Епигалокатехин{0}}галат (ЕГЦГ): нове терапеутске перспективе за неуропротекцију, старење и неуроинфламацију за савремено доба, 3. део

3.2. Мицроглиа и Тау

Старење микроглије се манифестује као морфолошке промене, експресија цитокина, фагоцитоза, стимулација и густина [67]. Текућа истрага показује да микроглиама може бити одговоран за синаптичку и несинаптичку циркулацију патолошког тауа.

Последњих година, све више научних студија потврђује блиску везу између експресије цитокина и памћења. Цитокини су сигнални молекули који могу да стимулишу или инхибирају одговор имуног система тела. Они такође могу утицати на пренос информација између неурона у мозгу. Студије су откриле да су нивои експресије одређених цитокина уско повезани са побољшањем памћења.

На пример, студија објављена у часопису Натуре открила је да протеин у мозгу који се зове БДНФ може промовисати везе између неурона и побољшати памћење. На нивое БДНФ утичу многи фактори, укључујући вежбање, исхрану, сан и друштвене активности. Истраживања показују да је већа вероватноћа да људи који учествују у овим активностима одржавају виши ниво БДНФ, што олакшава одржавање доброг памћења.

Поред тога, инфламаторни одговори такође могу утицати на памћење. Студија објављена у часопису Целл показује да инфламаторни одговор у мозгу може узроковати нестабилност веза између неурона, што утиче на памћење. Стога су одржавање здравог начина живота и контрола упалног одговора тела такође важни начини за одржавање добре меморије.

У закључку, постоји блиска и важна веза између експресије цитокина и памћења. Требало би да активно учествујемо у активностима као што су вежбање, исхрана, спавање и друштвена интеракција, истовремено обраћајући пажњу на контролу инфламаторног одговора тела како бисмо одржали високе нивое цитокина и тако имали боље памћење. Види се да морамо побољшати памћење, а цистанцхе десертицола може значајно побољшати памћење, јер и цистанцхе десертицола може да регулише равнотежу неуротрансмитера, као што је повећање нивоа ацетилхолина и фактора раста. Ове супстанце су веома важне за памћење и учење. Поред тога, Цистанцхе десертицола такође може побољшати проток крви и промовисати испоруку кисеоника, што може осигурати да мозак добије довољно хранљивих материја и енергије, чиме се побољшава виталност и издржљивост мозга.

Кликните на суплементе да бисте побољшали памћење

Микроглија обавија и растворљива и нерастворљива стања тау. Омотавање тауа омогућава или деградацију тауа или ослобађање у егзоцитозирајућим микровезикулама познатим као егзосоми у којима се повишени нивои налазе у ЦСФ и крви пацијената са АД [68]. Даља претпоставка је да дефосфориловани тау доприноси микроглијалној неуротоксичности [69].
4. Неуроинфламаторни медијатори

Когнитивни поремећаји услед повезаности цитокина/хемокина регулисаних између неуронских тела ЦНС-а су темељно истражене [70]. Патологија АД доводи до прекомерне експресије ових медијатора што доводи до појачаног формирања плака и пропадања неуронских ћелија [70].

Инфламаторни регулатори укључени у АД су: (1) фактор туморнекрозе-алфа (ТНФ-), (2) интерлеукин (ИЛ)-6, (3) интерферон-гама (ИФН)-, (4)индуцибилни протеин -10 (ЦКСЦЛ10), (5) моноцитни хемоатрактантни протеин 1 (МЦП-1) и (6) ЦКСЦ мотив лиганд (ЦКСЦЛ-8). Интерлеукин 6 (ИЛ-6) регулише бројне имунолошке реакције које утичу на развој ћелија ЦНС-а и ћелијску разноликост сарађујући са прецизним растворљивим или мембранским рецепторима [30].

Показало се да ИЛ-6 има безброј инфламаторних регулационих својстава [71], али такође може да стимулише протеине акутне фазе што доводи до побољшане васкуларне пермеабилности, провокације лимфоцита и стварања антитела. Активација ИЛ-6 нуклеарним фактором капа Б (НФ-κБ) модулира васкуларну инфламацију [72]. ТНФ- је још један проинфламаторни цитокин који је повезан са многим неуролошким поремећајима.

Студије на мишевима су показале повећан губитак неурона након лезије услед недостатка ТНФрецептора у поређењу са нормалним мишевима са адекватним ТНФ рецепторима. Додатне студије су показале да ТНФ- подстиче присуство заштитних молекула, као што је манган супероксидизмутаза (МнСОД) [73–75]. Нова истраживања су показала да ТГФ повећава експресију АПП у култивисаним астроцитима и микроглијама и формирању аполипопротеина-Е (АпоЕ) у култури можданих пресека [30].

Хемокини ЦКСЦ или алфа ( ) подфамилије се састоје од позиционо конзервираних остатака цистеина на амино терминусу подељених једном амино киселином која омогућава хемотаксију неутрофила и ендотелних ћелија (ИЛ-8). Хемокини усмеравају биолошке одговоре преко рецептора ћелијске површине спојених са Г-протеином (ГПЦР). ЦКСЦ Мотиф лиганд12 је укључен у неурогенезу и мобилише неуролошка тела до места лезија у ЦНС-у [76].

Фактор инхибитора миграције макрофага (МИФ) је плеиотропни проинфламаторни цитокин који појачава стварање других инфламаторних цитокина и локализован је у микроглијама. Истраживања су показала да се МИФ везује за А у областима угроженим АД [76].

Експресија инфламаторног протеина 1 макрофага (МИП-1) је у бројним неуролошким и имунолошким областима као што су астроцити, микроглија и Т ћелије. Истраживање је показало да је сигнални пут МИП-1 /ЦЦ рецептора хемокина типа 5 (ЦЦР5) одговоран за стимулисану агрегацију глијалних ћелија, инфламаторне реакције и синаптичку/когнитивну дисрегулацију [76].

Васкуларна инфламација је имплицирана као прогенитор АД у облику реуматоидног артритиса (РХ), атеросклерозе и кардиоваскуларних болести (ЦВД). Васкуларна инфламација може бити кључна у подизању безброј проинфламаторних медијатора који делују преко церебралних микросудова као што су ТНФ- и ИЛ-6 [77].

4.1. Оксидативни стрес

Оксидативни стрес је стање које је повишено у мозгу са старењем, изазвано неравнотежом у редокс стању, укључујући стварање вишка РОС или дисфункцију антиоксидативног система. Због превелике брзине метаболизма мозга и смањеног капацитета за ћелијску регенерацију, он је веома подложан РОС [78].

Мозак такође садржи многе фосфолипиде, који су богати полинезасићеним масним киселинама (ПУФА), као што су докозахексаенска киселина (ДХА) и арахидонска киселина (АА). Истраживања су показала да како производња слободних радикала расте, садржај ПУФА у мозгу постепено опада [79]. Липидхидропероксиди су делимично нестабилни и могу се аутоматски разградити у различите производе, као што су малондиалдехид (МДА), 4-Хидроксиноненал (4-ХНЕ), кетони, епоксиди и угљоводоници у присуству гвожђа. У АД мозгу постоји повишен ниво протеинкарбонила.

Реакције различитих РОС и реактивних азотних врста (РНС) са тирозином доводе до производње 3-нитротирозина и тирозина [79]. Оксидација ДНК може довести до стварања 8-оксо-20-деоксигуанозина (8-ОХдГ), који је високо експримиран у митохондријалној ДНК пацијената са АД [79].

У свим варијацијама генерисања РОС-а, молекуларни кисеоник мора да се активира, а ћелијски систем је развио многе металоензиме који олакшавају генерисање РОС-а при интеракцији редокс метала са О2 користећи различите каталитичке путеве [80].

Ланац транспорта митохондрија електрона троши скоро 98% молекулског кисеоника на комплекс цитохром оксидазе, а преостали кисеоник се редукује на водоникпероксид и супероксид радикале. Током нормалног метаболизма стварају се различите функције супероксидног ањона радикала кисеоника −(О2−•), нерадикалног оксиданта водоник пероксида (Х2О2) и хипохлорне киселине (ХОЦл или ХЦлО).

Када производња (О2−) и (Х2О2) постане неограничена, она може довести до оштећења ткива које често укључује стварање високо реактивног хидроксилног радикала (ОХ·) и других оксидативних молекула у присуству каталитичких јона гвожђа или бакра [81]. Мозак има обиље липидних ћелија подложних пероксидацији и орган је са великом потрошњом кисеоника.

Штавише, цереброспинална течност не може да веже избачене јоне гвожђа. Сходно томе, оксидативни стрес у нервном ткиву може озбиљно да оштети мозак преко неколико међусобно повезаних механизама, као што је повећан интрацелуларни слободни Ца2+, ослобађање ексцитаторних амино киселина и неуротоксичност [82].

Други прогенитори оксидативног стреса су РНС, НО и пероксинитрит (ОНОО-), који могу бити високо реактивни са протеинима, липидима, нуклеинском киселином и другим молекулима што доводи до модификације структуре и функционалности и штетних ефеката на мозак.

Ћелије са акумулацијом оксидованих производа, тј. алдехида, протеинских карбонила и базних адукта оксидације ДНК, могу се озбиљно трансформисати. Велика формација РОС-а повећана системом транспорта електрона унутар митохондрија под стресним ситуацијама и старењем представља ризик за развој АД [81].

НО не само да доприноси оксидативном стресу, већ функционише и у запаљењу [83]. НО је инфламаторни медијатор код различитих болести зглобова, црева и плућа, односно реуматоидартритиса [84].

НЕМА повезаности са имунолошким системом и глијалним ћелијама није изазвала интересовање за посредовање неуродегенеративних болести, као што су АД и ПД. Недавна истраживања су показала улогу НО у васкуларној деменцији [85], у којој се слични инфламаторни молекуларни механизми могу користити у испитивању патологије АД.

4.2. Нитриц Окиде

НО је вишеструки посреднички молекул који се снажно експримује у неуронима [{{0}},87]. Ензим синтаза азот-оксида (НОС) је изолован 1990. године у мозгу пацова (неуроналнНОС или НОС{{3 }}), као и у макрофагима (индуцибилни иНОС или НОС-2) и ендотелним ћелијама (еНОС или Н0С-3) [88].

Ензимске реакције иНОС-а се регулишу транскрипцијски цитокинима, док посттранслационе модификације преко Ца2+/калмодулина контролишу активност еНОС или нНОС [88]. Нормално, НО се стабилно избацује у малим корацима и функционише у вазодилатацији. Многе различите ћелије имуног система (леукоцити, мастоцити, тромбоцити и макрофаги) производе и реагују на НО [83,86].

НЕ зауставља везивање тромбоцита и леукоцита за ендотел, што смањује проинфламаторне процесе [86]. Старење и запаљење повећавају стварање РОС/РНС супероксид ањона (О2−•) који може да реагује са НО да би формирао пероксинитрит (ОНОО-), који омета дисање митохондрија и изазива НО дисхомеостазу што доводи до митохондријалне дисфункције и смрти неурона [88,89] .

Показало се да старење узрокује смањену производњу НО-генерисаног деНОС-а, што доводи до повећаних кардиоваскуларних ризика, што може укључивати смањење антиоксидативне активности, прекомерну производњу супероксида и модификације ензима/експресионе активности НОС.

АД може бити у корелацији са васкуларном дегенерацијом у централном нервном делу који делује преко дисрегулације НО сигнализације. Докази показују да је неуротоксичност посредована НО код АД узрокована микроглијалном ћелијском стимулацијом, промовишући отпуштање НО регулисано ИНОС-ом [89]. Штавише, проинфламаторицитокин ТНФ- индукује склапање НО. Имунореактивне компоненте као што су макрофаги могу да производе супероксид преко НАДПХ оксидазе [87].

Микроглија, глија и неурони ослобађају велике количине глутамата [89]. НО може зауставити дисање и изазвати ослобађање глутамата из синаптозома и неурона, ометајући дисање митохондрија и преокренувши узимање глутамата или иницирајући васкуларну егзоцитозу [89]. Показало се да НО узрокује смрт неурона путем некрозе изазване смањењем енергије, оксидативне фосфорилације [8].

Механизми за које се претпоставља да су укључени, према раду Бровна и Бал Прицеа [87], су следећи: (1) стимулација полиАДП рибозе полимеразе (ПАРП) праћена никотинамид аденозин дифосфатом (НАД+) и редукција АТП, (2) промовисање апоптозе слабо разумљивим реакцијама, (3) ослобађање глутамата и (4) заустављање митохондријалног дисања.

RИстраживања су показала да се церебрални проток крви смањује са старењем, промовишући дисфункцију ендотелних ћелија у вези са депресивним пражњењем НО [87]. Претпоставља се да је НФ-κБ укључен због својих инфламаторних регулаторних својстава; еНОС потискује његову активацију преко проинфламаторних цитокина [87].

Микровасколопатија може настати услед смањеног ослобађања НО и стимулације НФ-κБ [87]. НО у смањеним концентрацијама потискује цитокром оксидазу у сукобу са кисеоником и може послужити као посредник у метаболизму ћелијске енергије [88].

4.3. Аутофагија

Аутофагија је еволуцијски очуван механизам за одржавање неуронске хомеостазе током ћелијског развоја и сазревања. Одржава се лизозомским деловањем, које контролише рециклажу хранљивих материја током гладовања, ослобађање неуротрансмитера, синаптичко реструктурирање и резидбу током раста аксона и дендрита [90].

До данас постоје три главна типа аутофагије код сисара: (1) Макроаутофагија, која се односи на изолацију цитоплазматских материјала у двоструке или вишемембранске везикуле зване аутофагозоми.

Процес укључује развијен аутофагозомални транспорт коришћењем микротубула у којима се ћелијски нуспродукти испоручују у деградативне одељке; у међувремену, током ове операције, лизозоми стварају аутолизозоме. (2) Микроаутофагија укључује јасно захватање цитосолне супстанце инвагинацијом лизозомалне мембране. (3) Аутофагија посредована шапероном (ЦМА), која се састоји од протеина који имају пентапептидни образац (секвенца налик КФЕРК) који се идентификују помоћу цитосолног пратиоца топлотни шок сродни протеин од 70 кДа (хсц70) и његови ко-шаперони дистрибуирају их на ћелијску површину лизозома [91].

Аутофагија игра кључну улогу у преживљавању ћелија тако што штити стресне ситуације, тј. ЕР и метаболички стрес. Селективна аутофагија омогућава бољу регулацију органела, ограничавање дисфункционалног одељка и уклањање патогена спајањем убиквитин-протеазомског система (УПС) и аутофагног апарата. Колико год да је ефикасан овај процес, услови узроковани преобиљем и дестабилизацијом могу довести до смрти ћелије [92–94].

Старење и запаљење делују као прекурсори аутофагне дисрегулације и подстичу смрт ћелија тако што погоршавају ћелијски терет погрешно савијених и оштећених ћелијских наслага и смањујући ћелијски деградациони капацитет ћелија и друге модификације интрацелуларних протеолитичких система [95]. Показано је да аутофагија модулира критичне елементе имуног система, наиме, макрофаге, лимфоците и неутрофиле [96].

Аутофагични протеини (Бецлин1 или АТГ16Л1) могу посредовати у производњи проинфламаторних цитокина у макрофагима и другим регулаторима упале. Такође може, заузврат, да контролише саму производњу цитокина, делујући преко Ил-1. Безбројна истраживања на различитим организмима сисара (глодари и људи) су показала да старење доприноси оксидативном стресу, оштећењу ДНК и скраћивању теломера што доводи до поремећене аутофагије и промовише АДгенезу [97,98].

Недавна истраживања су показала да код АД, дисрегулација митофагије (облик селективне аутофагије која укључује митохондрије) доводи до агрегације митохондријалног дебриса и дестабилизације митохондријалног интегритета што доводи до смрти ћелије [93,97].

Темељно истражен процес фосфатазе и тензинског хомолога (ПТЕН)-индукованог киназом 1 (ПИНК1)-Паркинов пут приказује опадање потенцијала митохондријалне мембране, што повећава ПИНК1 на спољној мембрани митохондрија (ОММ), листање прстију и укључивање лигазе, преко фосфорилације убиквитина.

Паркинубиквитинира бројне ОММ протеине, који стимулишу УПС да дегенерише ове убиквитиниране ОММ протеине, што резултира мобилизацијом машинерије аутофагије да подстакне захватање оштећених митохондрија фагофором или издвојеним мембранама и тако створи митофагозоме резервисане за уклањање преко система [999].

Докази оксидативног стреса у мозгу АД укључују (1) пероксидацију липида, у којој су нуспродукти липида, тј. 4-хидрокси-2,3-ноненал (ХНЕ); (2) оксидација протеина у облику 3-нитротирозина и протеинских карбонила примећена је у хипокампусу пацијената са АД; и 3) оштећење ДНК/РНК доводи до поремећених механизама поправке ДНК и повишених ДНК мутација које се манифестују унутар хипокампуса и мождане коре [100].

For more information:1950477648nn@gmail.com