Ефикасност вакцине против вируса ЦОВИД-19 са адјувансом, СЦБ-2019: мултицентрично, двоструко слепо, рандомизовано, плацебом контролисано испитивање фазе 2 и 3

Контакт:joanna.jia@wecistanche.com/ ВхатсАпп: 008618081934791

Резиме

Позадина

За борбу против пандемије ЦОВИД-19 потребан је низ безбедних и ефикасних вакцина против САРС ЦоВ 2. Циљ нам је био да проценимо безбедност и ефикасностЦОВИД-19вакцина СЦБ-2019.

Методе

Ова текућа фаза 2 и 3 двоструко слепо, плацебо контролисано испитивање спроведено је код одраслих старијих од 18 година и који су били доброг здравља или са стабилним хроничним здравственим стањем, на 31 локацији у пет земаља (Белгија, Бразил, Колумбија, Филипини и Јужна Африка). Учесници су насумично распоређени 1:1 користећи централизовани интернет систем рандомизације да би примили две 0·5 мЛ интрамускуларне дозе СЦБ{{10}} (30 µг, са адјувансом 1,50 мг ЦпГ-1018 и 0,75 мг стипсе) или плацебо (0,9 процената натријум хлорида за ињекције у ампулама од 10 мЛ) у размаку од 21 дана. Сво особље студије и учесници били су маскирани, али администратори вакцина нису. Примарне крајње тачке биле су ефикасност вакцине, мерена РТ-ПЦР-потврђеномЦОВИД-19било које тежине са почетком од 14 дана након друге дозе код полазних САРС-ЦоВ-2 серонегативних учесника (популација по протоколу), као и безбедносни и тражени локални и системски нежељени догађаји у подскупу фазе 2. Ова студија је регистрована на ЕудраЦТ (2020–004272–17) и ЦлиницалТриалс.гов (НЦТ04672395).

користи цистанцхе десертицоланаимунитет

Налази

30 174 учесника је било уписано од 24. марта 2021. до крајњег датума 10. августа 2021., од којих је 30 128 примило прву додељену вакцину (н=15 064) или плацебо ињекцију (н{ {7}}). Популацију по протоколу чинило је 12355 полазника који нису били наивни на САРС-ЦоВ-2-(6251 вакцинисан и 6104 примаоца плацеба). Већина искључења (13 389 [44·4 процента ]) је била због серопозитивности на почетку. Било је 207 потврђених случајева по протоколуЦОВИД-1914 дана након друге дозе, 52 вакцинисана наспрам 155 примаоца плацеба, и укупна ефикасност вакцине против било које тежине ЦОВИД-19 од 67·2 процента (95·72 процента ЦИ 54·3–76·8), 83· 7 процената (97·86 процената ЦИ 55·9–95·4) против умерене до тешкеЦОВИД-19и 100 процената (97·86 проценат ЦИ 25·3–100·0) против тешког ЦОВИД-а-19. Сви случајеви ЦОВИД-19 настали су због варијанти вируса; Ефикасност вакцине против било које озбиљности ЦОВИД-19 због три преовлађујуће варијанте била је 78,7 процената (95 процената ЦИ 57·3–90·4) за делта, 91·8 процената (44·9–99·8) за гама, и 58·6 процената (13·3–81·5) за му. У периоду праћења анализе ефикасности нису се појавила никакви безбедносни проблеми (медијан од 82 дана [ИКР 63–103]). Вакцина је изазвала веће стопе углавном благог до умереног бола на месту убода него плацебо након првог (35,7 процената [287 од 803] наспрам 10,3 процента [81 од 786]) и другог (26,9 процената [ 189 од 702] наспрам 7,4 процента [52 од 699]), али су стопе других тражених локалних и системских нежељених догађаја биле сличне између група.

Интерпретација

Две дозе СЦБ-2019 вакцине плус ЦпГ и стипса пружају значајну заштиту од читавог спектра озбиљностиЦОВИД-19узроковане циркулишућим САР-ЦоВ-2 вирусима, укључујући преовлађујућу делта варијанту.

Увод

Након појаве САРС-ЦоВ-2 у Вухану, Кина,1 и каснијег ширења широм света, било је скоро 265 милиона случајева ЦОВИД-19, што је довело до 5,2 милиона смртних случајева до 3. децембра 2021.2 Мајор истраживачки напори су довели до више од 130 вакцина у клиничком развоју, од којих је већина усмерена на гликопротеин (С протеин), главни вирусни протеин који индукује неутралишућа антитела,3 са скоро 10 милијарди доза ових вакцина које су до сада примењене.2,4 Широко коришћене. вакцине са приказаном ефикасношћу укључују инактивиране вакцине са целим вирусом, 5,6 мРНА вакцине које кодирају за С протеин инкапсулиран у липидним наночестицама, 7,8 или вирусне векторе који експримирају С протеин.9,10 Такође је приказан рекомбинантни С протеин са адјувансом. да има ефикасност, али још увек није овлашћен за употребу.11 Цловер Биопхармацеутицалс је развио кандидат за вакцину, СЦБ-2019, који се састоји од рекомбинантног САРС-ЦоВ-2 С протеина стабилизованог у природној префузионој тримерној конформацији користећи своју власнички Три мер-Таг технологија.12

Претклиничке студије су показале да адјуванс СЦБ-2019 изазива заштитне неутрализујућа антитела против САРС-ЦоВ-2 изазова код примата који нису људи.13 Студија фазе 1 код одраслих показала је снажне имуне одговоре са СЦБ{{6 }} када се користи са агонистом рецептора сличног ЦпГ-1018 у комбинацији са стипсом,14 са антителима која опстају на више од почетне вредности током 6 месеци након вакцинације.15 Овде извештавамо о резултатима из фазе 2 и текуће фазе 3 студије процена заштитне ефикасности и безбедности Цловер-ове тримерне рекомбинантне протеинске вакцине са адјувансом ЦОВИД-19 (СПЕЦТРА). Ове студије се раде на одраслима без доказа о претходној изложености САРС-ЦоВ-2 како би се добили подаци о безбедности и подношљивости две дозе СЦБ-2019 плус ЦпГ-1018 и стипсе и њихова ефикасност у превенцији симптоматског ЦОВИД-а који је потврђен РТ-ПЦР-19.

Методе

Дизајн студије и учесници

СПЕЦТРА је текућа, двоструко слепа, рандомизована, плацебом контролисана студија фазе 2 и 3 која се ради у 31 центру (клинички центри за вакцинацију) у пет земаља (Белгија, Бразил, Колумбија, Филипини и Јужноафричка Република). Истраживачи су регрутовали здраве волонтере (који су праћени због знакова ЦОВИД-19) користећи локално оглашавање. У овом извештају представљамо анализу података добијених између 24. марта 2021. (када је уписан први учесник) и унапред дефинисаног привременог пресека 10. августа 2021. године, када је откривено 150 квалификованих случајева ЦОВИД-19 како би се омогућила процена примарног циља ефикасности код одраслих. За ову анализу, квалификовани учесници били су одрасли мушкарци или жене старости 18 година и више који су били доброг здравља или са стабилним хроничним здравственим стањем. Кохорта адолесцената (узраста од 12 до 18 година) била је касни додатак протоколу и резултати те групе ће бити пријављени када се заврше. Главни критеријуми за искључење били су трудноћа, примање било које текуће имуносупресивне терапије, историја анафилаксије на било коју компоненту вакцине или претходно примање било које друге ЦОВИД{15}} вакцине. Жене у репродуктивном периоду морале су да користе одобрени облик контрацепције од 30 дана пре прве дозе до 90 дана након друге дозе. Мушкарци су морали да користе одобрени облик контрацепције од дана прве дозе до 6 месеци након друге дозе и од њих се захтевало да не донирају сперму током овог периода. Детаљни критеријуми за укључивање и искључење дати су у додатку (стр. 2–3).

Студија је осмишљена у сарадњи са Коалицијом за иновације у спремности на епидемију, која је обезбедила средства за развој вакцине, а процедуре студије и критеријуми ефикасности усаглашени су са регулаторним органима (Европска агенција за лекове, Регулаторна агенција за лекове и здравствене производе УК, Кинески центар за процену лекова, Анвиса Бразил и Управа за храну и лекове Филипина) пре почетка. Протокол су одобрили сви институционални одбори за преглед локације и релевантни национални органи, а студија је урађена у складу са принципима Хелсиншке декларације и смерницама добре клиничке праксе Међународног савета за хармонизацију. Надзор је обезбеђивао независни одбор за праћење безбедности немаскираних података који је редовно прегледао све безбедносне податке, а све случајеве је решавала маскирана независна стручна комисија. Сви учесници су дали писмени информисани пристанак приликом уписа.

Рандомизација и маскирање

Насумично додељивање је стратификовано према старости (кохорте 18–64 године и више од или једнако 65 година), одсуству или присуству коморбидитета повезаних са високим ризиком од тешког ЦОВИД-19 и познатој историји болести ЦОВИД{{ 4}}. Систем Цендуит Интерацтиве Респонсе Тецхнологи (ИКВИА, Дурхам, НЦ, САД) је коришћен за насумично додељивање учесника (1:1), користећи блок величине шест, да добију две дозе или СЦБ-2019 или плацеба, са 21 дан између доза. Блокови су динамички додељени свакој локацији за сваки стратум из централног скупа блокова приликом првог уписа учесника у стратум. Накнадни учесници уписани у стратуме локације распоређени су у следећу доступну групу третмана у блоку рандомизације. Листе рандомизације су генерисали спољни демаскирани статистичари који нису играли даљу улогу у анализама крајњих тачака. Сво остало особље и учесници били су маскирани за групни задатак.

Процедуре

Прикупљени су подаци о полу, старости, ризику од тешке болести ЦОВИД{{{{10}}}} (мерено присуством познатих коморбидитета повезаних са ризиком од ЦОВИД-19), етничкој припадности, раси, телу индекс масе, САРС-ЦоВ-2 статус, историја ЦОВИД-19 и земља на почетку. Иако ће коначна комерцијална формулација ове вакцине бити представљена у две бочице (једна за вакцину и једна за ЦпГ-1018 за мешање пре примене), за ову експерименталну студију вакцина је испоручена у три контејнера: унапред напуњен шприц који садржи 720 µг СЦБ-2019 у 1·0 мЛ физиолошког раствора пуферованог фосфатом, ЦпГ-1018 адјуванса (Динавак Тецхнологиес, ​​Емеривилле, Калифорнија, САД) у 2· 0 мЛ бочица која садржи 12 мг/мЛ 22-мер фосфоротиоатног олигодеоксинуклеотида у физиолошком раствору пуферованом Трис (24 мг по бочици), и стипса у бочицама од 10 мг/мЛ алуминијум хидроксида (Алхидрогел, Црода Хеалтх Нега). Све компоненте су чуване у фрижидерима на 2-8 степени. Немаскирани администратори вакцине који нису учествовали ни у једном другом аспекту студије помешали су компоненте према апотекарском приручнику, тако да је коначна формулација вакцине садржала 30 µг СЦБ-2019 адјуванса са 1·50 мг ЦпГ-1018 и 0,75 мг стипсе по дози. Узорак серума је прво узет од учесника да би се утврдио њихов серостатус у односу на САРС-ЦоВ-2 коришћењем ЕЛИСА С протеинског теста за каснију стратификацију анализе на серонегативну према протоколу. Администратор је затим дао дозу од 0,5 мЛ вакцине или плацеба (0,9 процената натријум хлорида за ињекцију који се испоручује у ампулама од 10 мЛ од локалних произвођача) интрамускуларном ињекцијом у делтоид недоминантне руке. Учесници су праћени 30 минута након сваке ињекције.

Брисеви ждрела носа су сакупљени у епрувете за вирусни транспортни медијум и екстрахована РНК. Пречишћена РНК је реверзно транскрибована у цДНК и коришћена за припрему библиотеке са Иллумина ЦОВИДсек протоколом (Иллумина, Сан Диего, Калифорнија, САД). Укратко, синтетизована цДНК је ПЦР амплификована са САРС-ЦоВ-2 специфичним групама прајмера да би се генерисало 98 ампликона широм САРС-ЦоВ-2 генома (АРТИЦ мултиплек ПЦР, Еурофинс Геномицс, Лоуисвилле, КИ, САД). Групе прајмера су такође садржале прајмере који циљају људску РНК да би генерисали 11 ампликона као контроле. ПЦР амплификовани фрагменти су обрађени за везивање адаптера, обогаћивање и чишћење. Скупљени фрагменти су квантификовани, а величине фрагмената су анализиране да би се нормализовала концентрација ампликона на адаптер. За секвенцирање, обједињене библиотеке су денатурисане, неутрализоване и учитане у Иллумина радни ток да би се извршило Иллумина секвенцирање. Необрађени подаци генерисани из Иллумина тока рада обрађени су помоћу ДРАГЕН ЦОВИДсек теста за проверу квалитета и секвенцу о консензусу САРС-ЦоВ-2 извештавања о склапању секвенце. Панголин и НектЦладе су коришћени за идентификацију вирусних варијанти и линија.

цистанцхе плантнаимунитет

Исходи

Постојала су два примарна циља са одговарајућим крајњим тачкама: реактогеност вакцине у уграђеној студији фазе 2 и ефикасност СЦБ-2019 против ЦОВИД-19 код учесника који раније нису били изложени САРС-ЦоВ -2 у студији фазе 3.

Примарна крајња тачка реактогености била је заснована на уграђеној студији фазе 2 која је планирана за првих 1600 укључених учесника, по 800 у групама које су примале вакцину и плацебо. Учесници у овој кохорти су попуњавали електронске дневнике (еПРО; Цастор, Хобокен, Њ, САД) тражећи локалне реакције и системске нежељене догађаје 7 дана након сваке ињекције, као и све нежељене нежељене догађаје до 43. дана студије (14 дана након друге дозе) . Подаци су представљени као проценти сваке студијске групе са догађајем према највећој озбиљности. Безбедност се процењује у оквиру текућег праћења безбедности планираног за 12 месеци након друге вакцинације у безбедносном сету који укључује сваког учесника који је примио најмање једну дозу вакцине или плацеба. Сви учесници у безбедносном сету су морали да одмах обавесте свој центар за проучавање у случају било каквог озбиљног нежељеног догађаја, нежељеног догађаја од посебног интереса или било ког нежељеног догађаја праћеног медицинским присуством током студије.

Примарна анализа ефикасности заснована је на подацима ЦОВИД-19 добијеним до граничног датума 10. августа 2021. у популацији по протоколу чији су квалификовани учесници били они без већег одступања у протоколу што би могло да утиче на резултате ефикасности анализе и били су серонегативни на САР-ЦоВ-2 С протеин на почетку без медицинске историје ЦОВИД-19.16 Ефикасност је такође процењена за комплетан сет анализа, који се састојао од свих оних који су примили обе ињекције и обезбедили податке за анализу ефикасности, без обзира на њихов основни серостатус. Процедуре за утврђивање ефикасности описане су у додатку (стр 3). Укратко, случајеви ЦОВИД-19 су идентификовани на два начина. Учесници су користили еПРО систем да спонтано пријављују унапред одређене симптоме или је студијски тим проценио сумњиве симптоме на једном од контаката једном недељно (додатак п 4). Поред тога, сви учесници су добили комплете за брзо тестирање на ЦОВИД{11}} антиген (Роцхе Диагностицс, Базел, Швајцарска) за самотестирање једном недељно након опсежне обуке при почетним посетама локацији. Сваки позитиван тест са или без симптома пријављен је студијском центру ради даљег тестирања. Када су симптоми верификовани или је брзо тестирање на ЦОВИД{13}} антиген било позитивно, узет је брис назофаринкса у року од 2–5 дана од почетка за РТ-ПЦР потврду САРС-ЦоВ-2. Учесници са потврђеним ЦОВИД-19 су свакодневно праћени током 10 дана или до разрешења случаја, уз дневно бележење телесне температуре, откуцаја срца и засићења кисеоником помоћу пулсне оксиметрије. Истраживачи су проценили тежину било ког случаја ЦОВИД-19 4 недеље након почетка у складу са дефиницијама у додатку (стр. 5–6). Примарне и секундарне крајње тачке ефикасности сваког случаја су биле пресуђене за доследност и усклађеност са дефиницијама случаја од стране независне комисије за одлучивање о крајњој тачки састављене од независних експерата који су били маскирани да проучавају групни задатак за сваки случај.

Кључни секундарни исходи које смо испитали, а који су унапред наведени у плану статистичке анализе и овде су пријављени, укључујући ефикасност у популацији по протоколу против умереног до тешког и тешког ЦОВИД-19 и ЦОВИД{{4 }}повезан пријем у болницу и ефикасност вакцине према идентификованој линији вируса у популацији по протоколу. Такође смо анализирали ефикасност против свих и различитих озбиљности ЦОВИД-19 у комплетном скупу анализа, који обухвата све учеснике који су примили ињекције по распореду, без већих одступања у протоколу.

Статистичка анализа

Величина узорка студије је вођена примарним циљем ефикасности. Циљ за коначну анализу је био 150 прихватљивих случајева било ког РТ-ПЦР-потврђеног ЦОВИД-19 у популацији по протоколу, што би обезбедило приближно 90 процената снаге за одбацивање нулте хипотезе (ефикасност вакцине Мање већи или једнак 30 процената за ЦОВИД-19 било које тежине), под претпоставком да је стварна ефикасност вакцине била најмање 60 процената. Са стопом напада за било који сој ЦОВИД-19 од 0,60 процената месечно у плацебо групи, а учесници су пратили приближно 2,04 месеца за примарну крајњу тачку ефикасности, уписано је 30 174 учесника, под претпоставком да је непроцењивост била 40 процената или мање.

Примарна крајња тачка ефикасности била је прва појава ЦОВИД-а-19 потврђеног РТ-ПЦР-ом било које тежине, са почетком најмање 14 дана након друге вакцинације (тачка у којој се очекивао да ће бити вршни имуни одговор на вакцину постигнуто) у популацији по протоколу која се састоји од учесника који су били серонегативни на САРС-ЦоВ-2 на почетку и који су примили све ињекције студије по распореду у складу са смерницама Америчке администрације за храну и лекове (ФДА).16 За примарну крајњу тачку , нулта (Х10) хипотеза је била да је ефикасност вакцине једнака или мања од 30 процената, а алтернативна (Х1а) хипотеза је била да је ефикасност вакцине већа од 30 процената. Ефикасност вакцине се израчунава као 100 × (однос стопе инциденције 1). Стопа инциденције је број учесника са било којим РТ-ПЦР потврђеним ЦОВИД-19 било које тежине подељен кумулативним временом праћења између свих учесника у ризику. Ефикасност вакцине, у коначној анализи, показује се ако доња граница прилагођеног ЦИ за ефикасност вакцине против ЦОВИД-19 било које тежине прелази 30 процената. Овај примарни циљ се процењује на основу тачне биномне методе и прилагођених ЦИ типа 1.

Планирано је да се једна привремена анализа ефикасности спроведе само када је пријављено 50 процената циљних догађаја (75 случајева РТ-ПЦР потврђеног ЦОВИД-19) у активним и контролним групама. За привремену анализу, гама (–2) функција потрошње је коришћена за спецификацију границе ефикасности. Ова привремена анализа је проценила само примарни циљ ефикасности. Ефикасност вакцине је требало да буде проглашена ако је примарни циљ био испуњен у међувремену; у супротном, студија је требало да се настави. Ова привремена анализа користила је алфа од 0·0067 са прилагођеним ЦИ типа 1 од 98·66 процената. За коначну анализу са 150 случајева, користили смо 0·0214 са прилагођеним ЦИ типа 1 од 95·72 процента. Са грешком типа 1 од 0,0067 за привремену анализу и 0,0214 за коначну анализу ефикасности, укупна грешка типа 1 се одржава на 0,025 (једнострано).

Ефикасност вакцине је пријављена као релативно смањење ризика и смањење апсолутног ризика, што је апсолутна разлика стопа напада (проценат ризичне популације која се зарази болешћу током одређеног временског интервала) са и без вакцине, за коју ЦИ од 95 процената је израчунат Клопер-Пеарсоновом методом.17 Подаци су представљени као Каплан-Меиер дијаграми инциденције ЦОВИД-19 у ризичној популацији у кохорти по протоколу и комплетном скупу анализе. Ефикасност вакцине је такође изражена као број потребан за вакцинацију да би се спречио један случај ЦОВИД-19, што је реципрочно смањење апсолутног ризика (1/апсолутно смањење ризика).

Ефикасност у популацији по протоколу против умереног до тешког и тешког пријема у болницу повезаног са ЦОВИД-19 и ЦОВИД-19- је процењен помоћу типа 1-прилагођених ЦИ. Ефикасност вакцине према идентификованој линији вируса је процењена са 95 процената ЦИ, као и ефикасност против свих и различитих озбиљности ЦОВИД-19 у комплетном скупу анализа. У складу са препорукама америчке ФДА16, унапред дефинисани критеријум за показивање ефикасности вакцине у секундарним анализама био је ако је доња граница прилагођеног ЦИ за ефикасност вакцине била већа од 0 процената. Статистичке анализе су рађене коришћењем САС 9.4.

Независни одбор за праћење података и безбедности је сазван да прегледа кумулативне податке студије како би проценио безбедност, спровођење студије, научну валидност и интегритет података да би проценио њен напредак и дао препоруке спонзору током читавог периода студије. Ова студија је регистрована на ЕудраЦТ (2020–004272–17) и ЦлиницалТриалс.гов (НЦТ04672395).

Улога извора финансирања

Аутори који су запослени у Цловер Биопхармацеутицалс (ИС, ХХХ, ПЛи, ЈЛ, и БХ) или научни саветници за студију (ФР, РЦ, ДА, ПР, и ГС) учествовали су у дизајну и развоју протокола, анализи података, и тумачење. Финансијер (Коалиција за иновације у припреми за епидемију) је прегледао протокол. ИС, ХХХ, ПЛи, ФР и РЦ радили су са медицинским писцем који је финансирао Цловер Биопхармацеутицалс на припреми првог нацрта рукописа који су прегледали и ревидирали сви аутори како би се направио коначни нацрт.

Резултати

Од {{0}} прегледаних волонтера, 30 174 је уписано и насумично распоређено у групу од 24. марта до 19. јула 2021. (слика 1). Укупно 30 155 је имало валидне основне серолошке податке, од којих је 13 389 (44·4 процента) било серопозитивно; Стопе серопозитивности за различите земље биле су 11,3 посто (80 од 709) у Белгији, 25,0 посто (1992 од 7974) у Бразилу, 36,7 посто (2456 од 6696) у Колумбији, 61,5 посто (8406 од 13 676) на Филипинима и 41·4 процента (455 од 1100) у Јужној Африци. Укупно 30128 је примило прву дозу СЦБ-2019 (15064 учесника) или плацеба (15 064 учесника); сви ови учесници су чинили безбедносни сет (табела 1). Након искључења из ове групе, комплетан скуп анализе састојао се од 25 812 учесника који су примили обе дозе (12 989 у групи са вакцином и 12823 у групи која је примала плацебо) и анализирана је ефикасност вакцине. Од њих, 6251 у групи која је примала вакцину и 6104 у групи која је примала плацебо су биле основне серонегативне особе које су укључене у анализе ефикасности популације по протоколу. Просечна старост у безбедносном скупу била је 32·1 година, у распону од 18 до 86 година, а 18·1 проценат (5463 од 30 128) је имало познате пратеће коморбидитете, што их доводи у повећан ризик од тешка ЦОВИД-19 болест према смерницама америчке ФДА.16

Одлуком о досијеима предмета добијеним пре 10. августа 2021. године, гранична вредност је идентификовала 248 случајева ЦОВИД-19 потврђених РТ-ПЦР-ом који су се десили најмање 14 дана након друге дозе у популацији комплетне анализе, и 207 РТ-ПЦР-потврђених случајева случајеви ЦОВИД-19 у популацији по протоколу (табела 2). Узорци вируса из 213 (86 процената) случајева у комплетном скупу анализе и 179 (86 процената) случајева у популацији по протоколу су секвенционирани и линија идентификована у 169 (68 процената) случајева у комплетан скуп анализе и 146 (71 проценат ) у популацији по протоколу. Ниједан од идентификованих вируса није био оригинални ВХ Хуман1 сој САРС-ЦоВ-2; све идентификоване лозе од учесника комплетног скупа анализе биле су варијанте, већином делта (73 случаја [43 процента идентификованих варијанти]), му (38 случајева [22 процента]) и гама (13 случајева [8 процената]; табела 2). Остале мање распрострањене идентификоване варијанте укључивале су алфа, Б.1.623, бета, ламбда и тета. Слична расподела је примећена у случајевима по протоколу (табела 3).

Примарни циљ процењен у 207 пресуђених случајева у основној САРС-ЦоВ-2 серонегативној популацији по протоколу, 52 у групи вакцинисаној (стопа напада 0·88 процената) и 155 у плацебо групи (стопа напада 2·67 процената), била је ефикасност вакцине од 67·2 процента (95·72 процената ЦИ 54·3–76·8) против било које тежине ЦОВИД-а који је потврђен РТ-ПЦР-ом{{20 }} болест (слика 2А; табела 3). Апсолутно смањење ризика – наиме, разлика између стопа напада са и без вакцине – била је 1·79 процената (95 процената ЦИ 1·31–2·30). Сходно томе, број потребан за вакцинацију да би се спречио још један случај ЦОВИД-19 био је 56 (95 процената ЦИ 44–77). У популацији по протоколу, било је шест случајева умерене до тешке болести код вакцинисаних и 36 код примаоца плацеба, што је дало ефикасност вакцине од 83·7 процената (97·86 процената ЦИ 55·9– 95·4). Није било случајева тешког ЦОВИД-19 код вакцинисаних у односу на осам случајева у плацебо групи, што показује ефикасност вакцине од 100 процената (97·86 процената ЦИ 25·3–100). Осам учесника је примљено у болницу са ЦОВИД-19, седам са тешким ЦОВИД-19 и један са умереним ЦОВИД-19 са упалом плућа; један учесник са тешким ЦОВИД{57}} није примљен у болницу. Сви случајеви пацијената који су примљени у болницу десили су се код примаоца плацеба, показујући ефикасност вакцине у односу на пријем у болницу од 100 процената (95 процената ЦИ 42·7–100·0). Десила су се три смртна случаја у вези са{64}ковидом, такође сви код оних који су примали плацебо.

Ефикасност вакцине против ЦОВИД{{0}} било које тежине због три преовлађујуће варијанте појединачно у популацији по протоколу била је 78,7 процената (95 процената ЦИ 57·3–90·4) за делта, 58 ·6 процената (13·3–81·5) за му, и 91·8 процената (44·9–99·8) за гама. За 40 случајева ЦОВИД-19 који су настали због других линија или где вирус није могао да се идентификује, од чега је било 13 случајева код вакцинисаних и 27 случајева у плацебо групи, ефикасност вакцине је била 55,0 процената (95 процената ЦИ 24·9–73·8) против ЦОВИД-19 било које тежине и 90·2 процента (31·2–99·8) против умерене до тешке болести.

Када су стратификовани према основном ризику од тешког ЦОВИД-19 због присуства познатих коморбидитета, било је 52 случаја било које тежине ЦОВИД-19 код оних са високим ризиком: 14 од 1027 учесника у групи са вакцином и 38 од 949 учесника у плацебо групи (табела 3). Ефикасност вакцине у овој групи са високим ризиком била је 65·9 процената (95 процената ЦИ 35·7–82·9) против било које тежине ЦОВИД-19 болести потврђене РТ-ПЦР и 78·7 процената (22·3 –96·1) против умерене до тешке болести. Било је седам случајева тешке болести и шест који су довели до пријема у болницу, а сви су се десили у плацебо групи.

Ефикасност вакцине против било које озбиљности ЦОВИД{{0}} је константно била у распону од 66·0–67,6 процената (табела 3) када се процењује у популацији по протоколу према старости (за оне старије 18–59 година), мушки или женски пол, или општеприхваћени индекс гојазности (индекс телесне масе већи или једнак 30 кг/м²). Није било довољно бројева у старијој старосној групи (више од или једнако 60 година) за смислену процену.

У комплетном скупу анализа, укључујући оне који су на почетку били серопозитивни, било је 248 случајева потврђеног ЦОВИД-19 било које тежине, са средњим праћењем од 74 дана. Ови случајеви су се десили код 63 од 12 153 људи у ризику (107{{40}}·2 човеко-година праћења) у групи која је примала вакцину, а 185 од 11 983 људи у ризику (1045·8 особа-година праћења) у плацебо групи (слика 2Б; додатак п 7), што даје СЦБ-2019 ефикасност вакцине од 66,7 процената (95 проценат ЦИ 55·5–75·4) против било које тежине болести ЦОВИД-19 потврђене РТ-ПЦР-ом независно од основног серостатуса. У комплетној анализи, ефикасност вакцине против тешког ЦОВИД-19 или пријема у болницу повезаног са ЦОВИД-19 била је 100 процената (42·7–100·0). У односу на три преовлађујуће варијанте, стопе ефикасности су биле сличне онима у популацији по протоколу: 78,8 процената (61·0–89·3) за делта, 91,9 процената (45·0–99·8) за гама, и 60·2 процента (17·1–82·2) за му (прилог стр 7).

Реактогеност је процењена у подскупу фазе 2 од 1601 учесника: 808 вакцинисаних и 793 који су примили плацебо. Ова процена је показала да се вакцинација генерално добро подноси, са 290 (36,1 одсто) од 803 вакцинисаних и 89 (11,3 одсто) од 786 примаоца плацеба који су пријавили локалне нежељене реакције након прве дозе (додатак п 8). Разлика између група је била због више извештаја о углавном благом до умереном болу на месту ињекције; код 287 (35,7 процената) од 803 вакцинисане особе наспрам 81 (10,3 процената) од 786 примаоца плацеба (додатак, стр. 9–10). Стопе тражених локалних нежељених реакција (28,2 процента код вакцинисаних и 8,2 процента у плацебо групи) биле су ниже након друге дозе, такође углавном због локалног бола на месту ињекције (код 189 [26,9 процената] од 702 вакцинисани у односу на 52 [7,4 процента] од 699 прималаца плацеба). Пријављене стопе тражених системских нежељених догађаја у групама вакцине (288 [36 процената] од 803) и плацеба (268 [34 процената] од 786) након прве дозе биле су сличне и генерално су биле ниже након друге дозе (162 [23] проценат ] од 702 у групи која је примала вакцину и 147 [21 проценат ] од 699 у плацебо групи). Већина тражених локалних реакција и системских нежељених догађаја описани су као благи или умерени, са неким пролазним тешким нежељеним догађајима пријављеним у групама вакцина (н=34) и плацебо (н=48) (додатак п 10).

Процена безбедности је у току за свих 30128 учесника у фази 3 дела студије који су примили прву дозу вакцине или плацеба (додатак п 9), а детаљна анализа безбедности ће бити пријављена посебно , укључујући ефекат претходне изложености САРС-ЦоВ-2. Независни одбор за праћење безбедности података није идентификовао било какву забринутост која би оправдала паузу или модификацију у студији. До данас, појава нежељених нежељених догађаја је била уравнотежена између две групе (12,3 процента код вакцинисаних наспрам 12,4 процента код примаоца плацеба). Од 16 смртних случајева пријављених до безбедносног граничног датума, било је три у групи која је примала вакцину и 13 у плацебо групи, укључујући три у вези са болешћу ЦОВИД{12}} (додатак стр 8). Озбиљне нежељене догађаје је пријавило 49 од 15064 (0,3 процента) вакцинисаних и 59 од 15 064 (0,4 процента) примаоца плацеба, али случајеви везани за вакцину су били ретки. Сматрало се да је пет учесника имало догађаје везане за лечење: након демаскирања утврђено је да се они састоје од четири вакцинисане особе код којих је било појединачних случајева умерене преосетљивости, благе Беллове парализе, спонтаног побачаја који се догодио 31 дан након прве вакцинације и анафилактичке реакције 3 дана након друге вакцинације. Пети је био по живот опасан случај ЦОВИД-19 са респираторном инсуфицијенцијом и упалом плућа 53 дана након друге ињекције плацеба.

шта је цистанчезаимунитет

Дискусија

Ова студија која је у току показала је ефикасност вакцине од 67·2 процента (95·72 процента ЦИ 54·3–76·8) против било које озбиљности РТ-ПЦР-потврђеног ЦОВИД{{10}}, и 83·7 проценат (97·86 процената ЦИ 55·9–95·4) ефикасност против умереног до тешког ЦОВИД-19 у популацији учесника по протоколу без претходне изложености САРС-ЦоВ{{24 }}. Ефикасност против пријема у болницу била је 100 процената и није било смртних случајева повезаних са ЦОВИД{26}}у вакцинисаној групи, иако мали број таквих случајева код примаоца плацеба значи да ове процене имају веома широк ЦИ. Штавише, студија је такође показала ефикасност вакцине од 66·7 процената (95 процената ЦИ 55·5–75·4) против било каквог тешког ЦОВИД-19 и 82·5 процената (60·3–93·4) против умерени до тешки ЦОВИД-19 у целој студијској популацији независно од основног серостатуса, што представља сценарио из стварног света. Ове процене су у складу са предвиђеном ефикасношћу заснованом на поређењу концентрација антитела које се везују за С протеин после СЦБ-2019 са онима од четири овлашћене вакцине са познатом ефикасношћу.18 Ови резултати су постигнути у контексту свих случајева са идентификованим линијама због САРС-ЦоВ-2 варијанти и стопе напада од 2,67 процената код серонегативних примаоца плацеба, што је далеко више него у претходним студијама ефикасности одобрених вакцина.7–11 Број потребан за вакцинацију од 56 ( 95 процената ЦИ 44–77) за СЦБ-2019 је нижи од опсега процењених вредности од 78–119 за овлашћене вакцине мРНА-1273, БНТ162б2, ЦхАдОк1 нЦов-19 и Ад26. ЦОВ2.с.19 Апсолутно смањење ризика за СЦБ-2019 било је 1·79 процената (95 процената ЦИ 1·31–2·30), што је више од опсега вредности, 0·84–1·3 проценат , обрачунат за наведене овлашћене вакцине.19

Тренутно коришћене вакцине су одобрене на основу процена ефикасности установљених крајем 2020,7–9 када је циркулишући вирус ЦОВИД-19 био скоро у потпуности оригинални вирус ВХ-Хуман1, са повећањем доприноса алфа и бета варијанти.20 Епидемиологија се сада променила појавом нових варијанти: делта (Б.1.617.2) у Индији у септембру 2020; гама (П.1) у Бразилу у новембру 2020; и му (Б.1.621) у Колумбији у јануару 2021.21 Процене клиничке ефикасности нових САРС-ЦоВ-2 вакцина треба да узму у обзир ову еволуцију пандемије услед континуиране мутације и појаве варијанти. Ова променљива епидемиологија је јасно илустрована у нашој студији на четири континента где није откривена инфекција оригиналним вирусом ВХ-Хуман1. Сви случајеви ЦОВИД-19 настали су због вирусних варијанти, а пре свега делта варијанте, која је изазвала 73 (34 процента) од 213 случајева у којима је лоза идентификована. Овај налаз је у складу са развојном епидемиологијом варијанти САРС-ЦоВ-2; од 18. новембра 2021. подаци сугеришу да се ЦОВИД-19 глобално приближава 100 процената због делта варијанте.20 Од тада се појавила нова варијанта забринутости, омикрон (Б.1.1.529), која је пријављена првобитно у Јужној Африци 24. новембра 2021. године, касније је глобално идентификован.22 Стога, секундарне процене ефикасности против било које тежине ЦОВИД-19 због делта варијанте од 78,7 процената у популацији по протоколу и 78,8 процената у популацији комплетне анализе може бити најрелевантнији индикатор вероватне ефикасности СЦБ-2019 ако се сада широко користи. Ово је важно разматрање јер је делта варијанта повезана са повећаном трансмисијом и озбиљношћу ЦОВИД-19.23 Ови подаци су слични онима из одобрених вакцина; прелиминарне процене ефикасности против симптоматског ЦОВИД-19 због делта варијанте показују да је после две дозе вакцина мРНА БНТ162б2 имала 88 процената ефикасности, а векторска вакцина, ЦхАдОк1 нЦоВ-19, имала 67,0 процената. 24 Такође је уверљиво да је СЦБ-2019 имао ефикасност од 58,6 процената (у популацији по протоколу) и 60,2 процента (у комплетној анализи) против недавно појавиле му соје (Б.1.621) , јер је пријављено да је овај нови сој отпоран на антитела из узорака серума пацијената са ЦОВИД-19 реконвалесцентима и мРНА БНТ162б2 вакцинисаних.25 Иако су ове процене ефикасности вакцине за варијанте засноване на малом броју случајева, биле су довољне да имају доње границе ЦИ од више од 0 процената, што је унапред специфицирани критеријум за који се сматра да показује успешну ефикасност у овим секундарним анализама.16 У овим околностима, ефикасност СЦБ-2019 у скоро 50 процената испитиване популације која је искључена из примарна анализа бити узрок основне серопозитивности од претходне изложености САРС-ЦоВ-2 биће подједнако важан као и популација по протоколу. Текуће анализе заштите коју је пружила претходна инфекција и додатне ефикасности изазване вакцином у овој популацији биће одвојено извешћене.

Након прве дозе, стопе тражених локалних (36,1 проценат) и системских нежељених догађаја (35,9 процената) биле су ниже од оних које су раније пријављене за мРНА,7,8 вектор,9,10 и друге подјединичне вакцине11 за које је 49 –84 процента првих доза било је повезано са траженим локалним реакцијама, а 46–72 процента са системским нежељеним догађајима. Ове стопе су се смањиле након друге дозе, иако је пријављено да се повећавају након друге дозе неких од одобрених вакцина.8,11 Почетни подаци сугеришу да је СЦБ-2019 безбедан, са ниским стопама озбиљних нежељених догађаја или медицински присутни нежељени догађаји. Иако је период надзора релативно кратак, са просеком од 82 дана праћења, и треба га потврдити детаљним анализама из текућег надзора који треба да се настави до 12 месеци након друге вакцинације, овај почетни профил обећава . Даља планирана студија ће такође укључити анализу имунолошких одговора подскупова учесника у студији како би се истражио кинетички профил имуног одговора и унакрсна реактивност са варијантама.

Ограничења ове студије су се углавном односила на факторе ван наше контроле: брзо ширење пандемије САРС-ЦоВ-2 са променљивим стопама асимптоматских инфекција, напредак светских кампања масовне вакцинације почевши од старијих популација и променљива природа заразног вируса САРС-ЦоВ-2. Висока стопа преношења САРС-ЦоВ-2 на локацијама истраживања довела је до тога да је велики проценат учесника био серопозитиван на почетку, тако да је само 41 проценат (12 355 од 30128) третирана популација је била подобна за анализу по протоколу. Међутим, процене ефикасности вакцине за комплетан скуп анализа и популацију по протоколу биле су сличне. Штавише, високе стопе напада и значајан проценат учесника са коморбидитетима (18 процената) резултирали су довољним бројем случајева са тешком болешћу (0,14 процената) код серонегативних примаоца плацеба да би показали значајну ефикасност против тешке болести. Масовна вакцинација са одобреним вакцинама у почетку је била усмерена на старије одрасле особе, што је резултирало да је неколико невакцинисаних старијих учесника било доступно за студију. Међутим, приметно је да се пет случајева ЦОВИД{14}} код учесника старијих од 65 година јавило код оних који су примали плацебо. Коначно, показали смо клинички значајну ефикасност против варијанти које су замениле оригинални вирус ВХ-Хуман1 и које су биле у циркулацији у време наше студије, а посебно Делта варијанту. Дугорочни надзор који је у току утврдиће трајање такве ефикасности и обезбедити детаљнију безбедносну анализу. Још једно ограничење је захтев за претходно мешање компоненти вакцине које се испоручују одвојено, јер временски рокови за овај клинички развој, у хитности наметнутим пандемијом ЦОВИД{19}}, нису дозволили да се процес производње заврши од клиничке одлуке је направљено да користи ову формулацију на основу резултата студије фазе 1.14,15 Очекује се клиничка студија која ће премостити податке о имуногености из ове експерименталне формулације са подацима коначне комерцијалне формулације.

Ова студија показује да СЦБ-2019 плус ЦпГ и алум имају ефикасност од приближно 67 процената против било каквог тешког ЦОВИД-19 и 84 процената ефикасности против умереног до тешког ЦОВИД-19 и 100 процената ефикасности против тешка болест и пријем у болницу због САРС-ЦоВ-2, укључујући болест због преовлађујућих варијанти које тренутно круже. Има повољан профил безбедности и реактогености у поређењу са неким од тренутно доступних вакцина, а захтеви за складиштење на нормалним температурама у фрижидеру ће знатно олакшати његову дистрибуцију и употребу широм света у поређењу са неким од оних вакцина које захтевају много ниже температуре за складиштење.

бенефиције стабљике цистанцхенаимунитет

Референце

1 Ву Ф, Зхао С, Иу Б, ет ал. Нови коронавирус повезан са људским респираторним обољењима у Кини. Природа 2020;579:265-69. Тхе

2 Медицински универзитет Јохнс Хопкинс. ЦОВИД-19 контролна табла.

3 СЗО. Нацрт пејзажа и праћење вакцина кандидата за ЦОВИД{1}}. 16.11.2021.

4 Наш свет у подацима. Статистика и истраживање: вакцинације против корона вируса (ЦОВИД-19).

5 Јара А, Ундурага ЕА, Гонзалез Ц, ет. Ефикасност инактивиране САРС-ЦоВ2 вакцине у Чилеу. Н Енгл Ј Мед 2021;385: 875-84.

6 Танриовер МД, Дофанаи ХЛ, Мурат Акова М, ет ал. Ефикасност и безбедност инактивираног САРС-ЦоВ целог вириона.

7 БНТ162б2 мРНА ЦОВИД-19 вакцина. Н Енгл И Мед 2020;383:2603-15.

8 Баден ЛР, Ел Сахли ХМ, Ессинк Б, ет ал. Ефикасност и безбедност мРНА-1273 САРС-ЦоВ-2вакцине. Н Енгл И Мед 2021;384:403-16.

9 Фалсеи АР,Собиесзцзик МЕ,Хирсцх И,етал.Безбедност и ефикасност фазе 3 ЦОВИД-19вакцине АЗД1222 (ЦхАдОкл нЦоВ-19). Нев Енгл И Мед 2021; 385: 2348-60.

10 Садофф Ј, Греи Г, Вандебосцх А, ет ал. Безбедност и ефикасност једнодозне вакцине Ад26.ЦОВ2.С против ЦОВИД-19. Н Енгл Ј Мед 2021;384:2187-201.

11 Хеатх ПТ, Гализа ЕП, Бактер ДН, ет ал. Безбедност и ефикасност НВКС-ЦоВ2373 ЦОВИД-19вакцине. Н Енгл Ј Мед 2021;385:1172-83.

12 Ма Ј, Су Д, Сун И, ет ал. Структура крио-електронске микроскопије СТРимера, кандидата за подјединичну вакцину за ЦОВИД-19. И Врол 2021;95: е00194-21.

13 Лианг ЈГ,Су Д,Сонг ТЗ,етал. С-Тример, кандидат за вакцину за ЦОВИД{3}}подјединицу, изазива заштитни имунитет код примата који нису људи. Нат Цоммун 2021; 12: 1346.

14 Рицхмонд П, Хатцхуел Л, Донг М, ет ал. Безбедност и имуногеност С-тримера (СЦБ-2019), кандидата за протеинску подјединицу вакцине за ЦОВИД-19 код здравих одраслих особа: фаза 1, рандомизовано, двоструко слепо, плацебом контролисано испитивање. Ланцет 2021; 397: 682–94.

15 Рицхмонд П, Хатцхуел Л, Пацциарини Ф, ет ал. Перзистентност имунолошких одговора и унакрсна неутралишућа активност са варијантама које изазивају забринутост након две дозе адјувантне СЦБ-2019 ЦОВИД-19 вакцине. Ј Инфецт Дис 2021; 224: 1699–706.

16 Управа за храну и лекове. Развој и лиценцирање вакцина за спречавање ЦОВИД-19: смернице за индустрију. јуна 2020.

17 Невцомбе РГ. Интервална процена за разлику између независних пропорција: поређење једанаест метода. Стат Мед 1998; 17: 873–90.

18 Амбросино Д, Хан ХХ, Ху Б, ет ал. Имуногеност СЦБ-2019 вакцине против корона вируса 2019 у поређењу са 4 одобрене вакцине. Ј Инфецт Дис 2021; објављено онлајн нов

19 Торрееле Е, Ваиллант М. Ефикасност и ефективност вакцине против ЦОВИД{1}}—слон (не) у просторији. Ланцет Мицробе 2021; 2: е279–80.

20 Нектстраин. Геномска епидемиологија САРС-ЦоВ-2 са глобалним подузорковањем.

21 ВХО. Праћење САРС-ЦоВ-2 варијанти. 2. септембар 2021.

22 ВХО. Класификација омикрона (Б.1.1.529): САРС-ЦоВ-2 варијанта забринутости. 26. новембар 2021. хттпс://ввв.вхо.инт/невс/итем/26-11-2021- цлассифицатион-оф-омицрон-(Б.1.1.529)-сарс-цов-2-вариант-оф- забринутост (приступљено 3. децембра 2021).

23 Бернал ЈЛ, Андревс Н, Говер Ц, ет ал. Ефикасност ЦОВИД-19 вакцина против Б.1.617.2 (делта) варијанте. Н Енгл Ј Мед 2021; 385: 585–94.

24 Онг СВКС, Цхиев ЦЈ, Анг ЛВ, ет ал. Клиничке и виролошке карактеристике САРС-ЦоВ-2 варијанти које изазивају забринутост: ретроспективна кохортна студија која упоређује Б.1.1.7 (алфа), Б.1.315 (бета) и Б.1.617.2 (делта). Цлин Инфецт Дис 2021; објављено на мрежи 23. августа.

25 Уриу К, Кимура И, Схиракава К, ет ал. Неутрализација САРС-ЦоВ-2 Му варијанте реконвалесцентним и вакциналним серумом. Нев Енгл Ј Мед 2021; 385: 2397–99.