Преслушавање између неуронских и глиалних ћелија у оксидативним повредама и неуропротекцији, део 3

4. Мицроглиа

4.1. Микроглија у мозгу

Микроглија, која има бројне фине и покретне процесе који испитују паренхимску средину, представљају приближно 10% ћелија ЦНС-а. Свака микроглијална ћелија има своју територију, која је приближно 50 µм у пречнику [66].

Микроглија је врста нервних ћелија које играју виталну улогу у нашем мозгу. Они уклањају отпадне производе из околине неурона, одржавају здравље неурона и олакшавају комуникацију између неурона, што је све неопходно за одржавање памћења.

Међу микроглијама постоји врста ћелије која се зове "астроцит", која има посебан облик и функцију. Они прате и регулишу везе између неурона, помажући нашем мозгу да ефикасније обрађује информације. Ово је слично администратору рачунарске собе који стално прати статус везе мрежних каблова и каблова како би осигурао несметан проток целе мреже.

Истраживања показују да је микроглија такође укључена у процес учења и памћења. Они ослобађају неуротрансмитере, олакшавају комуникацију између неурона и побољшавају консолидацију и проналажење меморије. У исто време, микроглија такође може да подстакне формирање нових веза између неурона, чиме се побољшава способност памћења.

Стога је одржавање здравља и броја микроглије у мозгу кључно за одржавање памћења. Можемо промовисати стварање и одржавање микроглије тако што ћемо обратити пажњу на исхрану, правилно вежбати и одржавати добар менталитет. Само одржавањем добре функције микроглије наш мозак може остати млад, здрав и јак. Меморија ће се природно побољшати. Види се да морамо побољшати памћење, а цистанцхе десертицола може значајно побољшати памћење, јер и цистанцхе десертицола може да регулише равнотежу неуротрансмитера, као што је повећање нивоа ацетилхолина и фактора раста. Ове супстанце су веома важне за памћење и учење. Поред тога, Цистанцхе десертицола такође може побољшати проток крви и промовисати испоруку кисеоника, што може осигурати да мозак добије довољно хранљивих материја и енергије, чиме се побољшава виталност и издржљивост мозга.

Кликните на суплементе да бисте побољшали памћење

Микроглија, која се назива резидентни макрофаги у ЦНС-у, су дуговечне ћелије које се самообнављају. У здравом мозгу, микроглија има разгранату морфологију и налази се у „мирном“ или „мирујућем“ стању [67].

Микроглијални процеси пролазе кроз континуиране циклусе проширења и повлачења, скенирају своје окружење у потрази за поремећајима у хомеостази мозга и систематски синапсе да би надгледали и регулисали неуронску активност путем специфичног механизма сигнализације [68,69]. Микроглија мења своју морфологију из стања мировања у стање реактивног амебоида током патолошког стања мозга.

Реактивна микроглија, која еволуира у фагоцитну или амебоидну микроглију, има повећану величину тела ћелије, мање процеса, смањену дужину процеса и гранање, и повећан број и пролиферацију, што указује на интимну везу између морфологије и функције [70–73] (Слика 2).

Микроглије су веома осетљиве на сигнале околине и реагују на одржавање свог хомеостатског фенотипа на начин специфичан за болест и регион мозга. Микроглија беле и сиве материје показује различиту имунолошку регулацију; микроглија повезана са кортексом игра улогу у неуродегенерацији, а микроглија повезана са белом материјом игра улогу у де-/ремијелинизацији [74].

Обично, активација рецептора неуротрансмитера инхибира инфламаторну активацију микроглије и инхибира производњу абнормалних молекула и абнормалне концентрације физиолошких молекула.

Једном када се активира након повреде мозга или инфекције, микроглија иницира имуне одговоре и производи неколико цитокина, хемокина и фактора раста и регулише експресију рецептора на ћелијској површини, као што су рецептори налик на наплату (ТЛР), фагоцитни рецептори, рецептори за чишћење и различити фактори комплемента [ 75,76]. Мицроглиа експримира неколико неуротрансмитерских рецептора, укључујући ГАБА, глутамат, допамин и норадреналин [66,77].

4.2. Микроглија у оксидативној повреди

Током оксидативног стреса, активирана микроглија производи неколико медијатора запаљења, укључујући НО и супероксид, који слободно пролазе кроз ћелијску мембрану и делују као сигнални молекули.

НО и супероксид могу да формирају пероксинитрит, који изазива фрагментацију ДНК и оксидацију липида и изазива смрт неурона [78,79]. У култивисаној микроглији, производња супероксида, која је катализована нитратима/нитритима (НОк), индукована је форбол естаром, а производња НО је стимулисана индукцијом иНОС након третмана са бактеријским липополисахаридом (ЛПС) и интерфероном- (ИФН) [80,81 ].

Експресија иНОС-а након интрахипокампалног третмана ЛПС-ом је индукована брже у микроглијама него у инастроцитима, а нижа концентрација ЛПС-а је била потребна за индукцију иНОС-а у микроглиатану у астроцитима [82,83].

Поред тога, аргинин је добро познати физиолошки супстрат за НОС. Активирана микроглија са недовољном количином аргинина доводи до иНОС посредоване производње НО и супероксида, који формирају токсични пероксинитрит [84]. Сама индукција иНОС-а или активација НОк не узрокује значајну штету микроглији, али истовремена производња супероксида и НО од стране НОк и иНОС-а има потенцијал да оштети микроглију [85,86].

Код активиране микроглије која генерише супероксид након активације НОк, нивои теоксигена и Х2О2 брзо постају неуравнотежени и могу утицати на функције микроглије. РОС олакшава фагоцитозу амебоидних микроглијалних ћелија и појачава формирање везикула, што је примећено при третману микроглијалних ћелија са Х2О2 [87]. РОС добијен из микроглије може оштетити суседне мождане ћелије.

Због тога су микроглијална пролиферација и производња РОС потенцијалне терапијске мете које могу заштитити мозак од оксидативног оштећења и неуродегенеративне болести [88].

4.3. Антиоксидативна одбрана посредована микрогијом

Да би се спречио оксидативни стрес од стране РОС, микроглија садржи високу ћелијску концентрацију ГСХ и експресује и регулише различите антиоксидативне ензиме, укључујући СОД, ГПк, ГР и каталазу.

Културе можданих ћелија обележене флуоресценцијом показале су да микроглија изражава виши ниво ГСХ од других типова ћелија у мозгу пацова [89]. Ова висока концентрација интрацелуларног ГСХ у микроглији доприноси њеном антиоксидативном одбрамбеном систему од оштећења изазваних радикалима и пероксидом. Микроглијалне културе стимулисане ТНФ-ом показале су двоструко више ГСХ од нестимулисаних микроглијалних култура [90].

Међутим, ћелијски садржај ГСХ је био нижи у микроглијама третираним ЛПС/ИФН, који индукује производњу иНОС, али садржај митохондријалног ГСХ није био под утицајем [91]. Дакле, садржај микроглијалног ГСХ показује бинарни ефекат, у коме се повећава са побољшањима у синтези ГСХ и смањује се при убрзаној потрошњи ГСХ, у зависности од врсте стимулације.

СОД, још један антиоксидативни ензим, примећен је имуноцитокемијским бојењем у активираној микроглији после третмана хинолинском киселином, али није детектован у микроглијама у базалним условима [92,93]. Специфична активност МнСОД је 20 и 4 пута већа у култивисаним микроглијама него у култивисаним астроцитима и олигодендроцитима, респективно [94]. Код микроглијатре третираних са ЛПС/ИФН или ТНФ за изазивање оксидативног стреса, експресија митохондријалног МнСОД је повећана, што је побољшало способност ћелија да разграђују митохондријски супероксид [90,95].

Повећана активност СОД у активираној микроглији смањује ризик од оштећења ћелија хидроксилним радикалима и пероксинитритом добијеним из супероксида. Повећање ГСХ пероксидазе (ГПк) у микроглији је такође кључни механизам против оксидативног стреса. Специфична активност ГПк и ГСХ редуктазе (ГР) је значајно већа у микроглија него у неуронима [96–98].

Међутим, специфична активност каталазе је била слична и/или мало нижа у микроглијама него у другим типовима можданих ћелија, укључујући неуроне, астроците и олигодендроците [97,99]. Иако се микроглијални ГСХ дисулфид (ГССГ) повећава на скоро 30% укупног ћелијског ГСХ након излагања Х2О2, микроглијални ГССГ се једва може детектовати у базалним условима [98,100].

5. Преслушавање неурона и глије у механизму антиоксидативне одбране

Неурони зависе од непрекидног снабдевања глукозом и кисеоником изван мозга преко церебралног крвотока, иако не долазе у директан контакт са микросудовима. Међутим, 99% површине можданих капилара прекривено је процесима на крају астроцита, што указује да неурони морају да ступе у интеракцију са астроцитима да би примили есенцијалне материјале из церебралне циркулације [101].

Преслушавање између астроцита и неурона је неопходно за неуроналну одбрану од РОС. Активирани астроцити показују амбидекстрална својства као што су А1 и А2 астроцити. А1 астроцити доводе до губитка неурона промовисањем упале путем НФ-кБпатхваи-а, чиме се губи способност заштите неурона и контроле синаптогенезе [102,103].

А2 астроцити подстичу преживљавање неурона преко Јанус киназе/претварача сигнала и активатора сигналног пута транскрипције 3 (ЈАК-СТАТ3) тако што повећавају неуротрофичне факторе [104]. неурони инхибирају потрошњу глукозе и стимулишу транспорт лактата.

Антиоксидативна и метаболичка интеракција између неурона и астроцита је описана на слици 3. Астроцити су одговорни за одржавање и подршку неурона регулацијом оксидативног стреса путем производње ГСХ и трансформације глукозе у лактат, што осигурава енергетску подршку неурона [105]. Интринзични антиоксидант ГСХ , који се производи и у неуронима и у астроцитима, делује као независан чистач РОС-а и као супстрат за антиоксиданс. Неуронске ћелије зависе од ГСХ добијеног из астроцита, на пример, неурони зависе од пребацивања прекурсора ГСХ од астроцита до неурона. Цистеин је супстрат који ограничава брзину синтезе ГСХ, а ванћелијски цистеин се лако аутооксидује у цистин [53].
Унос цистина се дешава преко транспортера размене цистин/глутамата у астроцитима, а затим астроцити редукују повратни цистин у цистеин за синтезу ГСХ. ГСХ директно реагује са РОС или делује као супстрат за ГСХ С-трансферазу или ГСХ пероксидазу [50]. За ефикасну употребу екстрацелуларних цистинеа, прекурсора цистеина, неурони зависе од астроцита за снабдевање цистеином, иако неурони могу да синтетишу ГСХ [54,106].

Показало се да су нивои ГСХ у неуронима значајно виши када се узгајају заједно са астроцитима [107]. Након Х2О2-индукованог оксидативног стреса, третман норадреналином штити неуроне тако што повећава снабдевање неурона ГСХ из астроцита путем стимулације бета{4}}адренорецептора у астроцитима [108]. Друге интеракције између неурона и астроцита које су повезане са антиоксидативном активношћу укључују лактатни шатл астроцит-неурон и рециклажу аскорбата [55]. Астроцити играју кључну улогу у повезивању неуронске активности и узимања глукозе у мозгу преко анастроцит-неурон лактатног шатла [109].

Неуронска активност покреће метаболизам глукозе у инастроцитима; глукоза се претвара у пируват гликолизом и претвара у лактат, који се ослобађа из астроцита и преузима од стране неурона за оксидативну фосфорилацију. Аскорбат који је концентрисан у мозгу ослобађа се из глијалних резервоара у екстрацелуларни простор и преузимају га неурони. Високо активирани неурони стварају РОС, који оксидирају аскорбат у дехидроаскорбинску киселину (ДХА) и хватају РОС тако што преузимају аскорбат [110,111].

Слика 3. Овај дијаграм представља преслушавање неурон-глиа укључено у неуропротекцију и механизам антиоксидативне одбране. Астроцит-неурон: Астроцити садрже различите молекуле антиоксиданса, укључујући глутатион (ГСХ), аскорбат, витамин Е (ВЕ) и ензиме за детоксикацију РОС-а , као што су ГСХ С-трансфераза, ГСХ пероксидаза, тиоредоксин редуктаза и каталаза.

Астроцити пројектују процесе крајњих стопала на површину капилара мозга тако да астроцити контролишу кретање молекула и ћелија између васкуларних преграда и мозга. У лактатном шатлу, астроцити подржавају неуроне тако што регулишу трансформацију глукозе у лактат, што обезбеђује енергетску подршку неурона. Неуронска активност покреће метаболизам глукозе у астроцитима. Глукоза се гликолизом претвара у пируват и у лактат, који се ослобађа из астроцита и преузимају неурони (плава стрелица).

Астроцити могу да синтетишу ГСХ путем активације Нрф2 и могу пребацити ГСХ прекурсоре до неурона за синтезу ГСХ. Астроцити ослобађају ГСХ у екстрацелуларни простор, а неурони директно преузимају ГСХ или користе екстрацелуларну неуронску аминопептидазу Н да би формирали глицин и цистеин (црна стрелица). Приликом преузимања и рециклирања глутамата, глутамат из синаптичког простора улази у астроците преко ЕААТ и претвара се помоћу глутамин синтетазе (ГС) у неактивни глутамин. Након ослобађања и увоза у неуроне, глутамин се може поново претворити у глутамат (црвена стрелица).

Рециклирани аскорбат може директно да сакупља РОС и делује као кофактор за рециклажу оксидисаног вЕ и ГСХ. Астроцити преузимају дехидроаскорбинску киселину (ДХА), производ оксидације аскорбата, из екстрацелуларног простора и рециклирају га назад у аскорбинску киселину. Астроцити хватају и транспортују вишак екстрацелуларног К+ у астроцитни синцицијум преко На+/К+ АТПазе. Нрф2 индукција глутамат цистеин лигазе (ГЦЛ) повећава синтезу ГСХ у астроцитима, а ГСХ се затим извози у екстрацелуларни медијум.

Астроцити такође учествују у секвестрацији метала у мозгу како би спречили стварање слободних радикала редокс активним металима. Мицроглиа-неурон: Мицроглиа садржи високу ћелијску концентрацију ГСХ и експресује и регулише различите антиоксидативне ензиме. Експресију класичних антиоксидативних протеина контролише Нрф2 инмикроглиа. Хем оксигеназа-1 (ХО-1), антиоксидативни ензим који је појачано регулисан Нрф2, инхибира активацију НОКС2.

Фракталкин (ФКН) се претежно експримује у неуронским ћелијама, а микроглија и неурони искључиво експримирају фракталкински рецептор (ЦКС3ЦР1); ово је занимљива сигнална оса за комуникацију. Скраћенице: АРЕ, елемент антиоксидативног одговора;АСЦ, аскорбат; АпоЕ, аполипопротеин Е; кЦТ, измењивач цистеин-глутамата; Цис, цистеин; ДХА, дехидроаскорбинска киселина; ДМТ1, транспортер двовалентних метала; ЕААТ, ексцитаторни транспортер аминокиселина; мФКН, мембрански усидрен фракталкин; сФКН, растворљиви фракталкин; ЦКС3ЦР1, фракталкински рецептор; Глц, глукоза; ГЛУТ, транспортер глукозе; Глу, глутамат; Глн, глутамин; ГСХ, глутатион; ГЦЛ, глутамат-цистеин лигаза; ГС, глутамин синтетаза; ГЛАСТ, глутамат аспартат транспортер; ГЛТ1, глутамат транспортер 1; Гли, глицин; ХО-1, хем оксигеназа-1; ЈНК, ц-Јун амино-терминална киназа; ЛРП, протеин везан за липопротеинрецептор; МЦТ, монокарбоксилатни транспортер; Нрф2, фактор 2 везан за нуклеарни еритроид; Пир, пируват; СВТЦ-2, транспортер зависан од натријума; ТРПЦ, канонски потенцијал пролазног рецептора.

Код неуротрансмитера, прекомерна стимулација глутаматом изазива ексцитотоксичност, која је укључена у патогенезу многих можданих поремећаја. Астроцити користе два главна транспортера, ексцитаторни аминокиселински транспортер1 (ЕААТ1)/глутамат аспартат транспортер(ГЛАСТ) и ЕААТ2/глутаматни транспортер-1 (ГЛТ1), да преузму глутамат и врате глутамат у неуроне преко добро успостављеног глутамата-глутамина циклус који укључује ензим глутамин синтетазу (ГС), специфичан за астроците, који претвара глутамин у глутамат.

Ако дође до неуспеха да се глутамин поново претвори у глутамат, базен глутамата у пресинаптичким терминалима би се брзо исцрпио и ексцитаторна неуротрансмисија би била поремећена [112,113]. Недовољно снабдевање ГАБАергичних неурона глутамином доводи до ГАБАергичне дисфункције [114,115]. Глутамин у астроцитима је критичан за допуну ГАБА глутамат декарбоксилазе, познатог као циклус ГАБА-глутамин, у ГАБАергицнеуронима [116].

Неуронска активност и акциони потенцијали повећавају екстрацелуларни К+ у ограниченим просторима и доводе до хиперексцитабилних мембранских потенцијала када су одсутни чврсти регулаторни механизми [117]. Астроцити имају велики број мембранских К+ канала и високу К+ пермеабилност [118,119]. Астроцити хватају и транспортују вишак екстрацелуларног К+ до теастроцитног синцицијума преко На+/К+ АТПазе.

Астроцити такође регулишу концентрацију Ца2+ у неуронима путем сигнализације астроцитног калцијума и преслушавања астроцита и неурона. Неуронска активација, која индукује смањење екстрацелуларног Ца2+, изазива просторно-временске промене преко Ца2+ /На+ размењивач у астроцитима и генерише астроцитне Ца2+ таласе који се шире из цитоплазме у екстрацелуларни простор [120,121].

Астроцити су такође веома механосензитивни, а пад екстрацелуларног Ца2+ због синаптичке активности доводи до ослобађања АТП-а из астроцита преко отварања хемиканала конексина 43 [122–124]. Неуронска активност може изазвати метаболичке промене у астроцитима преко дуалног На+ и Ца2+ сигнализација, која покреће мобилизацију глукозе и гликолизу како би се подржала функција неурона. Метаболизам астроцита је у корелацији са високим метаболичким захтевима неурона [125,126].

For more information:1950477648nn@gmail.com