Антагонисти рецептора ендотелина у болести бубрега Ⅱ

4. Механизми бубрежне заштите посредовани ЕРА

ЕТ, кроз активацију својих рецептора, може бити штетан за бубреге, јер је укључен у прогресијухронична болест бубрегаи друга стања као што је дијабетес [48]. Дакле, блокада ЕТ рецептора са ЕРА има заштитне ефекте на бубреге. ЕРА штите бубрег помоћу неколико механизама. Прво, ова класа лекова има јасне ефекте на гломеруларну хемодинамику [49–51]. Антагонизам ЕТА рецептора побољшава крвни притисак путем вазодилатације и смањује протеинурију и фракцију филтрације (однос брзине гломеруларне филтрације у односу на проток бубрежне плазме), пружајући ренопротективне ефекте [14]. Штавише, блокада ЕТА рецептора може побољшати опуштање и вазомоцију зависну од ендотела [52–54]. Нема разлике у смислу смањења крвног притиска када се пореде селективни антагонисти ЕТА рецептора и мешовити антагонисти ЕТА/ЕТБ рецептора, што сугерише да блокада ЕТБ рецептора не мења крвни притисак. Ово такође имплицира да су комбиновани антагонисти ЕТА/ЕТБ рецептора и селективни антагонисти ЕТА рецептора слични у погледу својих хипотензивних ефеката и антагонисти ЕТБ рецептора нису укључени у овај исход [55]. Друго, ЕРА такође производе ефекте на различите типове бубрежних ћелија које експримирају ЕТ-1 или његове рецепторе [56–58]. Подоцити су мете ЕТ-1 пошто изражавају ЕТА [59]. У том смислу, неколико студија је било фокусирано на ефекте антагониста ЕТА рецептора на ове ћелије. Након третмана ЕРА, многе студије су откриле смањење повреде подоцита, што је довело до стабилизације структуре гломерула и подоцита [60,61]. Егзогена примена ЕТ-1 изазвала је повреду подоцита код пацова, што се могло спречити блокадом ЕТА рецептора [61]. Такође, у моделу хипертензивног пацова, селективна блокада ЕТА рецептора је обновила повреду и функцију подоцита. Даље, ЕРА побољшавају структуру базалне мембране гломерула и имају благотворно дејство на гломерулосклерозу и протеинурију [62]. Месангијалне ћелије производе ЕТ-1, иако у много мањој пропорцији од ендотелних ћелија. ЕТ-1 произведен од мезангијалних ћелија може деловати на аутокрини начин везивањем за ЕТ рецепторе. Преко ЕТА доводи до контракције мезангијалних ћелија, пролиферације ћелија и акумулације мезангијалног матрикса [63,64]. Ови штетни ефекти се могу блокирати коришћењем ЕРА [65,66]. Као што је раније поменуто, ЕТБ је експримиран у целом реналном тубулу, али експресија ЕТА у проксималном тубулу и силазној Хенлеовој петљи је ниска [56]. ЕТБ рецептор је одговоран за клиренс ЕТ-1 и могао би имати важне импликације јер модулира присуство овог вазоконстриктора [51]. Неке студије су известиле да је третман антагонистом рецептора селективног за ЕТБ смањио клиренс ЕТ-1, који је остао у плазми и повећао одговор на ЕТ-1 што је довело до хипертензије код неких пацијената [67]. Поред ових ефеката, ЕТ-1 може изазвати упалу и фиброзу [16], пошто је прекомерна експресија ЕТ-1 резултирала интерстицијском фиброзом код трансгених мишева који експримирају хумани ЕТ-1 [68] који може бити поништени само антагонистима рецептора селективних ЕТА [69].

КЛИКНИТЕ ОВДЕ ДА ЗНАТЕ 50% ЕЦХИНАЦОСИДЕ ЦИСТАНЦХЕ ЗА ПОБОЉШАЊЕ БУБРЕГА

Укратко, ЕТА-селективни ЕРА показују широк спектар ренопротективних ефеката, посебно побољшањем крвног притиска и модулацијом хемодинамике бубрега, иако, као што је поменуто, ЕРА имају корисне ефекте који нису посредовани његовим капацитетом за снижавање крвног притиска. ЕРА могу обновити повреду подоцита и њихову функцију; и побољшавају акумулацију мезангијалног матрикса, упалу и фиброзу, на крају смањујући гломеруларну пермеабилност и протеинурију.

5. Претклинички експериментални докази заштитних ефеката ЕРА на оштећење бубрега

Последњих година, неколико претклиничких студија је истраживало ефекте ЕРА користећи различите експерименталне моделе. Прве студије на култивисаним мезангијалним ћелијама показале су да ЕТ производи ћелијску контракцију, хипертрофију и производњу екстрацелуларног матрикса [70,71]. Ови ефекти су поништени коришћењем ЕРА [66], као што се десило код хипертензивних пацова [72]. Експерименти са спонтано хипертензивним пацовима склоним можданом удару (СХРСП) показали су да блокада ЕТА рецептора обезбеђује заштиту бубрега нормализујући експресију фактора раста, смањујући протеине екстрацелуларног матрикса и смањујући активност металопротеиназе-2 (ММП- 2) [66]. Спиерс ет ал. проучавао је ефекат атрасентана (антагониста ЕТА рецептора, табела 2) код пацова осетљивих на Дахл со (СТЗ-СС) и дијабетичара типа 2 (Т2ДН) третираних стрептозотоцином. Оба модела пацова су показала повећане нивое ЕТ-1 током прогресије бубрежне болести. Атрасентан је смањио повреду гломерула и фиброзу бубрега у оба модела, али је само смањио артеријски притисак и протеинурију у СТЗ-СС. Ово би се могло објаснити разликама уозбиљност повреде бубрегаових модела [73]. У сваком случају, то илуструје то побољшањеоштећење бубрегамогуће је без промене артеријског притиска и/или протеинурије. У том смислу, Харвеи ет ал. [74], показали су да ЕТА блокада са атрасентаном (али не и ЕТБ блокада) побољшава интегритет и одрживост култивисаних подоцита подвргнутих хипоксији да би опонашала хроничну реноваскуларну болест [74]. У овом смислу, Долинина ет ал. тестирани БК-788 (антагонист ЕТБ рецептора, табела 2) и ЈКЦ-301 (антагонист ЕТА рецептора) код Спрагуе-Давлеи пацова код којих је гломеруларна пермеабилност индукована применом ЕТ-1. Студија је показала да побољшање гломеруларне хиперфилтрације зависи од ЕТА рецептора пошто је блокада ЕТА рецептора побољшала гломеруларну хиперфилтрацију, али не и блокаду ЕТБ рецептора [75]. Слични резултати су добијени у студији у којој су упоређени ефекти БК-788 и атрасентана код Спрагуе-Давлеи пацова са једном нефректомијом на дијети са високим садржајем натријума (ХС/УНКС) и код пацова са спонтаном хипертензијом (СХР). Оба модела хипертензивних пацова показала су измењене нивое азотног оксида, вероватно повезане са хиперактивношћу ЕТА рецептора. Такође, у ХС/УНКС моделу блокада ЕТА рецептора је смањила крвни притисак и смањила излучивање путем бубрега, док блокада ЕТБ рецептора није променила крвни притисак или излучивање путем бубрега. СХР модел је показао смањење крвног притиска након третмана атрасентаном. Ово поређење је такође потврдило зависност крвног притиска и хемодинамике бубрега од ЕТА рецептора, пошто антагонисти ЕТБ рецептора нису модификовали бубрежну хемодинамику [76]. Заиста, ЕТА-селективни ЕРА имају јасне ренопротективне ефекте. У том смислу ситаксентан (антагонист ЕТА рецептора, табела 2) је побољшао функцију бубрега и тубулну атрофију код пацова модела хроничног интерстицијалног нефритиса изазваног аденином. Даље, ситаксентан у комбинацији са цинакалцетом (алостерични модулатор рецептора за сенсинг калцијума), повећава експресију ензима 2 који конвертује ангиотензин 2 (АЦЕ2) у бубрезима, који штити бубреге, и нормализује губитак калцијума у ​​​​урину [77]. Слични резултати су добијени у студији Цаирес ет ал. који су тестирали босентан и мацитентан (Табела 2) код нормотензивних и хипертензивних пацова са оштећењем бубрега изазваним циклоспорином А (ЦсА). ЦсА је нефротоксичан и има вазоконстриктивни ефекат, који је само босентан делимично поништио. Међутим, и босентан и мацитентан су били у стању да побољшају хемодинамске промене изазване ЦсА код хипертензивних пацова смањењем крвног притиска. Штавише, босентан и мацитентан су смањили стварање реактивних врста кисеоника које производи ЦсА. Стога су ЕРА коришћени у овим експериментима имали сличне ефекте иако се чинило да је босентан бољи у преокрету хемодинамских промена [78]. Амбрисентан (антагонист ЕТА рецептора, табела 2) и босентан су показали сличнозаштитни ефекти бубрегау моделу исхемија-реперфузије пацова у смислусмањење апоптозе бубрега, оштећење ткиваиупалавероватно посредовано повећањем нивоа азотног оксида. Друга студија која је користила нормотензивне пацове Вистар Киото (ВКИ) упоређивала је ефекте мацитентана и ситаксентана. Резултати ових експеримената су открили да ситаксентан спречава хипертензију изазвану сунитинибом на исти начин као мацитентан, што указује да је повећање крвног притиска посредовано ЕТА рецепторима. Ситаксентан је такође побољшао албуминурију и смањио нивое простациклина [79].

Ефекти ЕРА су такође проучавани поред РАС блокатора, тренутног стандарда неге за многехроничне болести бубрега[80–82]. Атрасентан у комбинацији са лосартаном (блокатор рецептора ангиотензина-ИИ типа 1) побољшао је број и структуру подоцита и смањио протеинурију код БТБР об/об мишева [83] слично ономе што се дешава код људи [19]. Друге студије су комбиновале два РАС блокатора (трандолаприл и лосартан) са атрасентаном у моделу пацовахронична болест бубрега, показујући додатни повољан ефекат комбинације ЕРА са РАС блокаторима. Ова комбинација лекова повећала је стопу преживљавања и смањила протеинурију и оштећење бубрежних гломерула [84]. Такође, Гаглиардини и сарадници су комбиновали авосентан (антагонист ЕТА рецептора, табела 2) са лизиноприлом (инхибитор ензима који конвертује ангиотензин) код дијабетичких пацова са једноструком нефректомијом изазваних стрептозотоцином. Комбинована терапија је била у стању да побољша протеинурију, заштити од оштећења гломерула и тубулоинтерстиција, врати број подоцита, ниво нефрина и гломеруларну пермеабилност. Комбинација је такође побољшала штетне промене у перитубуларним капиларама и реналној интерстицијској перфузији крви, што би могло довести до побољшања тубуларне функције [85]. Претклиничке студије на мишевима и пацовима користећи спартан, нови дуални антагонист АТ1/ЕТА рецептора са афинитетом према рецепторима за ЕТА и ангиотензин ИИ (тип 1) (Табела 2), показале су да ова двострука инхибиција штити гломеруле од губитка подоцита и уклањања стопала подоцита. Ефекти такође укључују одржавање базалне мембране гломерула, интегритет гломеруларног гликокаликса и смањење крвног притиска [86,87]. Поред тога, студије које су користиле мултифотонску микроскопију код мишева Цонфетти са фокалном сегментном гломерулосклерозом изазваном прекомерном експресијом канала 6 пролазног потенцијалног рецептора (ТРПЦ6), показале су веће очување функције бубрега код мишева лечених спартаном у поређењу са мишевима који нису примали лек или лосартан. [88]. ЕРА су такође проучавани у комбинацији са инхибиторима котранспортера натријум-глукозе типа 2 (СГЛТ2) (СГЛТ2и) на неколико модела дијабетичких мишева због потенцијала да СГЛТ2и смањи преоптерећење запремине изазвано ЕРА. Атрасентан у комбинацији са дапаглифлозином (СГЛТ2и) није побољшао албуминурију, брзину гломеруларне филтрације, упалу бубрега или фиброзу, али је побољшао гломерулосклерозу и повреду подоцита на мишјем моделу дијабетесне болести бубрега типа 2. Ово сугерише да приступ двоструке терапије може имати терапеутски потенцијал [89]. Недавна студија Вергара, А. ет ал. [90] тестирали су капацитет инхибитора СГЛТ2 (емпаглифлозин) и/или ЕРА (атрасентана) на врху блокаде РАС са рамиприлом како би заштитилидијабетички бубрегу експерименталној дијабетичкој нефропатији коришћењем дб/дб мишева. Ова студија је открила да трострука терапија са емпаглифлозином, атрасентаном и рамиприлом одржава ефекат сваке терапије сама и доприноси заштити органа. Емпаглифлозин у комбинацији са рамиприлом или у трострукој терапији са атрасентаном је побољшао хиперфилтрацију, али само трострука комбинација је пружила већу заштиту од губитка подоцита. Комбинована терапија не само да штити одбубрегаповреде, али је такође пружила заштиту срца у смислу смањења хипертрофије кардиомиоцита. Поред тога, додатна трострука терапија је додатно побољшала интраренални АЦЕ2/ангиотензин(1-7)/Мас заштитну руку РАС-а. Ови подаци сугеришу да трострука терапија емпаглифлозином, атрасентаном и рамиприлом има синергистички кардиоренални заштитни ефекат код експерименталне дијабетичке нефропатије. Према томе, комбинација са РАС блокаторима и/или СГЛТ2и може промовисати употребу ЕРА у клиничкој пракси јер је показала додатне ефекте у експерименталним моделима и има потенцијал да ублажи нежељене догађаје које изазивају ЕРА у монотерапији. Овај терапијски приступ се тренутно процењује у рандомизованим контролисаним испитивањима.

6. Рандомизована контролисана испитивања (РЦТ) која користе ЕРА за превенцију прогресије болести бубрега

Највећа испитивања која тестирају ЕРА спроведена су код пацијената са дијабетесом типа 2 (Табела 3). У овим студијама се показало да ЕРА смањују албуминурију и благо смањују крвни притисак [19,23]. Ефекат селективних антагониста ендотелина на албуминурију је конзистентан у различитим студијама, чиме се постиже смањење од 30–40% у односу албумин-креатинин у урину (УАЦР) у групама које су примале активни третман . Међутим, смањење крвног притиска је умерено и показује различите резултате између РЦТ-а. Све у свему, изгледа да селективни ЕРА смањују 3–5 ммХг и систолног и дијастолног крвног притиска (СБП и ДБП, респективно). Ефекти на крвни притисак варирају међу примењеним ЕРА, са највећим смањењем описаним за атрасентан (смањење СБП за 9,9 ммХг и смањење ДБП за 4,6 ммХг) [91]. Ипак, последња студија је укључивала пацијенте са резистентном хипертензијом, што је можда допринело већим разликама у активним групама лечења [91]. Поред тога, СОНАР студија је показала да је смањење крвног притиска очигледније на почетку лечења и да постаје блаже након хроничног лечења [19]. Што се тиче очувања ГФР, селективни ЕРА су показали заштитне ефекте или никакав ефекат међу различитим РЦТ спроведеним до данас. Испитивање СОНАР, које је лечило пацијенте који су реаговали (пацијенти који су показали смањење УАЦР-а од најмање 30% без значајног задржавања течности током периода обогаћивања) током средњег праћења од 2,2 године, показало је да је 0,75 мг атрасентана на врху РАС блокада је била у стању да сачува 0,65 мЛ/мин/1,73 м2 ГФР и спречи удвостручење серумског креатинина током периода лечења [19]. У истој линији, код пацијената са системском склерозом, зиботентан је успео да сачува 4,3 мЛ/мин/1,73 м2 ГФР после 6,5 месеци лечења [24]. Једини ЕРА који је показао значајно смањење ГФР што би могло бити повезано са типом укључених пацијената и већим смањењем крвног притиска био је дарусентан [91].

Када се анализирају главни бубрежни догађаји, само АСЦЕНД и СОНАР испитивања су дизајнирана да пронађу разлике у примарном композитном исходу бубрега [19,36]. АСЦЕНД испитивање је морало бити прерано прекинуто због повећаног броја смртних случајева услед кардиоваскуларних узрока у групи пацијената који су били на активном лечењу [36]. Пошто је смрт укључена у главни композитни исход, студија није успела да пронађе значајне разлике између група које су примале авосентан и групе које су примале плацебо. Повећани број смртних случајева од КВ такође је повезан са повећаним бројем нежељених догађаја: преоптерећењем течношћу, срчаном инсуфицијенцијом и анемијом. Међутим, ако узмемо у обзир само завршну бубрежну болест (ЕСРД) или удвостручење креатинина у серуму као догађаје, група пацијената који су примали авосентан показала је мањи ризик у поређењу са онима који су лечени плацебом (ХР 0.63, 95% ЦИ: 0.42–0.95). Да би се превазишли евидентни нежељени догађаји повезани са инхибицијом излучивања натријума и воде посредованог ЕТА рецептором, испитивање СОНАР је укључивало само пацијенте са одговором који нису показали нежељене догађаје током почетног периода обогаћивања [19]. У последњој студији, атрасентан је био у стању да смањи број бубрежних догађаја у поређењу са плацебом. Ипак, раније описани нежељени догађаји као што су преоптерећење течношћу, срчана инсуфицијенција или анемија поново су били чешћи у групи леченој атрасентаном. У том смислу, додавање новог ренопротективног СГЛТ2и третману ЕРА код пацијената са дијабетесом типа 2 могло би спречити развој задржавања течности или анемије, пошто бивша класа лекова има диуретичке ефекте и повећава нивое хемоглобина [94,95]. Недавна пост-хоц анализа пацијената који су примали атрасентан и СГЛТ2и у испитивању СОНАР открила је да је повећање тежине (сурогат маркер преоптерећења течношћу) смањено код пацијената који су примали и атрасентан и СГЛТ2и [96]. Нова испитивања са унапред одређенимисходи бубрегакоји процењују синергистичке ефекте комбинације ће бацити светло на будућност ЕРА у лечењу хроничне болести бубрега. Тренутно у току испитивање ЗЕНИТХ-ЦКД (НЦТ04724837), на пример, процениће ефикасност комбинације зиботентана и дапаглифлозина у лечењу ЦКД.

Поред тога, употреба ЕРА се проширује наболести бубрегаса албуминуријом као што је примарна ФСГС или ИгА нефропатија, где је постојање претходних кардиоваскуларних коморбидитета ређе, а ризик од нежељених догађаја такође мањи. Спартан, двојни антагонист рецептора ангиотензина ИИ типа 1 и ендотелина типа А (ЕТА) је већ тестиран у ДУЕТ испитивању које је укључивало пацијенте са примарном фокалном сегментном гломерулосклерозом (ФСГС) [97]. После осам недеља лечења, спартан је постигао веће смањење протеинурије и био је бољи од ирбесартана, постигавши делимичну ремисију болести (28% наспрам 9%). Обећавајући ефекти спартана ће бити додатно потврђени текућим испитивањима на примарном ФСГС (ДУПЛЕКС студија, НЦТ03493685) и ИгА нефропатији (ПРОТЕЦТ и СПАРТАН студије, НЦТ03762850 и НЦТ04663204, респективно). АЛИГН (НЦТ04573478) ће такође дати увид у утицај комбинације атрасентана и блокаде РАС за лечење ИгА нефропатије

7. Закључци

Као што је овде приказано, концентрација ЕТ-1 је повећана у патолошким стањима, као што су дијабетес или хипертензија, изазивајући трајну вазоконстрикцију која на крају доводи до оштећења бубрега. ЕРА показују јасне ренопротективне ефекте у претклиничким експерименталним моделима и код људи углавном путем хемодинамских ефеката, али и обнављањем повреде подоцита, смањењем акумулације мезангијалног матрикса, фиброзе и упале што смањује гломеруларну пермеабилност и протеинурију. Међутим, употреба ЕРА у клиничкој пракси за превенцију болести бубрега је уска јер неки ЕРА нису успели да покажу ефикасност у рандомизованим клиничким испитивањима фазе ИИИ и/или су изазвали нежељене догађаје као што су едеми. Да би се превазишла ова ограничења, предложена је комбинација ЕРА са СГЛТ2и, као и употреба двоструких блокатора рецептора ангиотензина-ИИ типа 1/ендотелина. Корисност ових терапијских приступа у лечењу болести бубрега тренутно се тестира у текућим рандомизованим контролисаним испитивањима.

Доприноси аутора: Писање—припрема оригиналног нацрта; ИМ-Д., НМ, ЦЛ-Ц. и АВ писање—преглед и уређивање; ФЈА., ПВБ, АВ, ЦЈ-Ц. и МЈС; Дизајн фигуре: АВ Сви аутори су прочитали и сложили се са објављеном верзијом рукописа.

Финансирање: Аутори имају средства од Фондо де Инвестигацион Санитариа-Федер, ИСЦИИИ, ПИ21/01292, РИЦОРС РД21/0005/0031 и Марато ТВ3 421/Ц/2020, Марато ТВ3 759/У/ 2020, Марато ТВ3 215/Ц/2021.

Изјава институционалног одбора за ревизију: Није применљиво.

Изјава о информисаној сагласности: Није применљиво.

Изјава о доступности података: Није применљиво.

Сукоби интереса: ФЈА. и ПВБ су запослени у Травере Тхерапеутицс. АВ пријављује личне накнаде од МУНДИПХАРМА-е и нефинансијску подршку МУНДИПХАРМА-е, САНОФИ-ја и НОВО НОРДИСК-а ван овог посла. ЦЈЦ изјављује подршку за путовања и грант за истраживање од ТРА ВЕРЕ ТХЕРАПЕУТИЦС ван овог рада. МЈС пријављује грантове од БОЕХРИНГЕР-а, личне накнаде од НОВО НОРДИСК-а, ЈАНССЕН-а, БОЕХРИНГЕР АСТРАЗЕНЕЦА, ФРЕСЕНИУС-а, МУНДИПХАРМА-е, ПФИЗЕР-а, ИЦУ-а, ГЕ Хеалтхцаре БАИЕР-а, ТРАВЕРЕ ТХЕРАПЕУТИЦС-а и ВИФОР-а, као и нефинансијску подршку од стране ЕЕЛИСТЕ ЛИЛЛИ изван овог рада.

Референце

1. Бартон, М.; Ианагисава, М. Ендотхелин: 20 година од открића до терапије. Моћи. Ј. Пхисиол. Пхармацол. 2008, 86, 485–498. [ЦроссРеф] [ПубМед]

2. Хицкеи, КА; Рубании, Г.; Паул, РЈ; Хигхсмитх, РФ карактеризација коронарног вазоконстриктора произведеног од култивисаних ендотелних ћелија. Сам. Ј. Пхисиол. Целл Пхисиол. 1985, 248, Ц550–Ц556. [ЦроссРеф] [ПубМед]

3. Ианагисава, М.; Курихара, Х.; Кимура, С.; Томобе, И.; Кобаиасхи, М.; Митсуи, И.; Иазаки, И.; Гото, К.; Масаки, Т. Нови моћни вазоконстрикторни пептид који производе васкуларне ендотелне ћелије. Природа 1988, 332, 411–415. [ЦроссРеф] [ПубМед]

4. Карет, ФЕ; Давенпорт, АП Локализација ендотелинских пептида у људском бубрегу. Киднеи Инт. 1996, 49, 382–387. [ЦроссРеф] [ПубМед]

5. Иноуе, А.; Ианагисава, М.; Кимура, С.; Касуиа, И.; Мииауцхи, Т.; Гото, К.; Масаки, Т. Породица хуманог ендотелина: три структурно и фармаколошки различита изопептида предвиђена помоћу три одвојена гена. Проц. Натл. Акад. Сци. УСА 1989, 86, 2863–2867. [ЦроссРеф] [ПубМед]

6. Сцхиффрин, ЕЛ Улога ендотелина-1 у хипертензији и васкуларним болестима. Сам. Ј. Хипертенс. 2001, 14, С83–С89. [ЦроссРеф] [ПубМед]

7. Магуире, ЈЈ; Давенпорт, АП ендотелински рецептори и њихови антагонисти. Семин. Непхрол. 2015, 35, 125–136. [ЦроссРеф] [ПубМед]

8. Едвардс, РМ; Тризна, В.; Охлстеин, ЕХ Ренал Мицровасцулар Еффецтс оф Ендотхелин. Сам. Ј. Пхисиол.-Рен. Пхисиол. 1990, 259, Ф217–Ф221. [ЦроссРеф]

9. Сцхилдротх, Ј.; Реттиг-Зиммерманн, Ј.; Калк, П.; Стееге, А.; Фахлинг, М.; Сендески, М.; Палиеге, А.; Лаи, ЕИ; Бацхманн, С.; Перссон, ПБ; ет ал. Ендотелин тип А и Б рецептори у контроли аферентних и еферентних артериола код мишева. Непхрол. Диал. Трансплант. 2011, 26, 779–789. [ЦроссРеф] [ПубМед]

10. Цхов, ЛХ; Субраманиан, С.; Нуово, ГЈ; Миллер, Ф.; Норд, ЕП МРНА експресија рецептора ендотелина у бубрежној медули идентификована ин ситу РТ-ПЦР. Сам. Ј. Пхисиол.-Рен. Пхисиол. 1995, 269, Ф449–Ф457. [ЦроссРеф]

Услуга подршке Вецистанцхе-а - највећи извозник цистанцхеа у Кини:

Е-пошта:wallence.suen@wecistanche.com

Вхатсапп/тел:+86 15292862950

Продавница:

хттпс://ввв.кјцистанцхе.цом/цистанцхе-схоп