТ 7894 промовисао је ефикасност инфликсимаба у моделу колитиса мишева смањењем обиља опортунистичких патогена, тј. Ентероцоццус и Псеудомонас, и повећањем секундарних жучних киселина [407]. Друга недавна студија је на сличан начин открила да и анти-ТНФ и анти-ИЛ-12/23 терапије мењају микробиоту црева да би фаворизовали микробне врсте способне за секундарну производњу жучне киселине [408]. Повишење секундарних жучних киселина може бити последица анти-ТНФ третмана који подстиче цветање Цлостридиа спп. као део обнове цревне микробиоте [409]. Сматра се да су жучне киселине потенцијални метаболички биомаркер за одговор на терапију анти-ТНФ [410], али је потребно више истраживања да би се утврдило да ли жучне киселине побољшавају ефикасност имунотерапије (Слика 3). Постоји наговештај да би секундарне жучне киселине могле бити корисне када се разматрају докази за лечење УДЦА за спречавање поновног појављивања ЦРЦ-а инхибирањем НФ-κБ сигнализације [411,412]. Штавише, откривено је да УДЦА синергише са анти-ПД1 ефектима да инхибира прогресију рака код мишева који носе тумор [413]. Све у свему, чини се да би се микробиота црева могла искористити и као биомаркер и као терапеутска мета за побољшање одговора имунотерапије.

Слика 3. Модификовање обиља популације цревне микробиоте може утицати на исход имунотерапије. Здрав микробиом црева може повећати биорасположивост и ефикасност лекова у домаћину. Дисбиоза, узрокована неколико приказаних фактора, може смањити ефикасност терапијских лекова, што доводи до лоших терапијских исхода. Модификовање микробиоте црева може повећати ефикасност одређених имунотерапијских лекова, као што су анти-ПД-1 антитела, анти-ПД-Л1 антитела и третмани анти-ЦТЛ4 антитела. Микробиота црева се може променити суплементацијом антибиотицима, пробиотицима, пребиотицима, секундарним жучним киселинама, кратколанчаним масним киселинама (нпр. бутират), инозином или трансплантацијом фекалне материје.

9. Обећања, изазови и ризици у истраживању имуномикробиома

Интеракција између микробиоте и имунолошког система и њихов утицај на болести, укључујући ИБД, аутоимуни артритис и рак, је невероватно сложен. Један слој сложености укључује изазов приказивања тачне импликације одређене појединачне или групе бактерија у настанку болести или општој физиологији домаћина. Колонизација микроба у моделе без клица је релевантна стратегија за боље разумевање потенцијалних ефеката цревних микроорганизама на здравље и болест домаћина [414]. Међутим, микробиота црева је много више од само неколико одабраних врста. Постоји снажна динамика у окружењу микробиома, где су врсте или међусобно искључиве или конкурентне за ресурсе, а многи микроби зависе једни од других за раст [415]. Други слој сложености укључује друге генетске факторе и факторе животне средине у интеракцији, као што су исхрана, пушење, лекови и лекови (Слика 2). Ово укључује разлике у микробиоти (и потенцијално имуним одговорима) између урбаних и руралних подручја за појединце [416]. Без обзира на то, запажања виђена на моделима глодара нису увек преносива на људе. Може се генерално рећи да људи и други сисари живе у „прљавијем“ окружењу у поређењу са истраживачким глодарима који живе у специфичним срединама без патогена. Стога би чистоћа животне средине, која одражава хигијенску хипотезу, могла да утиче на састав микробиоте и осетљивост на болести. Ова идеја је подржана недавним открићем да су оплођени мишеви (животиње које су стално биле изложене окружењу типа сточне фарме) имали стабилнију микробиоту црева и да су остали отпорни на неоплазије изазване мутагеном и колитисом у поређењу са хигијенски рођеним мишевима [417].

Неколико студија које се фокусирају на истраживање микробиома-имунитета користило је секвенцирање 16С рРНА за карактеризацију микробиома, али овај метод има ограничења у томе што може успешно да идентификује родове, али не може да пружи разлике на нивоу врсте [418]. Стога, да би се постигло инклузивније проучавање микробиома, препоручљиво је да се метагеномика мора комбиновати са другим -омичким приступима [419]. Недавно, метатранскриптомика и метаболомика брзо постају важне за студије микробиома. Метагеномика генерише таксономски профил узорка, метатранскриптомика добија функционални профил, а метаболомика финализује приказ одређујући које нуспроизводе ослобађа микробиота у животну средину [419]. Иако сваки од ових -омицс приступа сам по себи даје вредне информације, сугерише се да потпунија слика долази из комбиноване -омике. Једна важна предност ових -омицс приступа је да се необрађени фајлови могу депоновати у базе података, а затим ископати за анализу од стране других истраживачких група. Једно ограничење које може настати када се примењује машинско учење за упоређивање више база података је неуједначеност у величини узорка [420]. Штавише, резултати -омицс могу се сматрати специфичним за студију, јер може бити тешко пронаћи преклапајуће обрасце промена цревне микробиоте између истраживања и/или клиничких студија. То је зато што микробиота црева (плус њихови метаболити) и осетљивост на болести могу да варирају код људи у зависности од њиховог географског порекла [421], па чак и састав бактерија код уобичајених лабораторијских глодара може бити различит међу истраживачким установама и продавцима [422]. Све у свему, -омика сигурно напредује у биомедицинском пољу да идентификује потенцијалне дијагностичке и терапеутске циљеве, али још увек постоје нека ограничења која треба превазићи.

10. Закључци

Укратко, имуни систем домаћина и микробиом црева у великој мери зависе један од другог за нормалну функцију и добробит домаћина (сажето у графичком сажетку). Овај преглед је обухватио нова открића, укључујући то како имунска способност фетуса зависи од животне средине од микробиоте мајке (здрава наспрам дисбиозе или стреса). Дискутовано је о новим механистичким путевима, као што су СЦФА и секундарне жучне киселине које модулирају хомеостазу црева индукцијом Трег ћелија и секреције ИЛ-10 (Слика 1А, Б). Током прегледа, бутират и његова прекурсорска дијетална влакна су више пута помињани да утичу на имунолошки одговор и да делују као потенцијални терапеутици за многе болести, али неки докази сугеришу да би њихова клиничка пракса можда требало да буде контекстуализована са болестима. Компаративно, пробиотици и ФМТ изгледају више обећавајући у обнављању еубиотике цревне микробиоте и ублажавању инфламаторних болести. Штавише, чини се да је микробиота црева релевантна мета за побољшање тренутне имунотерапије и ублажавање њихових негативних нежељених ефеката (Слика 3). Такође смо разговарали о тренутним изазовима у истраживању микробиома, који су у суштини укорењени у генетским и еколошким факторима (Слика 2), који чине сваку микробиоту јединственом међу људима и када се пореде модели врста. Претпостављамо да ће недавни развој мулти-омичких метода, укључујући епигеномику, метагеномику, мета-протеомику, метаболомику, културомику и транскриптомију једне ћелије, разјаснити интеракције између микробиома црева и имуног система у здрављу и болести [423] . Као такво, биће узбудљиво предвидети „специфичне“ имуне одговоре домаћина на основу профила цревног микробиома, који ће подржати развој „персонализоване“ терапије усмерене на микробиом за имунолошке болести.

Референце

1. Донне, Ј. Ниједан човек није острво; Илустровао Паул Петер Пиецх; Таурус Пресс: Виллов Дене, УК, 1975.

2. Беам, А.; Цлингер, Е.; Хао, Л. Ефекат исхране и дијететских компоненти на састав цревне микробиоте. Нутриентс 2021, 13, 2795. [ЦроссРеф] [ПубМед]

3. Сханахан, Ф.; Гхосх, ТС; О0 Тооле, ПВ Здрав микробиом – Шта је дефиниција здравог микробиома црева? Гастроентерологија 2021, 160, 483–494. [ЦроссРеф] [ПубМед]

4. Валдес, АМ; Валтер, Ј.; Сегал, Е.; Спецтор, ТД Улога цревне микробиоте у исхрани и здрављу. БМЈ 2018, 361, к2179. [ЦроссРеф] [ПубМед]

5. Булл, МЈ; Плуммер, НТ Део 1: Микробиом људског црева у здрављу и болести. Интегр. Мед. 2014, 13, 17–22.

6. Сацкс, Д.; Бактер, Б.; Цампбелл, БЦ; Царпентер, ЈС; Цогнард, Ц.; Диппел, Д.; Ееса, М.; Фисцхер, У.; Хаусеггер, К.; Хирсцх, ЈА Мултисоциети Цонсенсус Куалити Импровемент Импровемент Ревидирана изјава консензуса за ендоваскуларну терапију акутног исхемијског можданог удара. Инт. Ј. Строке 2018, 13, 612–632. [ЦроссРеф]

7. Матијашић, М.; Мештровић, Т.; Паљетак, ХЦ; Перић, М.; Барешић, А.; Вербанац, Д. Микробиота црева изван бактерија-микобиома, вирома, археома и еукариотских паразита у ИБД. Инт Ј. Мол. Сци. 2020, 21, 2668. [ЦроссРеф]

8. Гиуффре, М.; Цампиготто, М.; Цамписциано, Г.; Цомар, М.; Цроце, ЛС Прича о микробима јетре и црева: Како цревна флора утиче на болест јетре? Преглед литературе. Сам. Ј. Пхисиол. Гастроинтест. Ливер Пхисиол. 2020, 318, Г889–Г906. [ЦроссРеф]

9. Гомаа, ЕЗ Микробиота/микробиом људских црева у здрављу и болестима: Преглед. Антони Ван Левенхук 2020, 113, 2019–2040. [ЦроссРеф]

10. Миллс, С.; Стантон, Ц.; Лане, ЈА; Смитх, ГЈ; Росс, РП Прецизна исхрана и микробиом, И део: Тренутно стање науке. Нутриентс 2019, 11, 923. [ЦроссРеф]

11. Адак, А.; Кхан, МР Увид у микробиоту црева и њене функционалности. Ћелија. Мол. Лифе Сци. 2019, 76, 473–493. [ЦроссРеф]

12. Генсоллен, Т.; Ииер, СС; Каспер, ДЛ; Блумберг, РС Како колонизација микробиоте у раном животу обликује имуни систем. Наука 2016, 352, 539–544. [ЦроссРеф] [ПубМед]

13. Гиуффре, М.; Моретти, Р.; Цамписциано, Г.; да Силвеира, АБМ; Монда, ВМ; Цомар, М.; Ди Белла, С.; Антонелло, РМ; Луззати, Р.; Цроце, ЛС Причаш ли са мном? Каже ентерични нервни систем (ЕНС) микробу. Како цревни микроби реагују са ЕНС-ом. Ј. Цлин. Мед. 2020, 9, 3705. [ЦроссРеф]

14. Цхо, И.; Схоре, СА Гојазност, астма и микробиом. Физиологија 2016, 31, 108–116. [ЦроссРеф] [ПубМед]

15. МцЦомб, С.; Тхириот, А.; Акацхе, Б.; Крисхнан, Л.; Старк, Ф. Увод у имуни систем. Методе Мол. Биол. 2019, 2024, 1–24. [ЦроссРеф] [ПубМед]

16. Цхан, Л.; Карими, Н.; Моровати, С.; Ализадех, К.; Какисх, ЈЕ; Вандеркамп, С.; Фазел, Ф.; Наполеони, Ц.; Ализадех, К.; Мехрани, И.; ет ал. Улоге неутрофила у цитокинским олујама. Вируси 2021, 13, 2318. [ЦроссРеф]

17. Домингуез-Белло, МГ; Костело, ЕК; Цонтрерас, М.; Магрис, М.; Хидалго, Г.; Фиерер, Н.; Најт, Р. Начин испоруке обликује стицање и структуру почетне микробиоте у вишеструким стаништима тела новорођенчади. Проц. Натл. Акад. Сци. САД 2010, 107, 11971–11975. [ЦроссРеф]

18. Митцхелл, ЦМ; Маззони, Ц.; Хогстром, Л.; Бриант, А.; Бергерат, А.; Цхер, А.; Поцхан, С.; Херман, П.; Царриган, М.; Схарп, К.; ет ал. Режим испоруке утиче на стабилност микробиоте црева у раној новорођенчади. Целл Реп. Мед. 2020, 1, 100156. [ЦроссРеф]

19. Селма-Роио, М.; Цалатаиуд Арроио, М.; Гарсија-Мантрана, И.; Парра-Ллорца, А.; Есцуриет, Р.; Мартинез-Коста, Ц.; Цолладо, МЦ Перинатално окружење обликује колонизацију микробиоте и раст новорођенчади: Утицај на одговор домаћина и функцију црева. Мицробиоме 2020, 8, 167. [ЦроссРеф]

20. Субраманиан, С.; Генг, Х.; Ду, Ц.; Цхоу, ПМ; Бу, ХФ; Ванг, Кс.; Сваминатхан, С.; Тан, СЦ; Ридлон, ЈМ; Де Плаен, ИГ; ет ал. Режим храњења утиче на динамичке потписе микробиоте црева и утиче на осетљивост на повреде црева изазване анти-ЦД3 мАб код новорођених мишева. Сам. Ј. Пхисиол. Гастроинтест. Ливер Пхисиол. 2022, 323, Г205–Г218. [ЦроссРеф]

21. Вампацх, Л.; Хеинтз-Бусцхарт, А.; Фритз, ЈВ; Рамиро-Гарциа, Ј.; Хабиер, Ј.; Херолд, М.; Нараианасами, С.; Каисен, А.; Хоган, АХ; Биндл, Л.; ет ал. Режим рађања је повезан са најранијим функцијама цревног микробиома и имуностимулаторним потенцијалом. Нат. Цоммун. 2018, 9, 5091. [Унакрсна референца] 22. Неги, С.; Хасхимото-Хилл, С.; Аленгхат, Т. Интеракције неонаталне микробиоте и епитела које утичу на инфекцију. Фронт. Мицробиол. 2022, 13, 955051. [ЦроссРеф] [ПубМед]

23. Сенн, В.; Басслер, Д.; Цхоудхури, Р.; Сцхолкманн, Ф.; Ригхини-Грундер, Ф.; Вуилле-Дит-Биле, РН; Рестин, Т. Колонизација микроба од фетуса до раног детињства – свеобухватан преглед. Фронт. Ћелија. Инфецт. Мицробиол. 2020, 10, 573735. [ЦроссРеф] [ПубМед]

24. Рацкаитите, Е.; Халкиас, Ј.; Фукуи, ЕМ; Мендоза, ВФ; Хаизелден, Ц.; Цравфорд, ЕД; Фујимура, КЕ; Бурт, ТД; Линцх, СВ Виабле бактеријска колонизација је веома ограничена у људском цреву ин утеро. Нат. Мед. 2020, 26, 599–607. [ЦроссРеф]

25. Ли, И.; Тоотхакер, ЈМ; Бен-Симон, С.; Озери, Л.; Сцхвеитзер, Р.; МцЦоурт, БТ; МцЦоурт, ЦЦ; Вернер, Л.; Снаппер, СБ; Схоувал, ДС; ет ал. Ин утеро људско црево садржи јединствени метаболом, укључујући метаболите бактерија. ЈЦИ Инсигхт 2020, 5, е138751. [ЦроссРеф] [ПубМед]

26. Јаин, Н. Рано образовање имуног система: маме, микроби и (пропуштене) прилике. Гут Мицробес 2020, 12, 1824564. [ЦроссРеф]

27. Гиеринска, М.; Сзулц-Дабровска, Л.; Стружик, Ј.; Миелцарска, МБ; Грегорцзик-Збороцх, КП Интегритет цревне баријере: Укљученост епителних ћелија и микробиоте - међусобни однос. Анималс 2022, 12, 145. [ЦроссРеф]

28. Вестром, Б.; Аревало Суреда, Е.; Пиерзиновска, К.; Пиерзиновски, СГ; Перез-Цано, ФЈ Баријера незреле црева и њен значај у успостављању имунитета код новорођених сисара. Фронт. Иммунол. 2020, 11, 1153. [ЦроссРеф]

29. Рабе, Х.; Лунделл, АЦ; Сјоберг, Ф.; Љунг, А.; Стромбецк, А.; Гио-Батта, М.; Маглио, Ц.; Нордстром, И.; Андерссон, К.; Ноокаев, И.; ет ал. Колонизација црева новорођенчади бифидобактеријама повезана је са вишим одговорима цитокина у детињству. Гут Мицробес 2020, 12, 1847628. [ЦроссРеф]

30. Хенрицк, БМ; Родригуез, Л.; Лаксхмикантх, Т.; Поу, Ц.; Хенцкел, Е.; Арзооманд, А.; Олин, А.; Ванг, Ј.; Микес, Ј.; Тан, З.; ет ал. Утискивање имуног система посредованог бифидобактеријама рано у животу. Целл 2021, 184, 3884–3898. [ЦроссРеф]

31. Цхин, Н.; Мендез-Лагарес, Г.; Тафт, ДХ; Лалеау, В.; Киеу, Х.; Нараиан, НР; Робертс, СБ; Миллс, ДА; Хартиган-О0 Цоннор, ДЈ; Флахерман, ВЈ Пролазни ефекат суплементације формуле за одојчад на цревну микробиоту. Нутриентс 2021, 13, 807. [ЦроссРеф]

32. Ал Набхани, З.; Дулаурои, С.; Маркуес, Р.; Цоусу, Ц.; Ал Боунни, С.; Дејардин, Ф.; Спарвассер, Т.; Берард, М.; Церф-Бенсуссан, Н.; Еберл, Г. За отпорност на имунопатологије код одраслих потребна је реакција одвикавања од микробиоте. Имунитет 2019, 50, 1276–1288. [ЦроссРеф] [ПубМед]

33. Роубауд-Баудрон, Ц.; Руиз, ВЕ; Сван, АМ, Јр.; Валланце, БА; Озкул, Ц.; Пеи, З.; Ли, Ј.; Баттаглиа, ТВ; Перез-Перез, ГИ; Бласер, МЈ Дугорочни ефекти раног излагања антибиотицима на отпорност на накнадну бактеријску инфекцију. мБио 2019, 10, е02820-19. [ЦроссРеф] [ПубМед]

34. Цахензли, Ј.; Коллер, И.; Висс, М.; Геукинг, МБ; МцЦои, КД Разноликост цревних микроба током колонизације у раном животу обликује дугорочне нивое ИгЕ. Целл Хост Мицробе 2013, 14, 559–570. [ЦроссРеф] [ПубМед]

35. Ел Аиди, С.; Хооивелд, Г.; Тремароли, В.; Бацкхед, Ф.; Клееребезем, М. Микробиота црева и хомеостаза слузокоже: Колонизована при рођењу или одраслом добу, да ли је важно? Гут Мицробес 2013, 4, 118–124. [ЦроссРеф]

36. Ванг, Ц.; Ли, К.; Рен, Ј. Интеракција микробиоте и имунитета у патогенези инфекције црева. Фронт. Иммунол. 2019, 10, 1873. [Унакрсна референца]

37. МцГуцкин, МА; Линден, СК; Суттон, П.; Флорин, ТХ Муцин динамика и ентерични патогени. Нат. Рев. Мицробиол. 2011, 9, 265–278. [ЦроссРеф]

38. Могенсен, ТХ Препознавање патогена и инфламаторна сигнализација у урођеној имунолошкој одбрани. Цлин. Мицробиол. Рев. 2009, 22, 240–273. [ЦроссРеф]

9. Минарриета, Л.; Гхорбани, П.; Спарвассер, Т.; Берод, Л. Метаболити: Дешифровање молекуларног језика између ДЦ-а и њиховог окружења. Семин. Иммунопатхол. 2017, 39, 177–198. [ЦроссРеф]

40. Леви, М.; Колодзиејцзик, АА; Тхаисс, ЦА; Елинав, Е. Дисбиосис и имуни систем. Нат. Рев. Иммунол. 2017, 17, 219–232. [ЦроссРеф]

41. Морикава, М.; Тсујибе, С.; Кииосхима-Схибата, Ј.; Ватанабе, И.; Като-Нагаока, Н.; Шида, К.; Мацумото, С. Микробиота танког црева је селективно прогутана фагоцитима Ламина Проприа и Пеиер{3}}овим закрпама. ПЛоС ОНЕ 2016, 11, е0163607. [ЦроссРеф]

42. Кохлер, А.; Делбауве, С.; Смоут, Ј.; Торрес, Д.; Фламанд, В. Веома рано излагање ТНФ-у изазваном микробиотом покреће сазревање неонаталног пре-цДЦ1. Гут 2021, 70, 511–521. [ЦроссРеф] [ПубМед]

43. Јоханссон, МЕ; Ханссон, ГЦ Имунолошки аспекти цревне слузи и муцина. Нат. Рев. Иммунол. 2016, 16, 639–649. [ЦроссРеф] [ПубМед]

44. Хумаиун, М.; Аиусо, ЈМ; Парк, КИ; Марторели Ди Генова, Б.; Скала, МЦ; Керр, СЦ; Кнолл, Љ; Беебе, ДЈ Урођени имуни одговор ћелија на интеракцију домаћин-паразит у микрофизиолошком систему цревног ткива човека. Сци. Адв. 2022, 8, еабм8012. [ЦроссРеф] [ПубМед]

45. Артис, Д.; Спит, Х. Биологија урођених лимфоидних ћелија. Природа 2015, 517, 293–301. [ЦроссРеф] [ПубМед]

46. ​​Ланкелма, ЈМ; ван Вугхт, ЛА; Белзер, Ц.; Сцхултз, МЈ; ван дер Полл, Т.; де Вос, ВМ; Виерсинга, ВЈ Критично болесни пацијенти показују велике интерперсоналне варијације у дисрегулацији цревне микробиоте: пилот студија. Интензивна нега Мед. 2017, 43, 59–68. [ЦроссРеф]

47. Фоурниер, БМ; Паркос, ЦА Улога неутрофила током интестиналне инфламације. Муцосал Иммунол. 2012, 5, 354–366. [ЦроссРеф]

48. Лох, ЈТ; Лее, КГ; Лее, АП; Тео, ЈКХ; Лим, ХЛ; Ким, СС; Тан, АХ; Лам, КП ДОК3 одржава цревну хомеостазу сузбијањем ЈАК2/СТАТ3 сигнализације и производње С100а8/9 у неутрофилима. Целл Деатх Дис. 2021, 12, 1054. [ЦроссРеф]

49. Сео, ДХ; Цхе, Кс.; Ким, С.; Ким, ДХ; Ма, ХВ; Ким, ЈХ; Ким, ТИ; Ким, ВХ; Ким, СВ; Цхеон, ЈХ покретачки рецептор изражен на агонисту мијелоидних ћелија-1 регулише инфламацију црева преко Цд177(+) неутрофила. Фронт. Иммунол. 2021, 12, 650864. [ЦроссРеф]

50. Вонг, Л.; Иеунг, ЦВ; Пиннелл, Љ; Схерман, ПМ Адхерентно-инвазивна Есцхерицхиа цоли погоршава цревну дисбиозу повезану са антибиотиком и активацију екстрацелуларне замке неутрофила. Инфламм. Бовел Дис. 2016, 22, 42–54. [ЦроссРеф]

51. Делано, МЈ; Вард, ПА Улога имуног система у прогресији сепсе, разрешењу и дугорочном исходу. Иммунол. Рев. 2016, 274, 330–353. [ЦроссРеф]

53. Апостолов, АК; Хамани, М.; Хернандез-Варгас, Х.; Игалоузене, Р.; Гуиеннон, А.; Феснеау, О.; Марие, ЈЦ; Соудја, СМ Заједничке и ексклузивне карактеристике интестиналних интраепителних гамаделта Т ћелија и других подскупова гамаделта Т ћелија. Имунохоризонти 2022, 6, 515–527. [ЦроссРеф] [ПубМед]

53. Исмаил, АС; Северсон, КМ; Ваисхнава, С.; Бехрендт, ЦЛ; Иу, Кс.; Бењамин, ЈЛ; Рухн, КА; Хоу, Б.; ДеФранцо, АЛ; Иаровински, Ф.; ет ал. Гамаделта интраепителни лимфоцити су есенцијални посредници хомеостазе домаћина и микроба на површини цревне слузокоже. Проц. Натл. Акад. Сци. САД 2011, 108, 8743–8748. [ЦроссРеф]

54. Холтмеиер, В.; Кабелитз, Д. Гамаделта Т ћелије повезују урођене и адаптивне имуне одговоре. Цхем. Иммунол. Аллерги 2005, 86, 151–183. [ЦроссРеф]

55. Тилер, ЦЈ; МцЦартхи, НЕ; Линдсаи, ЈО; Стагг, АЈ; Мосер, Б.; Еберл, М. Хумане гамаделта Т ћелије које представљају антиген подстичу експресију ИЛ-22 у цревним ЦД4(+) Т ћелијама и ослобађање калпротектина у слузокожи. Ј. Иммунол. 2017, 198, 3417–3425. [ЦроссРеф] [ПубМед]

56. Ли, И.; Ванг, И.; Схи, Ф.; Зханг, Кс.; Зханг, И.; Би, К.; Цхен, Кс.; Ли, Л.; Диао, Х. Фосфолипидни метаболити цревне микробиоте промовишу повреду црева изазвану хипоксијом преко ЦД1д зависних гама делта Т ћелија. Гут Мицробес 2022, 14, 2096994. [ЦроссРеф] [ПубМед]

57. Томаселло, Е.; Бедоуи, С. Интестиналне урођене имуне ћелије у цревној хомеостази и имунонадзору. Иммунол. Целл Биол. 2013, 91, 201–203. [ЦроссРеф] [ПубМед]

58. Грималди, Д.; Ле Боурхис, Л.; Саунеуф, Б.; Децхартрес, А.; Роуссеау, Ц.; Оуааз, Ф.; Милдер, М.; Лоуис, Д.; Цхицхе, ЈД; Мира, ЈП; ет ал. Специфично понашање МАИТ ћелија међу урођеним Т лимфоцитима код критично болесних пацијената са тешким инфекцијама. Интензивна нега Мед. 2014, 40, 192–201. [ЦроссРеф]

59. Андреу-Баллестер, ЈЦ; Тормо-Цаландин, Ц.; Гарциа-Баллестерос, Ц.; Перез-Гријера, Ј.; Амиго, В.; Алмела-Куилис, А.; Руиз дел Кастиљо, Ј.; Пенарроја-Отеро, Ц.; Баллестер, Ф. Повезаност гама делта Т ћелија са озбиљношћу болести и морталитетом код септичких пацијената. Цлин. Ваццине Иммунол. 2013, 20, 738–746. [ЦроссРеф]

60. Нобле, А.; Принг, ЕТ; Дурант, Л.; Ман, Р.; Дилке, СМ; Хоилес, Л.; Јамес, СА; Цардинг, СР; Јенкинс, ЈТ; Книгхт, СЦ Промењен имунитет на микробиоту, активацију Б ћелија и осиромашене гама-делта/резидентне меморијске Т ћелије у колоректалном карциному. Цанцер Иммунол. Иммунотхер. 2022, 71, 2619–2629. [ЦроссРеф]

61. Сузуки, Х.; Јеонг, КИ; Итох, К.; Дои, К. Регионалне варијације у дистрибуцији интраепителних лимфоцита танког црева код мишева без клица и специфичних патогена. Екп. Мол. Патхол. 2002, 72, 230–235. [ЦроссРеф]

62. Бедоуи, С.; Хеатх, ВР; Муеллер, СН Помоћ ЦД4(+) Т-ћелија појачава урођене сигнале за примарни имунитет ЦД8(+) Т-ћелија. Иммунол. Рев. 2016, 272, 52–64. [ЦроссРеф] [ПубМед]

63. Белз, ГТ; Схортман, К.; Беван, МЈ; Хеатх, ВР ЦД8алпха+ дендритичне ћелије селективно представљају МХЦ класе И-рестриктиране нецитолитичке вирусне и интрацелуларне бактеријске антигене ин виво. Ј. Иммунол. 2005, 175, 196–200. [ЦроссРеф] [ПубМед]

64. Сзтеин, МБ; Баффорд, АЦ; Салерно-Гонцалвес, Р. Салмонелла ентерица серовар Излагање Типхи изазива ек виво епигенетске промене специфичне за тип ћелије у ћелијама црева човека. Сци. Реп. 2020, 10, 13581. [ЦроссРеф]

65. Бецаттини, С.; Литтманн, ЕР; Сеок, Р.; Аморети, Л.; Фонтана, Е.; Вригхт, Р.; Гјонбалај, М.; Леинер, ИМ; Плитас, Г.; Хохл, ТМ; ет ал. Јачање имунитета слузокоже пролазним трошењем микробиоте. Нат. Цоммун. 2020, 11, 4475. [ЦроссРеф]

66. Де Вит, Ј.; Соувер, И.; Јорритсма, Т.; Клаассе Бос, Х.; тен Бринке, А.; Неефјес, Ј.; ван Хам, СМ Антиген-специфичне Б ћелије реактивирају ефикасан цитотоксични Т ћелијски одговор против фагоцитозиране салмонеле кроз унакрсну презентацију. ПЛоС ОНЕ 2010, 5, е13016. [ЦроссРеф] [ПубМед]

67. Сцхнелл, А.; Хуанг, Л.; Сингер, М.; Сингарају, А.; Барилла, РМ; Реган, БМЛ; Боллхаген, А.; Тхакоре, ПИ; Дионне, Д.; Делореи, ТМ; ет ал. Тх17 ћелије црева сличне стабљикама стварају патогене ефекторске Т ћелије током аутоимуности. Целл 2021, 184, 6281–6298.е23. [ЦроссРеф]

68. Оменетти, С.; Бусси, Ц.; Метиђи, А.; Исеппон, А.; Лее, С.; Толаини, М.; Ли, И.; Келли, Г.; Цхакраварти, П.; Схоаие, С.; ет ал. У цревима се налазе функционално различите хомеостатске ћелије резидентне и инфламаторне Тх17 ћелије. Имунитет 2019, 51, 77–89. [ЦроссРеф] 69. Иванов, ИИ; Атарасхи, К.; Манел, Н.; Бродие, ЕЛ; Шима, Т.; Караоз, У.; Веи, Д.; Голдфарб, КЦ; Сантее, ЦА; Линцх, СВ; ет ал. Индукција цревних Тх17 ћелија сегментираним филаментозним бактеријама. Целл 2009, 139, 485–498. [ЦроссРеф]

70. Тан, ТГ; Сефик, Е.; Гева-Заторски, Н.; Куа, Л.; Наскар, Д.; Тенг, Ф.; Пашман, Л.; Ортиз-Лопез, А.; Јупп, Р.; Ву, ХЈ; ет ал. Идентификовање врста симбионтских бактерија из људског црева које саме могу индуковати цревне Тх17 ћелије код мишева. Проц. Натл. Акад. Сци. САД 2016, 113, Е8141–Е8150. [ЦроссРеф]

71. Сано, Т.; Кагеиама, Т.; Фанг, В.; Кедми, Р.; Мартинез, ЦС; Талбот, Ј.; Цхен, А.; Цабрера, И.; Горсхко, О.; Куракаке, Р.; ет ал. Потреба за редундантним цитокином за диференцијацију Тх17 ћелија изазвану цревном микробиотом у дренирајућим лимфним чворовима. Целл Реп. 2021, 36, 109608. [ЦроссРеф]

72. Иронс, ЕЕ; Цортес Гомез, Е.; Андерсен, ВЛ; Лау, ЈТИ Бактеријска колонизација и ТХ17 имунитет су обликовани цревном сијалицијом код новорођених мишева. Гликобиологија 2022, 32, 414–428. [ЦроссРеф] [ПубМед]

73. Александар, М.; Анг, КИ; Наиак, РР; Бустион, АЕ; Санди, М.; Зханг, Б.; Упадхиаи, В.; Поллард, КС; Линцх, СВ; Турнбаугх, ПЈ Метаболизам бактерија у људском цреву покреће активацију Тх17 и колитис. Целл Хост Мицробе 2022, 30, 17–30. [ЦроссРеф] [ПубМед]

74. Бреннан, ЦА; Цлаи, СЛ; Лавоие, СЛ; Бае, С.; Ланг, ЈК; Фонсеца-Переира, Д.; Росински, КГ; Оу, Н.; Глицкман, ЈН; Гарретт, ВС Фусобацтериум нуцлеатум покреће проинфламаторно цревно микроокружење кроз модулацију експресије ИЛ-17 зависну од рецептора метаболита. Гут Мицробес 2021, 13, 1987780. [ЦроссРеф] [ПубМед]

75. Малцхов, С.; Левентхал, ДС; Лее, В.; Нисхи, С.; Соцци, НД; Саваге, ПА Аире појачава имунолошку толеранцију усмеравањем аутореактивних Т ћелија у регулаторну линију Т ћелија. Имунитет 2016, 44, 1102–1113. [ЦроссРеф]

76. Ианг, С.; Фујикадо, Н.; Колодин, Д.; Беноист, Ц.; Матис, Д. Имунска толеранција. Регулаторне Т ћелије генерисане рано у животу играју посебну улогу у одржавању самотолеранције. Наука 2015, 348, 589–594. [ЦроссРеф]