Ефекат и механизам вербаскозида у лечењу неуродегенеративних болести

За више информација. Контактирајте:tina.xiang@wecistanche.com

Апстрактан: Вербасцосиде је активни састојак кинеских биљака као што је Рехманниа глутиноса,Цистанцхедесертицола и Форситхиа. Студије су показале да вербаскозид може да антагонизује неуротоксичност посредовану амилоидним, глутаматним и пероксинитритним јонима кроз трансдукцију сигнала Нрф2, ЕРК и ПИ3К/Акт и инхибира апоптозу митохондријалног пута; преко НФ-κБ И ТАК-1/ЈНК/АП-1 трансдукције сигнала регулише имунолошку функцију, инхибира упалу; такође регулише аутофагију. Вербасин је показао терапеутско обећање уАлцхајмерова болестиПаркинсонова болест.

Кључне речи: Вербасин; Алцхајмерова болест; Паркинсонова болест

Вербасцосиде(Вербаскозид/Актеозид), алиас ергостерозид, Вербасин, припада фенилпропаноидним гликозидима. Истраживања су показала да пет врста Рехманниа глутиноса, Рехманниа глутиноса лист, Литхоптера лима лист, Цистанцхе десертицола, Форситхиа суспенсе и Сицаморе садрже различите количине вербаскозида, међу којима лист Рехманниа глутиноса има највећи садржај. Са медицинске тачке гледишта, Рехманниа глутиноса и Цистанцхе десертицола су најчешће коришћени кинески лекови који садрже вербасин и који се широко користе у клиничкој пракси.Вербасинима различите физиолошке функције као што су антиоксиданс, антиинфламаторни одговор, неуропротекција, имунолошка регулација, антитумор и зарастање рана. Механизам вербаскозида у лечењу уобичајених неуродегенеративних болестиАлцхајмерова болеста уводи се Паркинсонова болест.

Кликните да бисте сазнали више информација о производима.

1 Фармаколошки ефекат Вербасина

1. 1 Антиоксидативни стрес, антагонизује неуротоксичност, инхибира апоптозу неурона

1. 1. 1 Уп-регулација ХО-1 хема кроз Нрф2, ЕРК и ПИ3К/Акт путеве

Оксигеназа-1 (ХО-1) је ензим који ограничава брзину у процесу катаболизма хема, катализујући претварање хема у биливердин, угљен моноксид и слободно гвожђе и претварајући горе наведене супстанце у билирубин у формирају ендогену заштиту Супстанце су кључни фактори у одговору на оксидативно оштећење. Студије су показале да ХО-1 има неуропротективни ефекат на оштећење неурона изазвано оксидативним стресом. Кроз експерименталне студије, ХОНГ ет ал. открили да је експресија ХО-1 протеина повећана на начин који зависи од времена и концентрације након третмана ПЦ12 ћелија вербасином. Ин виво студије су показале да је вербасин индуковао експресију протеина ХО-1 код СД пацова, а механизам је углавном био последица активације Нрф2 вербасином. фактор транскрипције, и регулише експресију ХО-1 преко ЕРК и ПИ3К/Акт путева. Међу њима, већина гена који кодирају фазу ИИ детоксикације и ензиме антиоксиданса имају АРЕ секвенцу у свом промоторском региону, а Нрф2 је важан фактор транскрипције који регулише експресију ХО-1 гена вођеног АРЕ, а његов експресиони производ је супероксид дисмутаза (СОД), каталаза и други антиоксидативни ензими и систем редукције ГСХ су укључени у регулацију оксидативног стреса у телу; ЕРК и Акт су оба главни ензими за конверзију сигнала укључени у заштиту ћелија од оксидативног стреса. Стога ова студија верује даВербасинје активатор Нрф2 и индуктор експресије ХО-1, и игра антиоксидативну и улогу ублажавања неуротоксичности кроз појачану регулацију ХО-1.

1. 1. 2 Инхибиција апоптозе митохондријалног пута

Реактивне врсте кисеоника (РОС) су продукти редукције једног електрона из класе кисеоника у телу. Производе их фагоцити у телу кроз механизам респираторног праска када су стимулисани и главни су посредници за фагоците да играју фагоцитозу и убијају. Међутим, ако дође до абнормалности у телу, реактивне врсте кисеоника губе равнотежу и акумулирају се, што ће изазвати оксидативно оштећење. РОС се може генерисати у митохондријама, што доводи до напада слободних радикала мембранских фосфолипида и смањења потенцијала митохондријалне мембране (ММП), што резултира ослобађањем интермембранског протеина цитохром ц из митохондрија и на крају активацијом каспазе-3. Повишење Бака, члана породице Бцл-2, и његова транслокација на митохондријалну мембрану играју кључну улогу у путу митохондријалне апоптозе. Након транслокације на митохондријалну мембрану, Бак може да хомодимеризује и активира терминалне каспазе мењајући митохондријалну функцију, што доводи до ослобађања про-апоптотичких фактора у цитоплазму. Бцл-2 је инхибирао деполаризацију митохондрија и производњу РОС, док је Бак индуковао деполаризацију митохондрија и производњу РОС. Бак и Бцл-2 су повезани са процесом апоптозе изазваним агенсима који генеришу РОС као што је А 25-35. Студије су показале да Вербасин инхибира повећање интрацелуларног РОС-а и игра антиоксидативну улогу; у исто време, смањује однос Бак/Бцл-2, јер ослобађање цитохрома ц у митохондријама покреће активацију каспазе, блокирање овог кључног корака ће ометати програм ћелијске смрти, чиме ће се спасити умирући неурони. Студија је такође показала да је вербаскозид ублажио А 25-35-индуковану митохондријалну дисфункцију, која је штитила СХСИ5И ћелије од А 25-35 неуротоксичности. Поред тога, неке студије су показале да вербасин има значајан неуропротективни ефекат на апоптозу индуковану МПП плус митохондријалном дисфункцијом у ћелијама ПЦ12, која је повезана са уклањањем слободних радикала, инхибирањем смањења потенцијала митохондријалне мембране и заштитом од оксидативног стреса. изазвана токсична оштећења. повезан.

1. 1. 3 Инхибирањем прилива калцијума изазваног глутаматом, смањујући производњу НО

Глутамат је главни ексцитаторни неуротрансмитер у централном нервном систему, који је укључен у синаптички пренос и повезан је са пластичношћу неурона, учењем и памћењем. Али прекомерна активација изазива неуротоксичност посредовану глутаматом, која игра кључну улогу у низу неуродегенеративних болести. Ексцитотоксичност изазвана глутаматом карактерише брз прилив вишка јона калцијума, праћен активацијом разних ензима укључујући НОС, који производи вишак НО повећањем формирања РОС, што доводи до неуротоксичности. Пошто губитак хомеостазе јона калцијума може изазвати деполаризацију митохондрија, мембрански потенцијал унутрашње митохондријалне мембране може се распршити, чиме се отварају прелазне поре митохондријалне пермеабилности, што резултира проласком цитохрома Ц, фактора који индукује апоптозу и других супстанци, тако да глутамат узроци Прилив јона калцијума може произвести оксидативна оштећења и про-апоптотичке ефекте. Студије су показале да вербаскозид одржава митохондријски потенцијал смањујући прилив калцијума изазваног глутаматом, побољшавајући антиоксидативни одбрамбени систем против неуротоксичности.

1. 1. 4 Инхибиција хиперактивације митохондрија изазване ОНОО--

ОНОО- (пероксинитрит) се производи брзом реакцијом супероксид ањона (О2-) и азот-оксида (НО) који настаје активацијом НОПХ оксидазе и иНОС, респективно, у поређењу са реактивним врстама кисеоника и реактивним врстама азота, ОНОО- имају јачу пенетрацију кроз мембрану и већу цитотоксичност за ЦНС [10]. Протеин 1 везан за динамику (Дрп1) је важан митотички медијатор, ОНОО- може посредовати у модификацији нитрације и склапању Дрп1, промовисати регрутацију митохондрија и митотичку активацију и повећати пермеабилност митохондријалне мембране, тако да су митохондрије главне мете ОНОО-а. У експерименталној студији која је користила вербаскозид за лечење мишева са моделом мултипле склерозе, истраживачи су открили да вербаскозид смањује производњу ОНОО, смањује експресију иНОС и НАДПХ оксидазе и инхибира вишак фагоцитозе посредоване ОНОО. , заштита неуронских ћелија од нитрификационе цитотоксичности потискује неуронску апоптозу и оштећење митохондрија у кичменој мождини миша.

1. 2 Регулише имунолошку функцију

1. 2. 1 Инхибиција активације НФ-κБ

НФ-κБ (појачање κ-лаког ланца Б ћелија активираног нуклеарним фактором) је важан интрацелуларни фактор нуклеарне транскрипције, који учествује у инфламаторном одговору и имунолошком одговору тела, и регулише апоптозу и одговор на стрес. , чија је хиперактивација повезана са разним инфламаторним променама. Интерлеукин-32 (ИЛ-32) је проинфламаторни цитокин који може индуковати макрофаге да производе велику количину фактора туморске некрозе-, што је уско повезано са појавом хроничне инфламације и тумора. Студије су показале да ИЛ-32 индукује ћелије прекурсора остеокласта да разграђују ИκБ на начин који зависи од времена, активира НФ-κБ пут, утиче на ослобађање различитих цитокина и фактора адхезије и производи антиинфламаторне ефекте. Главни механизам је да ИЛ-32 стимулише домене 1 и 2 олигомеризације нуклеотида, чиме активира протеин 2/РИЦК/ЦАРДИ-АК који интерагује са рецептором серин/треонин киназе, што резултира активацијом НФ-κБ. Последњих година, стране студије су показале да вербаскозид инхибира експресију низа проинфламаторних фактора (као што су ИЛ-1, ИЛ-6 и ТНФ-) блокирањем ИЛ-32 , и блокира НФ-κБ пут, чиме се инхибира експресија проинфламаторних цитокина. Активација ћелија сличних макрофагима има антиинфламаторну улогу. Поред ИЛ-32, ТЛР4 (Толл-лике рецептор 4) активира неутрофиле кроз НФ-κБ пут и повећава производњу проинфламаторних цитокина. У експерименталној студији интрацеребралног крварења, открили смо да инхибирањем ТЛР4 сигнализације, вербаскозид инхибира микроглијалну активацију у систему ко-културе и у мишјем моделу ИЦХ, чиме се смањује токсичност неурона.

1. 2. 1 Спречити активацију ТАК-1/ЈНК/АП-1 сигналног пута

Трансформирајући фактор раста б-активирана киназа-1 (ТАК-1) је члан породице протеин-киназе активиране митогеном (МАПК), која је постала АП-1-активирани кључни регулатор сигнала трансдукционе каскаде. Вишеструки докази подржавају активацију проинфламаторних молекула као што су бактеријски липополисахариди преко ТАК-1 за активирање различитих протеин киназа укључујући п38, ЈНК, ИКК-б и ПКБ/Акт. Поред тога, пријављена је и активација фактора транскрипције АП-1 у фосфорилацији МАПК. Ови интрацелуларни сигнални путеви који контролишу експресију сродних гена могу посредовати у инфламаторном одговору. Фаза протеина тирозин фосфата (СХП-1) је важан негативни регулатор експресије инфламаторних гена у имуном систему и централном нервном систему. СХП-1 производи антиинфламаторне функције промовишући опстанак макрофага. Поред тога, СХП-1 је важан негативни регулатор неколико киназа, као што су ЕРК1/ЕРК2 МАПК, п38 МАПК и ЈНК, који играју улогу у производњи азот-оксида изазваној ИФН и/или ЛПС. Показало се да вербаскозид може да спречи и инактивира фосфорилацију ТАК1 изазвану липополисахаридом, што доводи до значајног смањења нивоа ЈНК протеина, што доводи до инактивације фактора транскрипције АП-1. Истраживачи су ућуткали ген који кодира протеин СХП-1 и показали да је његов губитак транскрипције повезан са фосфорилацијом ТАК-1/ЈНК система, што је резултирало појачаном експресијом АП{23}}, што сугерише да инхибиторни ефекат вербаскозида зависи од СХП-1. Све у свему, вербаскозид је умањио активацију ТАК-1/ЈНК/АП-1 сигналног пута повећањем фосфорилације СХП1 и показао антиинфламаторни ефекат.

1. 3 Инхибиција токсичности амилоида

Амилоид (А) је полипептид који садржи 39 до 43 аминокиселине произведене протеолизом амилоидног прекурсора протеина (АПП) помоћу - и -секретазе. у крви и цереброспиналној течности. Ако се А акумулира превише, може се депоновати у можданом ткиву и формирати сенилне плакове, што је један од главних патолошких маркера Алцхајмерове болести. Међу њима, А 1-42 има јачу токсичност и кључни је протеин у патогенези АД. Интрацеребрална ињекција А 1-42 код АД пацова може изазвати оштећење памћења, морфолошке промене у можданом ткиву и укључити холинергички и моноамински нервни систем. неуронска дегенерација. Истраживање Ху Хангјинга је открило да вербасин може да се одупре синаптичком оштећењу и неуронској апоптози изазваној таложењем А 1-42 повећањем експресије СХИ (протеина који регулише ослобађање неуротрансмитера) у неуронима у мозгу. Стране студије су откриле да је у животињским моделима сличним АД, механизам којим ињекција А 1-42 у бочну комору доводи до оштећења памћења уско повезан са таложењем А и каскадним реакцијама, као што је централна холинергичка дисфункција, укључујући смањење Нивои АЦх и АЦхЕ. активност је навише регулисана. Вербасин у 2,5 до 5. При 0 мг/кг, ниво АЦх у хипокампусу може да се повећа, а појачана регулација активности АЦхЕ у хипокампусу може бити инхибирана, али само у 5,5. При 0 мг/кг, може смањити таложење А и преокренути поремећај кортикалног нивоа Ацх код пацова са перфузијом А 1-42. Друге студије су показале да вербасин инхибира агрегацију А 42 на начин који зависи од дозе, а катехолни део његовог молекула игра кључну улогу у овој инхибиторној активности.

1.4 Регулација аутофагије

Циљ рапамицина (мТОР) код сисара је очувана серин/треонин-протеин киназа која регулише иницијацију транслације протеина. Укључен је у трансдукцију сигнала у вишеструким сигналним путевима, укључујући транскрипцију гена, биосинтезу рибозома, иницијацију транслације протеина, аутофагију и апоптозу. Аутофагија је програмирани режим смрти ћелије. Умерена аутофагија може да одржи ћелијску хомеостазу и реагује на спољашње стимулусе, док прекомерна аутофагија може оштетити органеле и ћелијске структуре, изазивајући абнормалне функционалне промене. Оксидативни стрес производи велики број реактивних врста кисеоника и реактивног азота, који могу инхибирати мТОР сигнални пут, што резултира блокирањем одговарајуће транслације мРНА и експресије протеина. Међутим, неке студије су показале да вербаскозид може да смањи формирање аутофагозома, а такође може да повећа експресију маркера аутофагије као што су Бецлин-1, ЛЦ3-ИИ и П62 да би активирао мТОР пут када тело је стимулисано спољашњом исхемијом и хипоксијом. , што указује да вербасин не може само да инхибира прекомерну активацију аутофагије, већ и да одржава одређену активност аутофагије, и игра улогу у заштити неурона регулацијом равнотеже аутофагије.

2 Вераскозид у лечењу неуродегенеративних болести

2. 1 Алцхајмерова болест

Алцхајмерова болест (АД) је најчешћа прогресивна неуродегенеративна болест, коју карактеришу поремећаји у понашању као што су когнитивна дисфункција и губитак неурона, сенилни плакови и неурофибриларни заплети. нодалне патолошке промене. когницију болесника са АД

Дисфункција и поремећаји неуротрансмитера су уско повезани са амилоидном каскадом, амилоидном олигомеризацијом и амилоидном цитотоксичношћу. Много је фактора укључених у патолошки механизам АД, укључујући А амилоидну каскаду, хиперфосфорилацију Тау протеина, оксидативни стрес и инфламаторну каскаду. Према постојећим истраживањима, главни модели ћелија које вербасин користи за лечење Алцхајмерове болести су ПЦ12 ћелије и СХ-СИ5И ћелије, а животињски модели су АД пацовски модел перфузиран са А 1-42, д-галактозом и скополамином. Мишеви деменције Модел и АлЦл3 комбинована индукција

вођен модел старења миша [30]. Његов терапеутски механизам се може сажети на следећи начин: ①Смањити таложење А, побољшати таложење А у мозгу пацијената са АД и побољшати нормалну синаптичку активност између неурона блокираних таложењем А. ②Смањите производњу РОС посредовану А, регулишете сигнални пут апоптозе кроз породицу Бцл-2, цитохром ц и каспазу-3, заштитите нервне ћелије од оксидативног оштећења и смањите апоптозу. (3) Ин витро, учествује у неуропротективном ефекту против неуротоксичности А тако што активира ЕРК и ПИ3 К/Акт сигналне путеве и истовремено изазива нуклеарну транслокацију Нрф2 да повећа експресију ХО-1. ④ Значајно повећани хипокампални неурони и Ниссл тела, скратили су латенцију одговора мишева АД модела и смањили број грешака да би се ублажило оштећење памћења.

2. 2 Паркинсонова болест

Паркинсонова болест(ПД) је друга најчешћа неуродегенеративна болест коју карактеришу клиничке манифестације као што су тремор у мировању, брадикинезија, миотонија, поремећај постуралног хода и нигростриатални допаминергички неурони. Дегенерација, агрегација -синуклеина и друге патолошке промене. Масивна дегенерација допаминергичких неурона изазива смањење МАП2 и повећање каспазе-3, а ове промене могу довести до деполаризације митохондрија и погоршати апоптозу допаминергичких неурона. Поред тога, промене у експресији тирозин хидроксилазе у нигростријаталном систему уско су повезане са појавом и развојем Паркинсонове болести. Према постојећим истраживањима, главни животињски модели који се користе за лечење ПД вербасином су ПД пацови изазвани ротеноном и модели повреде нерва зебрице изазване 6-хидроксидопамином (6-ОХДА). Његов терапеутски механизам се може сажети у следеће аспекте: 1) Кроз продирање кроз крвно-мождану баријеру, активирање Нрф2-АРЕ пута, повећање активности СОД, ЦАТ, ГСХ-Пк и других антиоксидативних супстанци, и смањење садржаја МДА ради детоксикације и неуропротективних активности. ②Смањите -синуклеин, смањите његову експресију комбиновањем са каспазом-3, повећајте експресију МАП2 и заштитите неуронске ћелије оштећене МПП плус и глутаматом. ③ Значајно је повећана експресија мРНК и протеина тирозин хидроксилазе (ТХ), а број имунореактивних неурона тирозин хидроксилазе смањио је губитак експресије ТХ у супстанцији нигра ин виво и блокирао 6-ОХДА ин виво. Оштећени допаминергички неурони супстанције нигре умиру.

3 Закључак

Уобичајене неуродегенеративне болести,Алцхајмерова болест, иПаркинсонова болест, оба се појављују у касној фази когнитивне дисфункције, што доноси тежак терет многим појединцима и породицама. Са развојем медицине, истраживање људи о неуродегенеративним болестима наставило је да се продубљује, а вишеканални и вишециљани третман је коришћен за побољшање симптома пацијената са неуродегенеративним обољењима. Вербасични гликозид је активни састојак Рехманниа глутиноса,Цистанцхе, Форзиција и други традиционални кинески лекови. Он антагонизује неуротоксичност посредовану амилоидним, глутаматним и пероксинитритним јонима путем трансдукције сигнала као што су Нрф2, ЕРК и ПИ3К/Акт. Инхибира апоптозу митохондријалног пута; регулише имунолошку функцију и инхибира упалу путем трансдукције сигнала НФ-κБ и ТАК-1/ЈНК/АП-1; такође регулише аутофагију. Стога, вербаскозид показује добре терапеутске изгледе за Алцхајмерову болест и Паркинсонову болест и представља класу лекова са потенцијалом за развој.