Ендогени механизми неуропротекције: појачати или не бити део 2

3.3. Апоптоза "Не данас".

Апоптоза је програмирана ћелијска смрт зависна од каспазе (ПЦД) која одржава интегритет ћелијске плазма мембране и органела [113]. Његова дисрегулација је узрок многих карцинома и неуродегенеративних или инфламаторних патологија.

Апоптоза је нормалан процес ћелијске смрти који игра важну улогу у одржавању равнотеже организама, уклањању оштећених ћелија и одржавању здравља ткива. Апоптоза такође игра кључну улогу у многим болестима.

Сећање је веома важна истраживачка област у људској физиологији и психологији, која укључује наш мозак, нервни систем и психолошке процесе. Наше памћење одређује нашу способност да учимо, размишљамо и радимо.

Студије су показале да апоптоза има важан утицај на памћење, посебно код старијих особа. Стопа апоптозе можданих ћелија код старијих особа је значајно убрзана, што доводи до пада њихове когнитивне способности, способности учења и памћења.

Међутим, многи истраживачи су такође открили да неке методе могу промовисати регенерацију и раст можданих ћелија и спречити апоптозу. Ове методе укључују правилно вежбање и исхрану, лечење, активно суочавање са стресом итд.

Укратко, веза између апоптозе и памћења је веома блиска. Одговарајуће методе могу спречити апоптозу можданих ћелија, промовисати регенерацију и раст можданих ћелија и побољшати памћење и когнитивне способности. Обратимо пажњу на своје здравље, суочимо се са животом позитивно и имајмо здравији и позитивнији став према животу! Види се да морамо побољшати памћење, а Цистанцхе може значајно побољшати памћење јер има антиоксидативно, антиинфламаторно и анти-аге ефекте, што може помоћи у смањењу оксидације и инфламаторних реакција у мозгу, чиме се штити здравље нервни систем. Поред тога, Цистанцхе такође може да подстакне раст и поправку нервних ћелија, чиме се побољшава повезаност и функција неуронских мрежа. Ови ефекти могу помоћи у побољшању памћења, способности учења и брзине размишљања, а такође могу спречити појаву когнитивне дисфункције и неуродегенеративних болести.

Кликните на Знај да бисте побољшали краткорочно памћење

Смрт изазвана каспазом је високо контролисан процес који захтева координисану активацију неколико играча да изазове коначну смрт ћелије [114]. Ознаке смрти сличне апоптози налазе се у моделима мишева амиотрофичне склерозе (АЛС), АД или ПД, иако је нејасно да ли је то коначни извршилац одумирања неурона [115].

Током еволуције, ћелије су развиле неколико механизама за спречавање њихове смрти када је то непотребно или за избегавање прераног ПЦД-а. Ћелије покрећу ефикасну апоптотичку смрт само када их равнотежа између про- или анти-апоптозне машинерије гура ка смрти.

На основу наших ин виво модела, приметили смо да РА индукује апоптотичке путеве, али и оне анти-апоптотичке и њихова равнотежа доводи до алтернативне и непознате смрти која није класична апоптоза [2].

Последње публикације у овој области сугеришу да каспазе такође делују тако што ремоделују нервни систем без промовисања ћелијске смрти [116], а њихова активност зависи од њиховог субћелијског положаја. Стога, активни облици каспаза који се налазе у неуродегенеративним ткивима могу имати улогу која није повезана са смрћу и коначна смрт неурона је путем других фаталних механизама.

Апоптоза може бити спречена анти-апоптотичким путевима, које покрећу три породице протеина: ФЛИЦЕ-инхибиторни протеини, Бцл-2 и инхибитори протеина апоптозе (ИАП). ИАП врше неуропротекцију у моделу исхемије [27] или избегавају смрт МНс након повреде нерва током неонаталних фаза [28]. Предлаже се да су ИАП одговорни за блокаду неуронске смрти након аксотомије током одраслог доба [29].

У истом правцу, апост-транслациона модификација Кс-везаног-ИАП (КСИАП), која блокира његову функцију анти-каспасе3, описана је као допринос патогенези ПД [117].

Исхемијско предкондиционирање, које делимично смањује штетне ефекте исхемије, делује преко ИАП и омогућава ћелијама да преживе након активације каспазне каскаде [30].

ИАП такође посредују у ефекту неуротрофичног фактора који потиче од глијалних ћелија (ГДНФ) за преживљавање на МН након неонаталне аксотомије [28]. Други молекуларни путеви који избегавају ћелијску смрт модулацијом про-апоптотичких протеина су киназе регулисане екстрацелуларним сигналом (ЕРК) и АКТ.

У том смислу, АКТ пут је описан као играч за преживљавање блокирањем апоптозе [31]. АКТ инхибира индуктор апоптозе п53 промовишући његову деградацију и стога блокира његове про-апоптотичке способности [32–34].

Иначе, каспазе могу инхибирати АКТ својим цепањем, што указује на фино подешену модулацију преживљавања и смрти ћелије [118]. С друге стране, АКТ активност фосфорилише транскрипционе факторе протеина Форкхеад бок О(ФОКСО). Они су повезани са апоптозом [119] и њихова модификација доводи до повећаног преживљавања ћелија [35].

АКТ зависна фосфорилација ФОКСОс избегава његов улазак у језгро, спречавајући индукцију про-апоптотичких гена као што је Бцл-2-медијатор ћелијске смрти (БИМ) или Бцл-2 протеин који интерагује са деветнаест килодалтона 3 (Бнип3) [119–121].

С друге стране, пост-трансдукционе модификације ФОКСО-а фино подешавају своју транскрипциону мрежу унутар ћелије, померајући је ка индукцији аутофагије уместо апоптозе [54,121–123].

Према томе, специфична модулација породице ФОКСО је нови пут за промовисање преживљавања неурона инхибицијом апоптозе [54,124]. Коначно, активност неурона је такође промотер анти-апоптозе путем НМДА-зависне регулације анти-апоптотичких гена [125,126].

Неки од ових појачано регулисаних гена омогућавају митохондријима да постану отпорнији на стрес [126], помажући ћелији да преживи увреду.

3.4. Поново причвршћивање помоћу Анти-Аноикиса

Интеракција између ћелије и екстрацелуларног матрикса (ЕЦМ) је неопходна за његову исправну функционалну интеграцију унутар ткива. Када се ово преслушавање спречи, ћелија умире кроз ПЦД који се назива аноикис, који дели путеве са апоптозом.

Занимљиво је да распад интринзичних аноикис програма даје малигнитет туморским ћелијама, дајући им довољну ћелијску отпорност да побегну и поново се вежу за друга ткива без умирања [127,128].

Главни ефектори ових интеракција су протеини интегрина, који се формирају комбинацијом и подјединица. Ова комбинација ће одредити специфичност лиганда и интрацелуларну сигнализацију. ЕЦМ сигнали се преносе до неурона преко интегрина, који су неопходни за облик ћелије, опстанак, покретљивост, пролиферацију, развој, неуронску повезаност и синаптичку пластичност [129].

Интегрини су такође важни за интрацелуларну сигнализацију фактора раста [130], који су добро познати модулатори неуронског преживљавања блокирањем механизама за смрт.

1 интегринска подјединица је неопходна за ћелијску ЕКМ интеракцију, а њена блокада је довољна да покрене аноикис [36] и неуронску апоптозу [131]. Осим тога, интрацелуларна сигнализација ове подјединице је повезана са преживљавањем ћелија ретиналног ганглија [132], и њихови дефекти су присутни код неуродегенеративних поремећаја [133].

Без обзира на то, ћелије су развиле анти-аноикис потпрограме за супротстављање смрти, које иницирају тирозин киназе, мале ГТПазе [128], НФ-κБ [134], ПИ3К/АКТ, протоонкогена тирозин-протеин киназа (Срц) или ЕРК оси, и аутофагија [135,136].

НФ-κБ модулира анти-аноикис тако што покреће анти-апоптотичке протеине као што су Бцл-2 и ИАП1 [135], док је улога ПИ3К/АКТ-а у преживљавању ћелија широко документована и доприноси преживљавању диференцираних ћелија [36,37] . Одвајање ЕЦМ-а такође индукује аутофагију, која је самозаштитни механизам који води ка заобилазној апоптози [135]. Ови делови доказа поново указују на замршену мрежу између самозаштитних механизама. Аноикис је такође присутан у неуронској смрти после ТБИ због повећања матриксне металопротеиназе (ММП) која уништава ЕЦМ протеине [137].

Експресија и нивои ММП-а су модификовани након неуротрауме и имају различите улоге у дегенерацији аксона, глијалним ожиљцима и синаптичком ремоделирању. Што се тиче преживљавања неурона, инхибиција ММП9 испољава заштитне ефекте код церебралне исхемије смањењем деградације ламинина [38]. ММП су такође укључени у неуродегенерацију [138].

Недавне студије су описале да инхибиција ММП9 има заштитне ефекте на моторичку јединицу на моделу АЛС мишева [39,40] и на АД моделима [41]. Стога ће третмани за инхибицију специфичних ММП индиректно одржавати анти-аноикис програм унутар неурона, олакшавајући његов опстанак.

3.5. Цитоскелет и моторни транспортери

Неуронски цитоскелет се састоји од три различита структурна комплекса: микротубула (МТ), средњих филамената (ИФ) и актинских микрофиламената. Имају различите ћелијске функције: МТ регулише динамику неурита и дендрита [139], актин је задужен за морфологију ћелије [140], а ИФ покреће механичку и стабилност структуре цитоскелета [141].

Дефекти у структурним комплексима се примећују код неуродегенеративних болести, периферних неуропатија и синаптичке дисфункције и доводе до зрелог губитка кичме [141–146].

Динамика МТ-а је високо контролисан процес, а његова неравнотежа може да изазове разорне последице по преживљавање неурона или перформансе аксона [142], док његова стабилизација блокира смрт неурона [147] и убрзава раст аксона у централном нервном систему [148].

Детаљније, цитоскелетне структуре су железнице, док су моторни протеини текинезин и динеин возови који преносе терет антероградним или ретроградним транспортом. Стога су моторни комплекси такође неопходни за опстанак неурона.

Породицу кинезина чине чланови кинезина-1 (историјски названи КИФ5ц) и кинезина-3 (КИФ1А, КИФ1Б и КИФ1Б) [149]. КИФ5ц је обогаћен МН [150], а његова генетска аблација је повезана са МН болестима и парализом [149,151].

Недавно је укључен у патогенезу АЛС [152]. Оштећење његове интеракције са МТ доводи до дегенерације аксона и накнадне смрти неурона [153].

Поремећај КИФ5ц доводи до поремећаја митохондријалне динамике, што доводи до неуронског преживљавања или смрти у зависности од стимулуса. Штавише, КИФ5ц фино подешава митохондријалну функцију, претварајући се у ћелијско здравље (видети доле, одељак 3.6.) [42], а његова модулација може да подстакне неуропротекцију. Агрегати протеина, као што је амилоид, имају штетан утицај на стабилност КИФ5а, што доводи до поремећаја кретања и функције митохондрија [154].

Ретроградни протеини такође врше неуропротекцију. Они су динеини и мултипротеински комплекси формирани од различитих протеина, при чему је п150 лепак (динацтин1/ДЦНТ1) најзаступљенија подјединица.

Дисфункционална динактинска подјединица 1 (ДЦТН1) је коришћена као модел АЛС мишева, а њена мутација изазива дефектан транспорт аксона који доводи до фенотипа сличног АЛС код мишева [155,156].

КО мишеви показују МН смрт зависну од старости, која је праћена блокадом аутофагије [157]. ДЦТН1 има јасну улогу у транспорту аутофагних вакуола унутар неуронског тела, а његов поремећај изазива акумулацију самфизома у дисталним аксонима, што доводи до фенотипа сличног АД [158].

Лизозомални протеин који интерагује на динеинадаптор (РИЛП) игра кључну улогу у аутофагозомибиогенези и транспорту, а његова инхибиција изазива акумулацију аутофагног процеса [44]. Све у свему, уочено је да дисфункција МТ, заједно са кинезином и динеинаберантном локализацијом, доводи до локализације динаберанта. дисфункција, која изазива акумулацију аутофагозома и пресинаптичку дистрофију у АД [159].

Прекомерна експресија ДЦТН1 иностеокласта спречава апоптотичку смрт, што сугерише да моторни протеини такође имају улогу у избегавању ћелијске смрти у другим типовима ћелија и ткивима [43]. Укратко, смањење аксонског транспорта је присутно код многих неуродегенеративних болести и након повреде нервног система. Тај дефект ће довести до промена у МТ структури и/или молекуларним моторима потребним за аксонални транспорт [5].

Одговарајући транспорт аксона је критичан за нормално функционисање неурона, а оштећења у овом процесу доприносе одумирању неурона. Показало се да је јачање транспортне машинерије ћелије, било стабилизацијом цитоскелета или повећањем нивоа/активности моторних протеина, неуропротективно поновним успостављањем исправног тока аутофагије унутар неурона [5].

3.6. Митохондријска добро-функција

Функција неурона зависи од баланса енергије и калцијума (Ца2+), тако да је учинак митохондрија за њих кључан. Митохондрије нису статичне органеле. Они мењају облик, величину, број или локализацију унутар ћелије и могу се спојити или поделити фисијом како би се прилагодили ћелијској потражњи.

Они производе енергију кроз циклус трикарбоксилне киселине (ТЦА) и оксидативну фосфорилацију (ОКСПХОС) преко ланца транспорта електрона (ЕТЦ). Активација ОКСПХОС ће довести до РОС, који има широк спектар функција (диференцијација, аутофагија, имуни одговор) на физиолошком нивоа [160] и регенерације аксона [60].

Без обзира на то, на супрафизиолошким нивоима, РОС су штетни јер оштећују липиде, ДНК и протеине.

Ове промене су повезане са неуродегенеративним болестима, СЦИ и ТБИ. Митохондрије такође делују као кључни регулатор опстанка неурона кроз њихово учешће у путевима који модулирају неуронску смрт.

For more information:1950477648nn@gmail.com