Ефекат рамиприла на бубреге, плућа и срце АЦЕ2 у моделу дијабетичких мишева
Mar 28, 2022
АПСТРАКТАНПозадина: Тешки акутни респираторни синдром коронавирус 2 (САРС-ЦоВ-2) је одговоран за актуелну болест корона вируса 2019 (ЦОВИД-19). Главни орган погођен овом инфекцијом су плућа и вирус користи ензим који конвертује ангиотензин 2 (АЦЕ2) као рецептор за улазак у циљне ћелије. У том контексту, покренута је контроверза у вези са употребом блокатора ренин-ангиотензин система (РААС), пошто ови лекови могу повећати експресију АЦЕ2 у неким ткивима и потенцијално повећати ризик од инфекције САРС-ЦоВ{11}}. Ово је посебно забрињавајуће код пацијената са дијабетесом јер је дијабетес фактор ризика за ЦОВИД-19. Методе: 12-недељни мишеви са дијабетесом (дб/дб) лечени су рамиприлом или контролом носача током 8 недеља. Недијабетични дб/м мишеви су укључени као контроле. Експресија и активност АЦЕ2 проучаване су у плућима,бубрезии срца ових животиња. Резултати:БубрегАктивност АЦЕ2 је повећана код дб/дб мишева у поређењу са дб/м (143,2 процента ± 23 процента наспрам 100 процената ± 22,3 процента, п=0.004), док рамиприл није имао значајан ефекат. У плућима, нису нађене разлике у АЦЕ2 када се упореде дб/дб мишеви са дб/м и рамиприл такође није имао значајан ефекат. У срцу, дијабетес је смањио активност АЦЕ2 (83 процента ± 16,8 процената, наспрам 100 процената ± 23,1 проценат п=0.02), а рамиприл је значајно повећао АЦЕ2 (83 процената ± 16,8 процената наспрам 98,2 процената ± 15 процената, п=0.04). Закључци: У мишјем моделу дијабетеса типа 2, рамиприл није имао значајан утицај на активност АЦЕ2 ни у једномбубрегаили у плућима. Због тога је мало вероватно да РААС блокатори или барем инхибитори ензима који конвертује ангиотензин повећавају ризик од инфекције САРС-ЦоВ-2 повећањем АЦЕ2.
Кључне речи:ЦОВИД-19; дијабетес; РААС блокада; Лунг; болести бубрега; бубрега
ЦИСТАНЦХЕ ЋЕ ПОБОЉШАТИ БОЛЕСТИ БУБРЕГА/БУБРЕГА
УводПандемија изазвана тешким акутним респираторним синдромом коронавирус 2 (САРС-ЦоВ-2) која је почела у децембру 2019. године у Вухану, у Кини, довела је до светске санитарне кризе. Плућа су главни захваћени орган код корона вирусне болести-19 (ЦОВИД-19). САРС-ЦоВ-2 користи трансмембрански протеин ензим који конвертује ангиотензин 2 (АЦЕ2) као један од рецептора за улазак у циљне ћелије (Хоффманн ет ал., 2020), што је карактеристика која се дели са САРС-ЦоВ (вирусом који изазвао епидемију САРС-а 2002) (Ли ет ал., 2003). АЦЕ2 је карбоксипептидаза која трансформише ангиотензин-И (Анг-И) и ангиотензин-ИИ (Анг-ИИ) у ангиотензин-1-9 (Анг-1-9) и ангиотензин-1-7 (Анг{{23 }}), редом. Овај ензим је део алтернативног пута система ренин-ангиотензин-алдостерон (РААС). Његова активација сама по себи има вазодилататорне ефекте и на негативан начин регулише класични крак РААС (вазоконстриктор) (Обукхов ет ал., 2020; Ромеро ет ал., 2015). АЦЕ2 је широко експримиран у проксималним тубуларним ћелијамабубрега(Лели ет ал., 2004). У мањој мери је изражен и у плућима (у пнеумоцитима типа 2) (Хамминг ет ал., 2004; Серфозо ет ал., 2020) и срцу (у кардиомиоцитима) (Оудит ет ал., 2009). Увиди које је пружила прва пандемија САРС-ЦоВ 2002. године, открили су да је инфекција САРС-ЦоВ изазвала смањење експресије АЦЕ2 у плућима. Код акутне повреде плућа, недостатак АЦЕ2 је повезан са појачаним оштећењем ткива, што се може приписати прекомерној активацији вазоконстрикторног крака РААС-а (осе рецептора АЦЕ/Анг-ИИ/ангиотензин-ИИ типа 1) (Куба ет ал. , 2006). Стога се чини да РААС игра важну улогу у озбиљности повреда плућа повезаних са инфекцијом САРС-ЦоВ{15}}. Даље, дерегулација РААС се класично види код дијабетеса, а промене у експресији АЦЕ2 су идентификоване убубрегаи срце пацијената са дијабетесом (Реицх ет ал., 2008). Подаци мета-анализе су открили да пацијенти заражени САРС-ЦоВ-2 немају већу преваленцију дијабетеса, иако пацијенти са дијабетесом показују повећан ризик да оболе од тешких облика САРС-ЦоВ-2 инфекције и лошијих исхода (Фадини ет ал., 2020). Отприлике 40 процената пацијената са дијабетесом типа 2 је хипертензивно („Студија о хипертензији код дијабетеса (ХДС): И. Преваленција хипертензије код новопријављених пацијената са дијабетесом типа 2 и повезаност са факторима ризика за кардиоваскуларне и дијабетичке компликације,“ 1993) и стога су лечени блокаторима РААС: инхибиторима ангиотензин-конвертујућег ензима (АЦЕис) или блокаторима рецептора ангиотензина-ИИ типа 1 (АРБ). Поред тога, ови лекови се такође широко користе за лечење недијабетичке хипертензије и протеинурије у неколико случајеваболести бубрега(Гарциа-Царро ет ал., 2019).
Током првог таласа пандемије ЦОВИД{0}}, покренута је контроверза у вези са употребом РААС блокатора јер су неке студије на експерименталним моделима показале да је третман овим лековима повећао експресију АЦЕ2 у срчаном ткиву (Феррарио ет ал., 2005. ; Исхииама ет ал., 2004; Оцаранза ет ал., 2006) и убубрежниваскулатуре (Солер ет ал., 2009). Због ових претклиничких доказа, сугерисано је да би третман РААС блокаторима могао повећати осетљивост на САРС-ЦоВ-2 инфекцију стварајући парадокс јер се повећани нивои АЦЕ2 обично сматрају заштитним ткива (Алексова ет ал., 2020. ; Спаркс ет ал., 2020; Ванг ет ал., 2020). Упркос резултатима горе поменутих студија (Феррарио ет ал., 2005; Исхииама ет ал., 2004; Оцаранза ет ал., 2006; Солер ет ал., 2009) нема довољно доказа који би потврдили да ови лекови подстичу експресију АЦЕ2 као други аутори који користе сличне експерименталне моделе нису приметили модулацију АЦЕ2 индуковану блокаторима РААС (Бурцхилл ет ал., 2012; Буррелл ет ал., 2005). Штавише, ефекти РААС блокатора на модулацију АЦЕ2 плућа су једва процењени. У недавном извештају, Висоцки и сарадници су описали АЦЕ2 модулацију убубрегаи плућа мишева (Ц57БЛКС/Ј) третираних РААС блокаторима (телмисатан или каптоприл) (Висоцки ет ал., 2020). Овде проучавамо ефекте АЦЕи (рамиприла) набубрега, АЦЕ2 плућа и срца у мишјем моделу дијабетеса типа 2.
ЦИСТАНЦХЕ ЋЕ ПОБОЉШАТИ ИНФЕКЦИЈУ БУБРЕГА/БУБРЕГА
2. Материјал и методе
2.1.Поступци на животињамаОсмонедељни мужјаци дијабетичких мишева са дефицитом лептинског рецептора (дб/дб) и недијабетички хетерозиготи (дб/ плус ) су купљени од Цхарлес Ривер (БКС.Цг-Доцк7м плус / плус Лепр"Ј.Страин Цоде: 607 ).Мишеви су смештени у групе од по 4 максимално по кавезу са ад либитум приступом редовним мишевима. Једу и воду под циклусом од 12 х светлости: 12 х мрака. После 4 недеље (12-недељни мишеви) група дб/дб (н =7) је третирана рамиприлом (8 мг/кг/дан) разблаженим у води за пиће (20 мг/Л) током 8 недеља. Возило дб/дб (н=7 )и дб/м (н=7) су коришћени као контроле. Тежина и глукоза у крви су праћени сваке две недеље и крвни притисак пре и после третмана (погледајте додатне методе). После периода третмана, животиње су жртвоване под натријумом пентобарбитал анестезија.Мишеви су затим перфузирани хладним ПБС 1к и пуна крв је добијена пункцијом срца.Узорци крви су сакупљени у епрувете са гелом за активацију згрушавања (41.1378.005, Сарстедт, Немачка) да би се добило с ерум. Након тога, тхебубрег,срце и плућа су уклоњени, брзо замрзнути у течном азоту и одржавани на -80 степени Ц до употребе. Поред тога, деобубрегаа срце је фиксирано у 10 посто формалина и парафина за хистолошке анализе. Експериментални протокол је одобрила Етичка комисија за експериментисање на животињама Истраживачког института Вал д'Хеброн (47.18 ЦЕЕА). Све процедуре су спроведене у складу са смерницама Генералитата де Цаталуниа у оквиру директива Европског савета за заштиту и брига о животињама које се користе у истраживачке и друге научне сврхе (2010/63/ЕУ).
2.2. АЦЕ2 анализаЕкспресија АЦЕ2 гена и протеина, као и активност АЦЕ2, анализирани су убубрега, екстракти плућа и срца. У серуму је процењена само активност АЦЕ2. Експресија АЦЕ2 гена је мерена помоћу РТ-кПЦР и А△Цр метода је примењена за релативну квантификацију коришћењем хипо-ксантин фосфорибозилтрансферазе 1 (ХПРТ) као гена за одржавање. Нивои АЦЕ2 протеина су процењени Вестерн блот-ом и АЦЕ2 активност је одређена флуоресцентним ензимским тестом коришћењем АЦЕ2-угашеног флуорогеног супстрата (Мца-Ала-Про-Лис (Днп)-ОХ: Ензо Лифе-Сциенцес) како је описано раније (Риера ет ал.2016). Поред тога, убубрегаа у срцу смо имунохистохемијом детектовали АЦЕ2. Методологија је детаљно описана у додатним методама.
2.3. статистичке анализеНормална дистрибуција је проверена упоређивањем наших података са предвиђеном нормалном дистрибуцијом помоћу квантил-квантила (КК) графикона и потврђена тестовима нормалности (Схапиро-Вилк и/или Колмогоров-Смирнов). Групе су упоређене (дб/м вс дб/дб и дб/дб вс дб/дб плус Рамипри) помоћу Велцх т-тестова када је нормалност испуњена или Манн-Вхитнеи теста када су подаци пратили ненормалну дистрибуцију. Подаци су увек изражени као средња вредност ± стандардна девијација (СД). П-вредности су детаљне да би се проценила поузданост поређења и статистичка значајност је узета у обзир када је п мање од или једнако 0.05. Све статистичке анализе и графикони су изведени са ГрапхПад Присм Верзија 8.2.1.
3. Резултати
3.1. Рамиприл смањује крвни притисак код дб/дб мишеваКоначни циљеви ове студије били су да се процени (1) како се дијабетички контекст модулишебубрежни, плућни и срчани АЦЕ2 (САРС-ЦоВ-2 рецептор за инфицирање циљних ћелија) и (2) да ли третман АЦЕи може да модификује понашање АЦЕ2 код дијабетеса. У том циљу,12-недељни мишеви са дијабетесом (дб/дб) су лечени рамиприлом (8 мг/кг/дан), АЦЕи, током 8 недеља. Возило дб/дб и мишеви без дијабетеса (дб/м) су укључени као контроле. Као што се и очекивало, сви дијабетички мишеви, и третирани рамиприлом и вехикулом, показали су хипергликемију и повећану тежину на крају експеримента у поређењу са мишевима са дб/м (табела 1). У нашем експерименталном окружењу, дб/дб мишеви су приказали смањен систолни и дијастолни крвни притисак у поређењу са контролним дб/м мишевима (види табелу 1). Као што се и очекивало, примена рамиприла током 8 недеља значајно је смањила систолни крвни притисак у поређењу са групом са вехикулумом дб/дб и/или дб/м (Табела 1) што показује да је третман рамиприлом био ефикасан.
3.2. АЦЕ2 се повећава у бубрезима дб/дб мишева који нису модификовани рамиприломПроучавали смо модулацију АЦЕ2 убубрегаиз дб/м, носача дб/дб и дб/дб мишева третираних рамиприлом користећи два приступа: (1) експресија АЦЕ2 гена помоћу кПЦР и (2) тест активности АЦЕ2 коришћењем флуоресцентног супстрата. Носилац дб/дб мишеви су показали повећану експресију гена АЦЕ2 бубрега у поређењу са дб/м(1.011 ± 0.16 наспрам 1582 ± 0,18, п<0.0001), this="" effect="">
поништено применом рамиприла (1,280 ± 0,18, п=0,01) (слика 1, А). Бубрежна АЦЕ2 активност (100 процената ± 14,2 процената наспрам 114 процената ± 31,9 процената, п=0.2) такође је имала тенденцију повећања у дб/дб у возилу, међутим рамиприл није модификовао његову активност (114 процената ± 31,9 процената наспрам 109,3 одсто ± 18,6 одсто) (слика 1Д)). У екстрактима протеина обогаћеним мембраном, постало је очигледно да су дб/дб животиње имале повећану активност АЦЕ2 у поређењу са дб/м (100 процената ± 22,3 процената наспрам 143,2 процената ± 23,1 процената, п=0.004) и , опет, рамиприл није модификовао активност АЦЕ2 убубрегаекстракти обогаћени мембраном (слика 2А). Убубрегапресецима ткива, експресија АЦЕ2 је била локализована на ивици четкице тубуларних ћелија и бојење је било израженије у дб/дб у поређењу са дб/м (слика 3). Нисмо приметили веће промене у дистрибуцији АЦЕ2 убубрегаживотиња третираних рамиприлом у поређењу са нетретираним дб/дб (слика 3).
3.3. Рамиприл није модификовао плућни АЦЕ2 код дб/дб мишева У плућима смо извели исти приступ као убубрегада проучава АЦЕ2. Нисмо пронашли никакве разлике између дб/м и дб/дб носача у вези са експресијом АЦЕ2 гена (слика 1, Б) углавном у вези са великом варијабилности у експресији АЦЕ2 мРНА (0.97 ± {{6} }.8 вс 1.07 ± 0.71, п=0.63). Нисмо успели да пронађемо разлике између активности плућа и АЦЕ2 (нити у укупним екстрактима протеина или у екстрактима обогаћеним мембраном) (слике 1Е и 2Б, и допунске слике 1 и 2, респективно). Штавише, у плућима дб/дб, лечење рамиприлом није изазвало промене у експресији и активности АЦЕ2 гена (слике 1Б и Е, сл. 2Б и допунске слике 1 и 2).
3.4 АЦЕ2 је смањен у срцу д/д и рамиприл нормализује нивое АЦЕ2Такође смо анализирали АЦЕ2 у срцу У срчаном ткиву, АЦЕ2 се значајно смањио у дб/дб у односу на дб/м пратећи оба нивоа мРНА (1.01±0.12вс {{8 }}.84±0.16,п=0.05)(Сл.1Ц)иАЦЕ2активност (100% ±23.1% вс 83% ±16.8% ,п=0.02)(臣г.1Ф) .У екстрактима обогаћеним мембраном, активност АЦЕ2 је такође значајно смањена у дб/дб у поређењу са дб/м (слика 2О. Третман рамиприлом је значајно повратио активност АЦЕ2 код посматраних контролних дб/м мишева (83 процента ±16,8 процената в 98,2 проценат ±15 процената ,п=0.04) (Слика 1Е). Међутим, рамиприл није био у стању да модификује експресију АЦЕ2 гена у срцу (Слика, ИЦ). Даље, проценили смо дистрибуцију АЦЕ2 у срчаном ткиву где је АЦЕ2 бојење је показало дифузну дистрибуцију са повећаним АЦЕ2 бојењем у неким областима. Приметили смо да је интензитет бојења био блажи у дб/дб у поређењу са дб/м. Чинило се да Рамиприл обнавља интензитет бојења (Хиг 3).
3.5 Серумска активност АЦЕ2 је повећана у дб/дб и није модификована рамиприломКоначно, измерили смо активност АЦЕ2 у узорцима серума дб/м, дб/дб и дб/дб третираних рамиприлом. Серумска активност АЦЕ2 је значајно повећана у дб/дб у поређењу са дб/м (99,9 процената ± 29,3 процената вс 146 процената ±57,2 процената, п= 0.03), а рамиприл није ублажио овај ефекат (146 процената). ±57,2 процената наспрам 128 процената ±55,7 процената ,п= 0.5)(Сл.4).
4. Дискусија
Тренутна пандемија изазвана САРС-ЦоВ-2 изазвала је контроверзу у вези са употребом РААС блокатора код пацијената са ЦОВИД-19. Упркос доказаним предностима употребе АЦЕи или АРБ код кардиоваскуларних пацијената (Феган ет ал,2000; Ромеро ет ал.,2015), сугерисано је да ови лекови могу повећати експресију АЦЕ2, рецептора за САРС-ЦоВ{{ 7}}, а самим тим повећава ризик и озбиљност ЦОВИД-19 (Алексова ет ал,2020; Спарлс ет ал,2020; Ванг ет ал,2020).
Овом студијом смо желели да расветлимо ову контроверзу иу том циљу смо анализирали АЦЕ2 у узорцима бубрега, плућа, срца и серума модела дијабетичких мишева (дб/дб) третираних рамиприлом током 8 недеља. Користили смо дијабетички модел да бисмо утврдили ефекат блокаде РААС-а јер је дијабетички миље фактор ризика за лошу прогнозу код пацијената са ЦОВИД-19 (Фадини ет ал, 2020; Виллиамсон ет ал, 2020). Открили смо повећану експресију АЦЕ2 гена бубрега и активност у екстрактима мембране код дб/дб мишева (слике 1А и 2А, респективно). Претходне студије су такође показале тубуларни бубрежни АЦЕ2 пораст код дб/дб дијабетичких мишева (Висоцки ет ал, 2006; Иеет ал, 2004, 2006) као и код других дијабетичких модела мишева (Риера ет ал, 2016; Висоцки ет ал, 2006 ). Рамиприл је успео да врати повећање АЦЕ2 на нивоу експресије гена, што сугерише да је његова примена била заштитна од штетног ефекта дијабетеса у бубрезима. Наши налази у бубрезима су у супротности са резултатима објављеним у недавном извештају Висоцког и сарадника (Висоцлди ет ал.2020) пошто су описали РААС блокада код Ц57БЛКС/Ј мишева промовише смањење експресије АЦЕ2 заједно са интернализацијом протеина. У нашој студији користећи модел дб/дб мишева, нисмо открили да рамиприл редукује АЦЕ2 активност у бубрезима (Слике 1Д и 2А) и нисмо приметили интернализацију протеина (Слика 3). Чак и тако, открили смо да је третман рамиприлом индуковао смањење експресије АЦЕ2 гена у дб/дб (Слика, 1А). Експресија гена и протеина можда неће бити у корелацији због различитог времена између синтезе и деградације протеина, али резултати добијени у експресији АЦЕ2 гена (Фг.1А) сугеришу да би РААС блокада промовисала смањење АЦЕ2 у бубрезима као што су предложили Висоцки и сарадници ( Висоцлди ет ал.2020). Наш приступ, за разлику од студије Висоцки и цолс. (Висоцлди ет ал.2020), опонашао је пацијенте са дијабетесом који обично примају РААС блокаторе да би одложили прогресију дијабетичке нефропатије (Гарциа-Царро ет ал..2019). Инлине, недавни рат Батцхуа ет ал. је јасно показао у бубрезима и плућима коморбидних мишева са дијабетесом (старење, исхрана са високим садржајем масти и дијабетес изазван стрептозотоцином) да је АЦЕ2 повећан. међутим, блокада РААС-а није успела да је модификује (Батцху ет ал.2020). Тако. бар за бубрег. наши резултати не подржавају идеју да би РААС блокада фаворизовала прекомерну експресију АЦЕ2. Код људи, две независне студије су описале да су тубуларни АЦЕ2 ген и експресија протеина смањени код дијабетичара
нефропатија у поређењу са здравим особама (Мизуири ет ал,2008; Реицх ет ал,2008), иако други аутор није успео да пронађе никакве разлике (Лелиет ал.2004). Што се тиче ефекта блокаде РААС код људи, постоје неки докази да она утиче на експресију АЦЕ2 у бубрезима (Лели ет ал, 2004; Реицх ет ал, 2008).
Такође смо анализирали АЦЕ2 у плућним и срчаним ткивима где је присуство АЦЕ2 много ниже него у бубрезима (додатне слике С1 и С2). Што се тиче плућа, добили смо високу интериндивидуалну варијабилност у експресији АЦЕ2 гена (Сл. 1) што се делимично може објаснити чињеницом да је експресија АЦЕ2 у плућима веома ниска и ограничена на пнеумоците типа 2 (Зиеглер ет ал, 2020). Добили смо добре резултате када је АЦЕ2 процењен мерењем активности ензима. Активност АЦЕ2 плућа била је слична између контролног дб/м и дијабетичара дб/дб и нису примећене разлике у дб/дб третираном рамиприлом у поређењу са вехикулом дб/дб (Фгс.ИЕ и 2Б). Иако АЦЕ2 у плућима није широко проучаван на животињским моделима, пријављено је да НОД мишеви и њихови недијабетичари у леглу имају сличну активност АЦЕ2 у плућима (Роца-Хо ет ал.2017). Насупрот томе, стрептозотоцин и дијабетички мишеви изазвани исхраном са високим садржајем масти показали су повећану активност АЦЕ2 плућа у поређењу са мишевима без дијабетеса (Батцху ет ал., 2020). Што се тиче ефекта РААС блокаде на плућни АЦЕ2, наши резултати су у складу са извештајима Висоцкиет ал и Батцху ет ал. јер ни они нису пронашли разлике укључујући АЦЕ2 активност када су мишеви лечени АРБ или АЦЕи (Батцху ет ал.2020; Висоцлди ет ал.2020). Код људи, студија на 1051 пацијенту је открила да је експресија АЦЕ2 гена плућа смањена од стране дуготрајно лечење АЦЕи, док га АРБ нису променили (Милне ет ал, 2020), иако нису били доступни подаци о нивоима или активности АЦЕ2 протеина.
Експресија и активност срчаног АЦЕ2 гена је значајно смањена у дб/дб микрофону у поређењу са дб/м (Слика 1 и Ф, респективно). У овом случају, третман рамиприлом је повећао активност АЦЕ2 (Слика 1Ф. Ови резултати сугеришу). да у дб/дб моделу дијабетички профил промовише смањење срчаног АЦЕ2 који се обнавља под РААС блокадом. Код дб/дб дијабетичких мишева, смањење срчаног АЦЕ2 изгледа да се дешава током времена као што то раде млађе животиње (старе 8 недеља). не показују смањену активност АЦЕ2 у срцу (Ие ет ал, 2004). Срчани АЦЕ2 се такође смањио код дијабетичких пацова изазваних стрептозотоцином (Киао ет ал, 2015; Схин е ал. 2017) иако други модели дијабетичких мишева показују пораст срчаног АЦЕ2 у поређењу са њиховим друговима у леглу који нису дијабетичари (Пател ет ал, 2012; Роца-Хо ет ал., 2017). Чак и тако, ин витро експерименти сугеришу да глукоза може директно да смањи АЦЕ2 у ћелијама глатких мишића срца и крвних судова (Лаврентиев и Малик , 2009). АЦЕ2 модулација у срцу као и ефекат РААС блока каде је углавном проучаван код инфаркта миокарда (МИ) и на моделима пацова и код људи. У моделу МИ пацова, Оцаранза и сарадници су показали да је активност АЦЕ2 срца смањена у МИ и РААС блокади
са еналаприлом је то преокренуло (Оцаранз ет ал, 2006), слично ономе што се дешава у нашој студији. Међутим, друге студије спроведене на сличним моделима МИ пацова нису дошле до истих закључака (Буррелл ет ал. 2005; Исхииама ет ал, 2004). Код људи, изгледа да је АЦЕ2 повећан у срцу након МИ (Буррелл ет ал, 2005) и код идиопатске и исхемијске кардиомиопатије (Гоултер ет ал, 2004). Према нашим сазнањима, ефекат блокаде РААС на срчану експресију АЦЕ2 није проучаван код људи. Коначно, анализирали смо активност АЦЕ2 у серуму. АЦЕ2 се може наћи и у ћелијским мембранама ћелија ткива и растворљив (сАЦЕ2); који потиче од отпуштања АЦЕ2 везаног за мембрану помоћу домена АДАМ металопептидазе 17 (АДАМ17) (Ламберт ет ал, 2005). АЦЕ2 ради само као рецептор за САРС-ЦоВ-2 на нивоу органа, али је сугерисано да би сАЦЕ2 могао да умањи капацитет инфекције вируса делујући као мамац (Балле ет ал, 2020; Монтеил ет ал, 2020; Висоцл ет ал, 2021), иако ниски нивои сАЦЕ2 у крви тешко да би произвели овај благотворан ефекат. Чак и тако, интересантно је знати да ли су нивои АЦЕ2 у серуму модулирани (или не) код дијабетеса или РААС блокатора јер би то могао бити сигнал варијација у ткивном АЦЕ2 У том смислу, претпостављено је да АДАМ17 може играти важну улогу против такмичећи се за цепање АЦЕ2 са серин-протеазом Трансмембране Серине Протеасе 2 (ТМПРСС2), фундаменталном протеазом за интернализацију САРС-ЦоВ-2 (Палау ет ал.2020). Открили смо да је АЦЕ2 у серуму повећан у дб/дб у поређењу са дб/м и рамиприл није поништио овај ефекат (Фг,.3). Друге студије су такође описале пораст АЦЕ2 у крви код дијабетичких мишјих модела (Риера ет ал.2016; Роца-Хоет ал,2017;
Висоцки ет ал., 2013) и код пацијената са дијабетесом типа 1 (Соро-Паавонен ет ал. 2012) иако ефекат РААС блокаде није широко проучаван. У том погледу код људи, докази нису хомогени. У студији Соро-Паавонена и кол. (Соро-Паавонен ет ал, 2012), АЦЕи терапија је повећала нивое АЦЕ2 у крви и код пацијената и код жена, а лечење АРБ само код жена. Насупрот томе, у недавном препринту, примећен је благи пад АЦЕ2 у крви код третмана АРБ-ом, али АЦЕи није изазвао промене (Емилссон ет ал, 2020).
ЦИСТАНЦХЕ ЋЕ ПОБОЉШАТИ БОЛ БУБРЕГА/БУБРЕГА
Због горе наведених разлика у вези са модулацијом АЦЕ2 међу различитим животињским моделима дијабетичара и код људи, тешко је добити коначан одговор на питање: „Да ли РААС блокада изазива прекомерну експресију АЦЕ2?“. У општем прегледу, узимајући у обзир наше податке и доказе других аутора, стиче се утисак да дијабетички контекст у већини случајева модификује експресију АЦЕ2 и у бубрезима и у срцу (регулише наниже или навише, у зависности од модела или врсте). ) и, да РААС блокада: (1) смањује или не модификује АЦЕ2 бубрега (и на експерименталним моделима и на нехуманом), (2) не модификује АЦЕ2 плућа (иако је овде потребно више доказа), (3) промовише експресију АЦЕ2 у срце (у већини експерименталних модела) и (4) има променљиве ефекте на нивое АЦЕ2 у крви (у зависности од кохорте и типа РААС блокатора). Дакле, постављена премиса „РААС блокада изазива прекомерну експресију АЦЕ2 и самим тим повећава ризик од инфекције САРС-ЦоВ-2“ не остаје тачна за срце, бубреге и, што је још важније, не за плућа . Иако је ова претпоставка спорна јер пружа само поједностављену визију регулације експресије АЦЕ2 и не узима у обзир да је АЦЕ2 протективан у већини контекста (Батлле ет ал, 2012; Оудит ет ал, 2010; Зхонг ет ал. , 2010). Показало се да је АЦЕ2 користан у експерименталним моделима повреде плућа изазваних вирусом грипа Х7Н9 (Ианг ет ал, 2015) или ЛПС (Ие и Лиу, 2020). На моделу мишева са повредом плућа, САРС -ЦоВ инфекција је смањила експресију АЦЕ2 плућа, али лечење лосартаном је ублажило повреду плућа, а експресија АЦЕ2 се повећала у исто време (Куба ет ал, 2005) што сугерише да је АЦЕ2 био користан за решавање вирусне инфекције. Штавише, инфламаторни контекст као што је цитокинска олуја која се дешава у подгрупи пацијената са корвидом-19 (Мехта ет ал, 2020) такође може регулисати експресију АЦЕ2 иако није јасно у ком правцу (де Ланг ет ал., 2006 ; Вет ал.2020). У сваком случају, и повећање и смањење АЦЕ2 могу потенцијално бити штетне током инфекције САРС-ЦоВ-2, што сугерише да нивои АЦЕ2 треба да буду у равнотежном опсегу (Соутх ет ал.2020).
У закључку, овде показујемо на моделу дијабетичких мишева да АЦЕ инхибиција производи само повећање АЦЕ2 у дијабетичком срцу, где је АЦЕ2 смањен као последица дијабетеса. Ово се не дешава у бубрезима или плућима, што потврђује идеју да у већини ткива РААС блокада не повећава нивое експресије АЦЕ2. Чак и на основу резултата које смо добили на срцу, може се дискутовати да ли третман са АРБ-ом или АЦЕи представља стварни ризик за повећану ЦОВИД-19 инфекцију и погоршава њену прогнозу. РААС блокада има јасне кардиоваскуларне предности (Феган ет ал, 2000; Ромеро ет ал, 2015), док је мало вероватно да су ниски нивои АЦЕ2 корисни за решавање ЦОВИД-19.
