Епигалокатехин{0}}Галат (ЕГЦГ): нове терапеутске перспективе за неуропротекцију, старење и неуроинфламацију за савремено доба, 5. део

Фитокемикалије су хранљиве биљне хемикалије са одбрамбеном или заштитном улогом [130]. Неке уобичајене фитокемикалије су полифеноли зеленог чаја, фитоестрогени, антоцијанидини, каротеноиди и терпеноиди.

Показало се да фитокемикалије имају многа антиоксидативна и антиинфламаторна својства, што је доказано коришћењем берберина, за који је утврђено да стимулише фосфоинозитид-3-киназу/протеин киназу Б/нуклеарни фактор еритроид 2 сродне факторе 2 (ПИ3К/Акт/нрф2) пут за негирање генерисања РОС-а. Употреба фитокемикалија у аутофагији је приказана у истраживању рака.

Као што је раније речено, аутофагија је катаболички процес у коме се оштећени или оштећени молекули и органеле разграђују лизозомима ради уклањања из тела.

Један пример фитохемикалије је кверцетин (3,30,40,5,7-пентахидроксифлавон), који се налази у многим воћима и поврћу, као што су јабуке и бобице, а лук је показао аутофагичну индукцију у Швановим ћелијама ублажавањем оштећења ћелија генерисан повишеном глукозом [131].

Такође смањује ослобађање азотног оксида изазвано липополисахаридом (ЛПС) из ћелијске линије неуроглије миша [131].

Даља антиинфламаторна дејства откривена су у лутеолину (5,7,30,40-тетрахидроксфлавону), који се налази у целеру, першуну, зеленој паприци, камилици и листу периле, и смањује иНОС и ЦОКС{{5} }, и тако смањује инфламаторне медијаторе, формирање НО и простагландина Е2 у ЛПС-активираним БВ2 микроглијалним ћелијама.

Такође је побољшао виталност неурона и смањио апоптозу код примарних хипокампалнеурона пацова стимулисаних липополисахаридом (ЛПС) примењеним у дози од 20 мМ [132].

Зелени чај и његови деривати: Терапијске акције повезане са упалом и неуродегенерацијом

Чај је други најчешће пити напитак у свету после воде [133,134]. Чај се конзумира и друштвено и уобичајено од 3000. године пре нове ере Цамеллиа синенсис (Л.) (Ц. Синенсис Л.), која је члан породице Тхеацеае (зимзелене биљке), је становник Кине који се касније проширио на Индију, Јапан, Европу, Русију и Нови свет (Америку) у 17. веку.

Зелени, Оолонг и црни чај потичу од исте биљне врсте, Ц. Синенсис Л, али су различити по изгледу, органолептичком укусу, хемијском садржају и укусу [135]. Хемијски састојци листова зеленог чаја се састоје од полифенола (катехини и флавоноиди), алкалоида (кофеин, теобромин и теофилин), испарљивих уља, полисахарида, аминокиселина, липида, витамина, неорганских компоненти, алуминијума, флуора и мангана.

Зелени чај се састоји од шест главних једињења катехина, катехин, галокатехин, епикатехин (ЕЦ), епигалокатехин (ЕГЦ), епикатехин галат (ЕКГ) и ЕГЦГ, који је најактивнија компонента. Два деривата која се темељно истражују су галика киселина (3,4,5-трихидроксибензојева киселина) и (−) епикатехин галат (ЕЦ).ГА је богато фенолно једињење које се налази у биљном царству.

Он даје и побољшава антиинфламаторне, антиоксидативне и неуропротективне атрибуте ЕГЦГ-а [136,137]. Анализа коју су извршили Мори ет ал. [138] су открили да је примена ГА укинула оштећено учење и памћење у мутантном хуманом амилоид-протеинпрекурсор/пресенилин 1 (АПП/ПС1) трансгеном АД мишем моделу. Такође је смањио церебраламилоидозу и повећао неамилоидогени процес АПП.

Запаљење мозга, глиоза и оксидативни стрес су угушени. ГА је био у стању да подигне и секретира одговор, спречи неуроинфламацију и уравнотежи оксидативни стрес мозга у претклиничком АД моделу миша [138]. Штавише, у истој студији, ГА је показао способност да подиже протеин 10 који садржи домен дезинтегрина и металопротеиназе (АДАМ10), пропротеин конвертасефурин и иницира АДАМ10, који инхибира активност БАЦЕ1.

У истрази Андраде ет ал. [139], ГА је показао антиамилоидогена својства (у којима ин витро неуронске мембране), која модулирају ГА-индуковану дезагрегацију А фибрила, што би могло бити повезано са умереним афинитетом једињења за липидну мембрану. ГА може да сарађује са -синуклеином да заустави амилоидну фибрилогенезу у прогресији ПД [140–142].

Лиу ет ал. [143] су показали да ГА смањује ЛПС-индуковано повишење нивоа хемеоксигеназе-1 (редок регулисаног протеина) и акумулације -синуклеина, сугеришући да је ГА способан да инхибира ЛПС-индуковани оксидативни стрес и коњугацију протеина. Поред тога, ГА омета ЛПС-индуковану активацију каспазе 3 (биомаркер програмиране ћелијске смрти), а ЛПС стимулише повећање нивоа протеин киназе у интеракцији са рецепторима (РИПК)-1 и РИПК-3 (биомаркери некроптозе).

Ово сугерише да ГА инхибира ЛПС-индуковану апоптозу и некроптозу у нигростријаталном допаминергичком систему ко-инкубације мозга пацова ГА ублажавајући ЛПС-индуковано повећање експресије иНОС мРНА и иНОС протеина у третираним БВ-2 ћелијама, као и производњу НО у медијум културе.

Оно што је најважније, ГА штити од митохондријалне дисфункције, оштећења ДНК и апоптозиста који се јавља у АД, као што је доказано на моделу пацова у којем је променио мноштво антиоксидантезима као што су СОД, глутатион пероксидаза (ГПк), каталаза, глутатион-с-трансфераза (ГСТ ), и садржај глутатиона (ГСХ) [137]. ГА обезбеђује антиоксидативну заштиту од хемијски индукованог модела хипоксије/реоксигенације церебралног оштећења тако што инхибира њихову акумулацију РОС-а и истовремено повећава оксидативну фосфорилацију и синтезу АТП-а [137].

ЕЦ је дериват зеленог чаја, али се такође може наћи у бобицама, јабукама, грожђу, кикирикију и какао чају. ЕЦ има општу хемијску структуру других флавоноида конфигурације Ц6-Ц3-Ц6. Састоји се од два ароматична прстена повезана хетероциклом формираним додатним ланцем од три угљеника и једним атомом кисеоника. Тренутна истраживања су фокусирана на поремећаје метаболичког стреса који су повезани са развојем неуродегенеративних болести.

Један, посебно, је гојазност, која је узрокована доследним дисбалансом уношења и потрошње енергије која се карактерише као абнормално или прекомерно накупљање масти које ремети нормалан надзор масног ткива и регулацију енергије.

Ово доводи до упале масног ткива, што може довести до коморбидитета у целом систему, као што су инсулинска резистенција, Т2Д, кардиометаболички поремећаји, и унапређује процес старења, што доводи до повећаног ризика од болести повезаних са старењем, тј. АД и ПД [144,145].

ЕЦ може да угуши упалу ГИ преко својих антиоксидативних својстава (смањује регулацију НАДПХ и појачану производњу оксиданата) и антиинфламаторних функција смањењем стимулације упалне сигнализације (ЕРК1/2 и НФ-κБ) [146].

ЕЦ је показао способност посредовања у регулацији липида која се испољава код дислипидемија, што повећава ризик од атеросклерозе [146]. Показало се да ЕЦ ублажава инсулинску резистенцију у ин виво студијама на животињама смањењем нивоа глукозе и инсулина, пречишћавањем инсулинске осетљивости и побољшањем метаболизма глукозе [146].

Коначно, показало се да ЕЦ побољшава когнитивна оштећења, али и да подиже неуротрофни фактор који је изведен из мозга (БДНФ), који је неуротропин укључен у учење и памћење. ЕЦ може имати неуропротективне способности тако што побољшава церебрални проток крви и ублажава инфламацију посредовану ендотоксином узроковану аберантним транспортом инфламаторног медијатора [146].

8. ЕГЦГ Синтеза, структура и терапеутско дејство

ЕГЦГ је орто-бензоил бензопиран нуспродукт [147], који се састоји од четири прстена означена А, Б, Ц и Д (Слика 2). А и Ц оличавају бензопиран прстен, који има афенил групу на Ц2 и галатну групу на Ц3.

Б прстен има позиционе 3,4,5-трихидроксилне групе, а галоилни део Д прстена је конфигурисан као естар на Ц3. Лековита својства зеленог чаја су последица ЕГЦ естерификације галном киселином (галоилација), омогућавајући антиоксидативне механизме зеленог чаја у корелацији са ЕГЦГ [148]. Полифенол зеленог чаја који делује путем јединствене структуре ЕГЦГ омогућава високоефикасна антиоксидативна својства.

ЕГЦГ је супротставио супероксид ањон и водоникпероксид и блокирао оштећење ДНК изазвано РОС-ом. ЕГЦГ је чистач пероксинитрита који смањује нитрацију тирозина и сакупља нуспроизводе слободних радикала, као што су хипохлорит и пероксилни радикали. Такође може да делује као хелатор гвожђа и других метала преко својих фенолних група, омогућавајући везивање за неактивне облике Фе(ИИИ), Цу, Цд и Пб, што доводи до смањених количина слободних облика ових метала, чиме се промовишу РОС реакције [149 ].

Поред тога, антиоксидативне функције полифенола зеленог чаја се показују повећањем активности глутатион пероксидазе (ГПКС) и супероксид дисмутазе (СОД), а брзина уклањања је много већа од витамина Ц и Е [150].

ЕГЦГ биорасположивост и модификације

Упркос бројним лековитим својствима ЕГЦГ-а, он има многе недостатке када је у питању биорасположивост (степен и брзина којом биоактивно једињење улази у системску циркулацију и продире у место деловања).

ЕГЦГ има неадекватну системску апсорпцију након оралне примене, укључујући смањену фармакокинетику, ограничену биодистрибуцију, метаболизам првог пролаза и смањену акумулацију у сродним ткивима тела или ниску ефикасност циљања [151].

Лоша цревна апсорпција је последица оксидативне декомпозиције под високим температурама, неутралним или слабим алкалним условима, а брзина разградње се повећава са повећањем температуре околине и концентрације оксидације [152 Штавише, пХ у цревима може бити главни фактор који утиче на стабилност оралног ЕГЦГ-а [152]. 152 Време ретенције и пермеабилност цревног ЕГЦГ утичу на апсорпцију ЕГЦГ; недостатак пермеабилности је узрокован неадекватним цревним транспортом изазваним пасивном дифузијом и активним одливом [152].

Након оралне примене, ЕГЦГ се метаболише у ГА и ЕГЦ у микробном систему танког црева, док се ЕГЦГ даље разграђује у 5-(3,5-дихидроксифенил)-валеролактон (ЕГЦ-М5) у дебелом цреву [153 ].

ЕГЦГ има већу пропустљивост БББ, што може бити последица његове хидрофобности (што су мање поларни молекули, то је боља апсорпција можданог ткива) [152]. Неке од тренутних модификација које су предложене за модификовање биодоступности ЕГЦГ-а су системи за испоруку лекова засновани на наноструктури, који користе материјале за инкапсулацију, тј. липиде, протеине и угљене хидрате као носаче.

Један пример је студија Лиу ет ал. [154] у којој је палмитатна верзија ЕГЦГ изолована и одређена као 40-0-палмитоил ЕГЦГ. Имао је бољу стабилност и издржљивост на дигестивне ензиме (а-амилазе).

Тренутне студије показују да су липиднано-носачи најефикаснији у односу на друге наночестице због њихове високе стабилности и биокомпатибилности, својстава контролисаног ослобађања, јефтиних производних метода и лако скалабилности [155,156].

9. Терапијско дејство епигалокатехин-3-галата (ЕГЦГ) у АД и ПД

Тренутни терапеутици настоје да ограниче производњу амилоидогених пептида, повећају природно стање амилоидогених протеина, повећају стопе клиренса погрешно савијених протеина и посебно зауставе процес самосастављања [157-159].

Полифеноли зеленог чаја су испољили многа својства за ублажавање болести, посебно ЕГЦГ, који је показао многе лековите особине, посебно неуропротективне (као што се види на слици 3). Истраживање на животињама показало је да ЕГЦГ има способност против старења због своје способности да делује као чистач слободних радикала [160]. Показало се да ЕГЦГ утиче на многе потенцијалне мете повезане са АД.

Може да заштити од неуротоксичности изазване бета-амилоидом у култивисаним хипокампалнеуронима. Такође је илустровао способност посредовања у процесуирању АПП, кроз активацију протеин киназе Ц (ПКЦ), до неамилоидогеног растворљивог амилоидног прекурсорпротеина (сАПП), чиме се спречава стварање неуротоксичног А. Штавише, показало се да ЕГЦГ зауставља ензим бета-секретазе (БАЦЕ1), који има задатак да обрађује АПП до А [65].

Показало се да ЕГЦГ зауставља неуротоксичност узроковану А стимулисањем киназе гликоген синтазе 3 (ГСК3) заједно са рестрикцијом цАбл/ФЕ65, што је цитоплазматска тирозин киназа потребна за правилно напредовање нервног система и транслокацију једра [161].

У ПД, лековита својства ЕГЦГ-а су се показала у његовим неуро превентивним способностима, што је доказано у ин витро студији на ротенону (пестициду који изазива Паркинсонове симптоме сличне људима) код пацова. Ово истраживање је показало да ЕГЦГ смањује мерљива молекуларна оштећења ПД, као што су липидна пероксидација, оксидативни стрес (НО биомаркер) и други неуроинфламаторни и апоптотички маркери за ПД [162].

Тауфосфорилацију може спречити ЕГЦГ [163] преко јачине јонске везе [164]. Јонска снага раствора (преко НаЦл) може да модификује брзину агрегације променом електростатичке привлачности између протеинских молекула.

Ово може да промени конформацију и морфологију фибрила који се спајају током агрегације [164]. У другој студији, показано је да ЕГЦГ може да заустави људску тау фосфорилацију и да ступи у интеракцију са тау помоћу различитих биохемијских и биоаналитичких експеримената, као што су калориметрија изотермне титрације и тест флуоресценције тиофлавина С (ТхС) [165].

10. Аутофагична улога ЕГЦГ

Неколико истраживачких истраживања испитује механизме ЕГЦГ посредовања аутофагије користећи различите ин витро системе модела ћелија болести. Ким и др. [166] је показао да ЕГЦГ, при ниској концентрацији од 10 µМ, може да изазове аутофагију и аутофагични флукс у ендотелним ћелијама које помажу у дегенерацији липидних капљица преко калцијум (Ца2+)/калмодулин-зависне протеин киназе (ЦаМКК) Механизам зависан од /50АМП-активиране протеин киназе (АМПК)/ЦаМКК/АМПК.

Зхао ет ал. [147] открили су да аутофагија изазвана ЕГЦГ покреће деградацију агрегата -феталног протеина (АФП, који функционише у ћелијској диференцијацији и сазревању) у ћелијској линији хепатокарцинома (ХепГ2). Менг ет ал. [167] су открили да ЕГЦГ повећава нивое аутофагичних протеина Атг5, Атг7, ЛЦ3 ИИ/И и комплекса Атг5–Атг12 у људским васкуларним ендотелним ћелијама (ХУВЕЦс), док смањује нивое протеина повезаних са апоптозом.

IТакође је зауставио сигнални пут ПИ3К-АКТ-мТОР, чиме је делимично промовисао аутофагију изазвану ЕГЦГ. Холцзер и др. [168] приметили су да је у ћелијској линији хуманог ембрионалног бубрега трансфектоване (ХЕК293Т) (ХЕК293Т), ЕГЦГ био у стању да продужи виталност ћелије стимулисањем аутофагије путем мТОР пута; такође је био у стању да инхибира апоптозу регулацијом аутофагичног преживљавања.

У одсуству заустављања раста и протеина изазваног оштећењем ДНК (ГАДД34) у присуству инхибитора ГАДД34 (критични ген за регулисање аутофагије) (гуанабенз орсиГАДД34). На крају, ин виво студију су спровели Кхалил ет ал. [169] у којој су својства инхибитора метилације ЕГЦГ била у стању да инхибирају ДНК метилтрансферазу 2 (ДНМТ2) (што је у корелацији са повећаним нивоима метилованих молекула аутофагије АТг5 и ЛЦ3Б) код Ц57БЛ/6- старости (62–64 недеље). ) мишеви.

Ове акције ЕГЦГ-а показују да индукција аутофагије може промовисати неуроспасавање и његове функције против старења у АД. Могући механизам деловања је да индукција аутофагије може да минимизира агрегацију протеина изазвану А [66]. Штавише, антиоксидативна својства ЕГЦГ-а могу ометати РОС повезан са митохондријалном дисфункцијом и користити аутофагију да делује као механизам за чишћење РОС.

Коначно, промоција аутофагије може смањити проинфламаторну активност цитокина/хемокина узроковану хроничном неуроинфламацијом од прекомерно активних глијалних ћелија. Резиме предложене шеме приказан је на слици 4. Биомолецулес 2022, 12, 371 17 од 3510. Аутофагична улога ЕГЦГВише истраживања испитују механизме ЕГЦГ посредовања аутофагије користећи различите ин витро системе модела ћелија болести. Ким и др. [166] је показао да ЕГЦГ, при ниској концентрацији од 10 µМ, може да изазове аутофагију и аутофагичне флуксинске ендотелне ћелије које помажу у дегенерацији липидних капљица преко калцијум (Ца2+)/калмодулин-зависне протеин киназе (ЦаМКК) Механизам зависан од /5′АМП-активиране протеин киназе (АМПК)/ЦаМКК/АМПК.

Зхао ет ал. [147] открили су да аутофагија изазвана ЕГЦГ покреће деградацију агрегата -феталног протеина (АФП, који функционише у ћелијској диференцијацији и сазревању) у ћелијској линији хепатокарцинома (ХепГ2). Менг ет ал. [167] су открили да ЕГЦГ повећава нивое аутофагичних протеина Атг5, Атг7, ЛЦ3 ИИ/И и комплекса Атг5–Атг12 у људским васкуларним ендотелним ћелијама (ХУВЕЦс), док смањује нивое протеина повезаних са апоптозом.

Такође је зауставио сигнални пут ПИ3КАКТ-мТОР, чиме је делимично промовисао аутофагију изазвану ЕГЦГ.Холцзер ет ал. [168] приметили су да је у ћелијској линији хуманог ембрионалног бубрега трансфектоване (ХЕК293Т) (ХЕК293Т), ЕГЦГ био у стању да продужи виталност ћелије стимулисањем аутофагије путем мТОР пута; такође је био у стању да инхибира апоптозу регулацијом аутофагичног преживљавања.

11. Друге ЕГЦГ терапијске примене за неуроинфламацију и неурорескудацију код других сродних патолошких поремећаја

Медицинске карактеристике ЕГЦГ-а су истражене на више ћелија и животињских модела који укључују инфламацију, имуномодулаторну и РОС регулацију, посебно у савременој литератури [170].

Као што је раније речено, у лековитим својствима зеленог чаја, фокус је био на вези између инфламаторних ефеката на кардиоваскуларни систем и његове корелације са неуродегенеративним обољењима. Ово је доказано у пушењу цигарета, које повећава производњу РОС-а и доприноси порасту инфламаторног одговора који се види код коронарне болести срца и можданог удара [171].

ЕГЦГ је показао способност да умањи упалу изазвану димом цигарета у људским кардиомиоцитима користећи МАПК и НФ-κБ сигналне путеве. Запаљење дисајних путева се испољава код бронхијалне астме, хроничног респираторног поремећаја који се глобално повећава због загађења ваздуха и других промена у животној средини [171]. Показало се да ЕГЦГ повећава ИЛ-10, ЦД4+, ЦД25+ и Фокп3+ Трег ћелије и експресију Фокп3 мРНА у плућном ткиву, што је све допринело смањењу запаљење дисајних путева код женки БАЛБ/ц модела мишева [171,172].

Дисрегулација Т ћелија погоршава напредовање атеросклерозе, што је у корелацији са урођеном срчаном болешћу. Интеграција Т ћелија у атеросклеротичне лезије избацује проинфламаторне цитокине, који промовишу експресију комплексних антигена МХЦИИ на макрофагима и васкуларним глатким мишићима. ЕГЦГ може да заустави ову проинфламаторну експресију, чиме се негира дисрегулација Тћелија [173].

For more information:1950477648nn@gmail.com