Лечење дијабетичке нефропатије: засновано на жаришним тачкама основне тачке и пробијању фокуса на циљ
Feb 22, 2023
Хроничне болести постале су јавноздравствени проблем који угрожава здравље становника Кине. Хронична болест бубрега (ЦКД) је постала једна од најважнијих хроничних болести у Кини због високог морбидитета, високог морталитета и високих медицинских трошкова. Дијабетичка болест бубрега (ДКД) је једна од најчешћих микроваскуларних компликација дијабетеса и постала је водећи узрок ЦКД у Кини.
Цлицк то цистанцхе тубулоса благотворно за болести бубрега
Оно што је још озбиљније је да је преваленција дијабетеса у Кини 10,9 одсто, преваленција преддијабетеса 35,7 одсто, а број оболелих је 388 милиона. Због тога је хитно потребно појачати превенцију и контролу ДКД. „Мишљења Државног савета о спровођењу акције здраве Кине“ такође сматрају превенцију и лечење дијабетеса и његових компликација као једну од четири главне хроничне болести на које се земља фокусира на превенцију и контролу.
Међутим, због сложене патогенезе ДКД и недостатка специфичних циљева интервенције, ефекат лечења није идеалан, а инциденција ДКД у завршној фази још увек расте [1]. Ово захтева од нас да посветимо више пажње стратегији лечења ДКД и разумемо напредак и будући правац лечења ДКД.
У клиничком лечењу ДКД-а, неопходно је не само да се базира на традиционалним класичним основним лековима [блокатори ренин-ангиотензинског система (РАС)], већ и да се промовишу нове стратегије жаришта [инхибитори котранспортера натријум-глукозе 2 (СГЛТ2)], али и наставити да истражује нове циљеве интервенције; истовремено, отворити уско грло лечења ДКД од биолошке терапије, да би се одложио напредак ДКД и побољшала прогноза пацијената.
1. Класична основа: блокатори РАС
Блокатори РАС су традиционални основни и класични лекови у лечењу ДКД. Лечење ДКД-а може да игра улогу „убијања три муве једним ударцем“: контролисање крвног притиска, смањење протеина у урину и одлагање напредовања болести бубрега. Неколико великих клиничких студија је такође потврдило ефикасност блокатора РАС у ДКД.
ИДНТ студија (ирбесартан ДКД испитивање) укључила је 1.715 пацијената са ДКД типа 2 и хипертензијом. Студија је показала да је ризик од удвостручавања нивоа креатинина у серуму у групи која је примала ирбесартан био 33 процента нижи од оног у плацебо групи и 37 процената нижи од оног у групи која је примала амлодипин. процената, ризик од прогресије до крајње фазе бубрежне болести (ЕСРД) смањен је за 23 процента у поређењу са две групе.
Студија РЕНААЛ (антагонист ангиотензина Ⅱ лосартан смањује НИДДМ студија крајње тачке) такође је показала сличне резултате. Ова студија је обухватила 1.513 пацијената са дијабетесом типа 2 и обољењем бубрега у 29 земаља. У поређењу са плацебо групом, ризик од удвостручавања нивоа креатинина у крви у групи која је примала лосартан смањен је за 25 процената, ризик од развоја ЕСРД је смањен за 28 процената, а ниво протеинурије је смањен за 35 процената.
Стога, смјернице Америчког удружења за дијабетес (АДА) из 2020. препоручују инхибиторе ензима који конвертује ангиотензин (инхибиторе ензима који конвертује ангиотензин, АЦЕИ) или блокаторе рецептора ангиотензина (блокатори ангиотензин-рецептора, АРБ) за лечење дијабетеса са албумином у урину. Пацијенти са повишеним излучивањем ( Већа или једнака 30 мг/г), посебно се препоручује за брзину излучивања албумина у урину већу или једнаку 300 мг/г и/или процењену брзину гломеруларне филтрације (еГФР)<60 ml·min-1· (1.73 m2)-1 patient.
Међутим, за једноставне дијабетичаре, употреба РАС блокатора за спречавање појаве протеинурије није подржана од стране медицине засноване на доказима. Студија која је укључивала 285 пацијената са дијабетесом типа 1 са нормалним крвним притиском и протеинуријом показала је да лосартан или еналаприл не смањују инциденцу албуминурије код пацијената са дијабетесом типа 1 [2]. Резултати РОАДМАП испитивања (Олмесартан анд Диабетиц Мицроалбуминуриа Превентион Триал) показали су да иако олмесартан може да одложи настанак микроалбуминурије код пацијената са дијабетесом типа 2, инциденција фаталних кардиоваскуларних догађаја је релативно висока, а његова безбедност забрињава [3]. Стога, за дијабетичаре са нормалним крвним притиском, нормалан однос албумин-креатинин у урину (УАЦР) (<30 mg/g), and normal eGFR, the use of ACE inhibitors or ARBs for the primary prevention of CKD in diabetic patients is not recommended.
Пошто АЦЕИ и АРБ имају дефинитивне заштитне ефекте на бубреге, да ли АЦЕИ и АРБ комбиновани у облику двоканалне блокаде могу да остваре боље ефекте на смањење протеинурије и реналпротективне ефекте? Неколико рандомизованих контролисаних студија (РЦТ) као што су ОНТАРГЕТ (глобално испитивање ефикасности телмисартана самог и у комбинацији са рамиприлом) и ВА НЕПХРОН-Д (Студија о дијабетичкој нефропатији за питања ветерана) показало је да АРБ у комбинацији са терапијом АЦЕИ не повећава користи пацијената са ДКД, али значајно повећава ризик од хиперкалемије и акутне повреде бубрега. Због тога се не препоручује комбинована употреба АЦЕИ и АРБ у лечењу ДКД.
2. Вруће тачке у настајању: СГЛТ2 инхибитори
СГЛТ2 инхибитори представљени канаглифлозином, дапаглифлозином, емпаглифлозином итд. могу инхибирати реапсорпцију глукозе и На плус. Смањите протеинурију и ренопротекцију. Студија која је укључивала 12 900 пацијената са дијабетесом типа 2 и обољењем бубрега у 34 земље открила је да је УАЦР групе канаглифлозина смањен у просеку за 31 проценат у поређењу са плацебо групом, а релативни ризик од ЕСРД, удвостручавање ниво креатинина у серуму или смрт је смањена за 34 процента [4].
Студија ДЕЦЛАРЕ (РЦТ оф Дапаглифлозин Цардиовасцулар Оутцомес) потврдила је да Дапаглифлозин може смањити новонасталу ДКД, спречити, преокренути и одложити прогресију болести бубрега и смањити тешке крајње догађаје за бубреге за 47 процената, укључујући континуирани пад еГФР Већи или једнак 40 процената [еГФР<60 ml·min-1·(1.73 m2)-1], progression to ESRD or nephropathy leading to death[5].
Another study showed that empagliflozin could delay the progression of renal function in patients with type 2 diabetes, reduce the risk of doubling serum creatinine by 44%, and reduce the risk of dialysis by 55% [6]. A meta-analysis published in The Lancet systematically reviewed three clinical trials of empagliflozin, canagliflozin, and dapagliflozin, with a total of 34,322 patients with type 2 diabetes. The results showed that SGLT2 inhibitors can make renal The combined risk of functional impairment, ESRD, or renal death is reduced by 45% [7]. Therefore, in the 2020 ADA guidelines, for patients with type 2 diabetes combined with CKD, eGFR≥30 ml min-1 (1.73 m2)-1, and UACR>30 mg/g (especially UACR>300 мг/г), то је За смањење ризика од напредовања ЦКД и/или кардиоваскуларних догађаја, препоручују се СГЛТ2 инхибитори.
Аутор верује да су СГЛТ2 инхибитори, као лек у настајању, донели наду и зору у лечење ДКД. Ефекат бубрежне заштите је тачан и ефикасан и вредан клиничке промоције и примене. Међутим, потенцијални ризици и нежељене реакције инхибитора СГЛТ2 не могу се занемарити. С једне стране, ова класа лекова сужава аферентну артериолу, смањује бубрежну перфузију и има ризик од смањења брзине гломеруларне филтрације, што поставља одговарајуће захтеве за основну функцију бубрега; с друге стране, инхибитори СГЛТ2 могу повећати уринарни систем и Ризик од инфекције репродуктивног система, посебно за пацијенте са ДКД, незадовољавајућа контрола шећера у крви ће погоршати инфекцију; поред тога, кетоза је такође проблем који се не може занемарити. Стога, у клиничкој промоцији инхибитора СГЛТ2, треба узети у обзир предности, док недостатке треба избегавати и извршити благовремена прилагођавања.
3. Циљ истраживања: прецизна обрада
Било да се ради о традиционалним РАС блокаторима, или инхибиторима СГЛТ2, као и о агонистима рецептора пептида 1 (ГЛП-1) налик глукагону, инхибиторима дипептидил пептидазе 4 (ДПП-4), ови лекови су ефикасни у ДКД. Терапијски ефекат лека може доћи од смањења унутрашњег притиска гломерула, побољшања високе филтрације, или од ефекта заштите бубрега од хипогликемије и осим хипогликемије, а не од специфичног прецизног циља. Стога, како истражити нове циљеве интервенције за ДКД привлачи све више пажње.
Студија је истраживала ефекат селективног антагониста ендотелинских рецептора атрасентана на протеинурију и прогнозу бубрега код дијабетес мелитуса типа 2. Време праћења је било 2,2 (1,4, 2,9) године, а крајњи догађај је дефинисан као удвостручење креатинина у серуму (континуирано више од или једнако 30 дана), или ЕСРД [еГФР<15 ml min-1·(1.73 m2)-1, continuous ≥90 days, chronic dialysis ≥90 days, kidney transplantation or death from renal failure]. Among the 1,325 patients in the Sentan group, 79 (6.0%) had major composite renal endpoint events, and 105 (7.9%) of 1,323 patients in the placebo group had major composite renal endpoint events [8]. However, the investigators terminated the study early because the number of primary endpoint events was lower than expected.
С друге стране, задржавање воде и натријума изазвано атрасентаном повећава ризик од срчане инсуфицијенције и поновне хоспитализације, што његову клиничку примену чини незадовољавајућом.
Поред тога, друге студије су откриле да инхибитори киназе 1 регулисане сигналом апоптозе (АСК-1) и протеина васкуларне адхезије 1 (ВАП-1) могу да смање албуминурију код ДКД. Наша истраживачка група је спровела више од 30 година истраживања о ДКД, посебно о дубинском и систематском истраживању циљева интервенције ДКД у протеклих 10 година, и потврдила да инхибиција гликоген синтазе киназе 3 (ГСК-3) може ублажити ДКД подоците Утврђено је да примена агониста рецептора витамина Д може заштитити подоците и смањити протеинурију [9, 10].
На основу тога, наша истраживачка група спроводи клиничко опсервационо истраживање инхибитора ГСК-3 и агониста рецептора витамина Д у лечењу ДКД, како би открила нову примену традиционалних лекова и остварила нову употребу старих лекова; такође ради на синтези инхибитора. Очекује се да мало молекуларно једињење ГСК-3 обезбеди прецизне терапеутске циљеве и терапеутске лекове за лечење ДКД.
4. Фокус будућности: биолошка терапија
У стању дијабетеса са високим нивоом глукозе, паракрина функција ендотелних прогениторних ћелија (ЕПЦ) је поремећена, што доводи до смањене експресије ангиогених фактора у ЕПЦ, смањене пролиферације и способности миграције и повећања проинфламаторног и профибротичног фактора раста који трансформише фактор раста. секреција 1 (ТГФ- 1). Поред тога, дијабетес смањује формирање ЕПЦ у коштаној сржи, што резултира смањењем циркулишућих ЕПЦ. Дисфункционални ЕПЦ и смањени нивои ЕПЦ у циркулацији повезани су са напредовањем ДКД.
Заштита броја и функције ЕПЦ-а може постати нова мета за лечење ДКД. У моделу акутног гломерулонефритиса (АГН), ињекција ЕПЦ-а добијених из коштане сржи може побољшати повреду ендотела гломерула и мезангијалну активацију, што сугерише да ЕПЦ могу поправити повреду гломеруларног ендотела. Поред тога, студије су откриле да примена мобилизатора ЕПЦ за промовисање мобилизације ЕПЦ у коштаној сржи има потенцијал да поправи оштећење гломеруларног ендотела.
Статини, као што је аторвастатин, промовишу мобилизацију ЕПЦ у коштаној сржи и повећавају циркулацију ЕПЦ у крви у дијабетичком стању независно од ефеката на снижавање холестерола; рекомбинантни хумани еритропоетин (рхЕПО) или њему еквивалентни лекови могу учествовати у процесу поправљања кардиоваскуларног система и ин виво и ин витро. Субкутана ињекција дарбепола алфа током 4 недеље може повећати број подскупина ЕПЦ, побољшати функцију ендотела и васкуларну реактивност и повећати пролиферацију ендотелних ћелија [11, 12]; Антагонист хемокинских рецептора АМД3100 (Плерикафор) може подстаћи зарастање рана код дијабетичких пацова мобилизацијом ЕПЦ [13].
Директна ћелијска терапија има нежељене реакције као што су имунолошко одбацивање и ризик од тумора, што у одређеној мери ограничава популаризацију и примену ћелијске терапије. Егзозоми добијени из матичних ћелија не само да могу да испоље огроман терапеутски потенцијал матичних ћелија, већ и да надокнаде ризике које доноси терапија ћелијама, и покажу снажне способности поправке и заштите од повреда бубрега и других болести.
Егзозоми из мезенхималних матичних ћелија људске пупчане врпце (хуцМСЦ-Еко) могу да промовишу пролиферацију епителних ћелија бубрега и ефикасно смање бубрежни оксидативни стрес и апоптозу изазвану цисплатином [14]. Егзозомални миР-лет7ц-МСЦ изведен из матичних ћелија може ефикасно инхибирати фиброзу бубрега и смањити оштећење бубрега код мишјих модела [15]. Поред тога, неки истраживачи су открили да егзозоми добијени из мезенхималних матичних ћелија коштане сржи (БМСЦ) могу промовисати пролиферацију епителних ћелија бубрежних тубуларних ћелија смањењем апоптозе и активирањем фосфатидилинозитол 3-киназе/протеин киназе Б (ПИ3К/Акт) пут, Да игра заштитну улогу [16].
Истраживачки тим је открио да је БМСЦ егзосомална миРНА побољшала повреду ДКД подоцита регулацијом метилације (још није објављено). Стога се очекује да ће егзосоми добијени из матичних ћелија постати нова метода лечења „без ћелија“ за лечење ДКД и да ће имати широке изгледе за примену.
Укратко, учесталост дијабетеса у Кини расте, број пацијената са ДКД се повећава, удео ДКД у завршној фази код пацијената на дијализи расте, а економски и друштвени терет који доноси ДКД постаје све већи. Превенција и контрола су постали главни правац и главно бојно поље превенције и лечења ХББ.
С једне стране, треба да одговоримо на националну стратегију и ојачамо ДКД научно образовање и примарну превенцију; с друге стране, требало би да интензивирамо основна истраживања како бисмо открили механизам ДКД и фокусирати се на четири тачке за лечење ДКД: ухватити основну тачку, притиснути жариште и разбити циљну тачку, Циљати на фокус да побољшамо прогнозу пацијената са ДКД и смањити појаву ЕСРД.
за више информација:Ali.ma@wecistanche.com
