Епигалокатехин{0}}Галат (ЕГЦГ): нове терапеутске перспективе за неуропротекцију, старење и неуроинфламацију за савремено доба, 6. део

Још један пример имуномодулације ЕГЦГ-ом је на активатору рецептора НФ-κБ (РАНКЛ), који се експримује у остеобластима, епителним ћелијама и иницираним Т ћелијама. ЕГЦГ је инхибирао активност каспазе-1 и смањио транскрипциону активност нуклеарног фактора (НФ )-κБ заустављањем фосфорилације инхибиторног протеина κБ у РАНКЛ-стимулисаним ХМЦ-1 ћелијама [174].

Однос између имунолошке регулације и памћења је био од великог интересовања. Савремена научна истраживања показују да постоји нераскидива веза између имунолошког система тела и мозга. У процесу регулације имунолошког система тела, хемикалије и неуротрансмитери које ослобађа мозак могу утицати на активност неурона, чиме утичу на наше когнитивне и меморијске способности.

Конкретно, инфламаторни одговори посредовани кроз имуни систем могу утицати на неуронску повезаност и сигнализацију, чиме утичу на неуролошку функцију мозга. Истраживања показују да инфламаторни одговори узроковани дисрегулацијом имуног система могу утицати на неуроне у хипокампусу мозга, што доводи до оштећења памћења и когнитивних дефицита. Супротно томе, модулација инфламаторног одговора имуног система може помоћи у одржавању хомеостазе нервног система и побољшању памћења и когнитивних способности.

Поред тога, имуни систем такође може утицати на неуролошку функцију мозга посредовањем у ослобађању неуротрансмитера. На пример, имуни систем може да ослободи неке пептиде да регулише активност неурона, чиме утиче на расположење мозга и функције памћења. Студије су показале да имуномодулатори могу побољшати функцију памћења регулацијом ослобађања неуротрансмитера, посебно код старијих особа.

Укратко, однос између имунолошке регулације и памћења је веома близак. Одржавање нормалне функције имуног система може помоћи у спречавању развоја оштећења памћења и когнитивних дефицита, а може чак и да побољша постојеће проблеме са памћењем. Стога, требало би да се фокусирамо на прилагођавање наше исхране и начина живота, обезбеђивање адекватног сна, повећање физичке вежбе која смањује стрес, итд., Да бисмо помогли у регулисању имунолошког система и побољшању памћења и когнитивних способности. Види се да морамо побољшати памћење, а цистанцхе десертицола може значајно побољшати памћење, јер и цистанцхе десертицола може да регулише равнотежу неуротрансмитера, као што је повећање нивоа ацетилхолина и фактора раста. Ове супстанце су веома важне за памћење и учење. Поред тога, Цистанцхе десертицола такође може побољшати проток крви и промовисати испоруку кисеоника, што може осигурати да мозак добије довољно хранљивих материја и енергије, чиме се побољшава виталност и издржљивост мозга.

Кликните на сазнајте начине да побољшате своје памћење

Штавише, показало се да је реуматоидни артритис, хронични инфламаторни поремећај повезан са старењем, повећан генерацијом РОС, али ЕГЦГ је показао редуктивне способности РОС у моделу миша Вистар да уравнотежи оксидативно-антиоксидативни систем [175]. На крају, токсичност метала (као што је као Пб3+ и Цд2+) доприноси и погоршава упалу и нормалну енергетску хомеостазу у церебро-кардиоваскуларном и другим сродним системима [149].

Показало се да ЕГЦГ смањује ову токсичност преко својих антиоксидативних својстава [176–179]. Васкулатура мозга, која се састоји од сложене дистрибуције артерија, вена и капилара, циркулише есенцијалне супстанце попут кисеоника и глукозе до мозга док елиминише отпадне производе као што су као ЦО2 [63]. Правилан проток крви је важан за оптималну функцију мозга [63].

Различита истраживања су фокусирана на антиоксидативна својства за лечење коронарних артеријских болести, што је у корелацији са високим оксидативним стресом и дисфункцијом ендотела. Зелени чај не смањује крвни притисак или липиде у плазми, али инхибира пероксидацију липида, смањује ниво холестерола (код мишева) и минимизира развој атеросклерозе аорте код зечева [160].

Неколико истраживања је показало да је кардиоваскуларна дисфункција (хипертензија, дијабетес, атеросклероза и АпоЕ алел ε4) повезана са АД [180–182]. Амилоид-бета депозити слични АД примећени су у неутрофилима и унутар неурона недементних пацијената са срчаним обољењима [180–182]. Дисфункције васкуларног ткива пронађене код пацијената са АД укључују смањену микроваскуларну густину, фрагментацију крвних судова, атрофију, повишену неправилност капилара, промене у пречнику крвних судова, повећану дебљину базалне мембране и акумулацију колагена у базалној мембрани [180].

Претпоставља се да дефектни цереброваскуларни систем може зауставити уклањање А, што резултира повећаном концентрацијом у мозгу. Штавише, поремећај БББ-а може омогућити да протеини плазме и фибриноген уђу у паренхим мозга, што може изазвати упалу и подстаћи неуродегенерацију [183]. 184].

Хронична инфламација је индуктор атеросклерозе стимулацијом васкуларног ендотела, подижући адхезију мононуклеарних ћелија на неспособни ендотелни слој и екстравазацију у зид крвних судова. Полифеноли зеленог чаја могу ублажити васкуларну ендотелну дисфункцију и упалу тако што регулишу нивое еНОС-а, подижу експресију ВЕГФ-а и заустављају ендоплазматски ретикулум/оксидативни стрес.

Уочено је да полифенол зеленог чаја ЕГЦГ ограничава хипертрофију изазвану ангиотензином ИИ и ТНФ- -инхибирањем стреса у кардиомиоцитима изазваног РОС [185]. Епидемиолошке студије су показале да конзумација зеленог чаја узрокује 5-10-пута нижу инциденцу ПД у азијским популацијама [160]. Међусобна повезаност између имунолошког, кардиоваскуларног и нервног система повезана је са ендотелном дисфункцијом и упалом, што су фактори укључени у патогенезу. АД који се може ублажити лековитим дејством ЕГЦГ.

Улога микроРНА (миРНА) у АД: лековито дејство ЕГЦГ

МикроРНА (миРНА) су некодирајуће једноланчане РНК (обично дужине 22–23 нуклеотидезина) које регулишу експресију гена на 30 непреведених региона (УТР) гласничке РНК (мРНА) заустављањем транслације или покретањем деградације означене иРНК [186,187] . миРНА се налазе у нервном систему, где контролишу напредне неуронске процесе као што је синаптичка пластичност.

МикроРНА (миРНА) могу модулирати урођене и адаптивне имуне одговоре, углавном миР-21, миР-155, миР-125б и миР-146а, који су драстично регулисани у неуродегенеративне болести [188]. миР155 је успостављена проинфламаторна миРНА за урођени имуни одговор; ресвератрол(3,40,5-трихидрокси-транс-стилбен) може да ослаби регулацију ове миРНК помоћу ЛПС-а у приступу зависном од амиР-663 [188]. У АД, миРНА су показале способност да усмеравају активност АПП и БАЦЕ1, чиме су потиснуле производњу А, што је тренутно доказано у мИР-132 [189,190].

Тренутна истраживања су показала да миРНА могу бити у стању да стимулишу ТЛР и медијатенеуроинфламаторне процесе деловањем на инфламаторне цитокине (примери су мИР-9и мИР 155), који сузбијају упалу регулацијом низводних проинфламаторних активатора као што је фактор рецептора ТНФ 6 ТРАФ6). миРНА такође могу послужити као ефикасни биомаркери због њиховог појављивања у серуму, плазми или цереброспиналној течности, омогућавајући деградирајућу заштиту и стабилност од утицаја околине, као и њихову способност да се лако сакупе и анализирају помоћу тренутне технологије, односно секвенцирања следеће генерације (НГС). ) [189].

Што се тиче ефеката ЕГЦГ на миРНА код неуродегенеративних болести, посебно АД, постоји недостатак знања, иако се показало да антиинфламаторни ефекти ЕГЦГ повећавају експресију миРНА у хондроцитима и смањују упалу код остеоартритиса деловањем на миР{{1 }}а-3п смањењем стимулације ЦОКС2. Производња простагландина Е2 (ПГЕ2), као и интерлеукина 1, биће инхибирана, а њени ефекти на ензим АДАМ металопротеиназу са мотивом тромбоспондина типа 1 (АДАМТСС) [191,192].

Штавише, показало се да ЕГЦГ смањује преваленцију миРНА у серуму АПП/ПС1 трансгеног миша [193]. На основу овога, ЕГЦГ може да делује индиректно на миРНА да смањи неуроинфламацију повезану са старењем и делује као неуропротективна мера у патологији АД.

Иако третман миРНА показује обећавајуће и иновативне приступе ублажавању АД, он такође има своје недостатке, као што је повезаност између миРНА и гена од интереса није увек 1:1, што отежава циљање гена. Затим, природне варијације у обрасцима експресије миРНА треба размотрити током експерименталног дизајна. Једноланчана миРНА показује кинетику распадања у одређеним околностима. На крају, интерпретација података експресије миРНА зависи од платформе за детекцију која се користи [187].

12. ЕГЦГ у клиничким студијама АД и ПД

Већина испитивања медицинских предности ЕГЦГ-а код неуролошких болести обављена је ин витро и ин виво, као што је приказано у табели 1. Клиничка испитивања о ЕГЦГ, АД и ПД су добијена од ЦлиницалТриалс.гов и приказана су у табели 2. Са овог сајта су преузете укупно 3 студије, од којих су две завршене, а само једна је у току. Детаљан опис је приказан у табели 1.

У првој студији (НЦТ00951834), учесници су били старије особе (од 60 и више година). Истраживање је имало за циљ да процени својства ЕГЦГ-а против агрегације протеина у АД спречавањем индукције алфа-секретазе и ензима који конвертује ендотелин, као и да спречи агрегацију бета-амилоида у токсичне олигомере директним везивањем за несавијене пептид. За ову истрагу нису поменути резултати.

Следеће испитивање (НЦТ03978052) било је регрутовање старијих одраслих и фокусирало се на премису да су многи подесиви фактори ризика за АД идентификовани у опсервационим студијама, који су радикални и не примењују никакве ефекте кроз амилоид или тау. Ово имплицира да студије примарне превенције које се фокусирају на смањење ризика и модификацију начина живота могу понудити додатне користи.

Последња анализа (НЦТ00461942) је била да се утврди да ли је ЕГЦГ/ЕКГ ефикасан и безбедан у лечењу де ново Паркинсонове болести. Ова студија је посматрала 30-годишње одрасле особе, а резултати нису поменути. Нажалост, због његове слабе биодоступности и неуверљивих доказа као ефикасне монотерапије, постоји недостатак клиничких података који се односе на аутофагију, неуроинфламацију и старење у вези са ЕГЦГ и АД.

Текућа истрага која повезује ЕГЦГ са другим агенсима може обећати [194]. Као што је раније поменуто, разне фармацеутске модификације за побољшање ефикасности ЕГЦГ су у току. Предлог новог модела система за истраживање аутофагије код неуродегенеративних болести може бити обећавајући, како су расправљали Тзоу ет ал. [195] у употреби дрозофиле.

13. Липиди, метаболизам холестерола и АД: Нова могућност за ЕГЦГ?

Липиди имају мноштво функција, тј. ћелијски метаболизам, структурни интегритет и модулацију енергије. Старење, нерегулисана потрошња хране и смањена физичка активност довели су до светске епидемије гојазности, инсулинске резистенције и метаболичких стања која доводе до дијабетеса, хиперлипидемије и хипертензије [206,207]. Састав телесне масти се повећава са годинама и депонује се првенствено у пределу стомака, повећавајући осетљивост на кардиоваскуларне болести и дијабетес код старијих [208]. Старење је такође повезано са смањењем оксидације масти, што резултира акумулацијом масти.

Оксидација масти укључује ослобађање масних киселина из масног ткива и способност ткива које дише да оксидира масне киселине. Липиди служе као прогенитори за многе секундарне гласнике, тј. арахидонску киселину (АА), докозахексаенску киселину (ДХА) и 1,2-диацилглицерол (ДАГ) [209]. Састав липида мозга садржи сфинголипиде, глицерофосфолипиде, естар холестерола и фрагменте триглицерида. Холестерол је значајан део мозга (мозак је орган који је већински богат холестеролом) због своје улоге неопходног састојка ћелијских мембрана [210].

Служи као родоначелник стероидних хормона, жучних киселина, масти и липофилних витамина. Холестерол посредује одговарајућу синаптичку пластичност, аксонални правац и синаптички развој [211]. Такође регулише многе физиолошке функције мозга, првенствено кроз своју концентрацију у липидним сплавовима. Холестерол такође посредује апоптозу (митохондријски холестерол) и механизме клиренса (лизозомални холестерол) [212]. Холестерол се може добити путем ендогене синтезе дијета; стога се хомеостаза холестерола ослања на регулацију трговине липопротеинима. Модификовање метаболизма холестерола старењем може повећати ризик од метаболичких и кардиоваскуларних болести и неуродегенеративних болести, као што је АД. БББ служи да заустави узимање липопротеина из циркулације и регулише његово клиренс путем конверзије холестерола у његов метаболит-24-хидроксихолестерол [ 150,213].

Биосинтеза холестерола је вишеструки процес који укључује претварање ацетил коензима А (ацетил ЦоА) у 3-хидрокси-30 метилглутарил-ЦоА помоћу хидроксиметилглутарилЦоА (ХМГ-ЦоА) синтазе, која се мења у мевалонат помоћу ХМГ-ЦоА редуктазе. Низ ензимских реакција претвара мевалонат у 3-изопренил пирофосфат, фарнезил пирофосфат, сквален, ланостерол и преко 19-степеног процеса у холестерол [214].

Дисрегулација биосинтезе холестерола има ефекте на две значајне мете механизма за старе и инфламаторне интрацелуларне путеве рапамицина (мТОР) и НАД+-зависних протеина регулатора тихих информација од деацетилазе (сиртуине) [215].Статини су лекови који заустављају биотрансформацију холестерола кроз биотрансформацију холестерола. компетитивна инхибиција 3-хидрокси-3-метилглутарил коензима А редуктазе (ХМГЦР), чиме се спречава конверзија ХМГ-ЦоА у мевалонат [216]. Научно истраживање је показало да статини такође могу пружити неуропротекцију модулацијом производње азот-оксида иеНОС, омогућавајући смањење исхемијског можданог удара и смањење РОС укључених у ово стање 216. Штавише, статини доприносе спасавању неурона и користе механизме зависне од холестерола смањујући интерфероном стимулисану експресију ћелија које представљају антиген МХЦ-И (АПЦ) [216] . Нивои холестерола у серуму су кључни у промоцији А у АД, тако да његово посредовање потенцијалног инхибитора ХМГР заслужује даље истраживање и евалуацију. Савремена студија је показала да статини могу ублажити когни. тивни недостатак Спрагуе-Давлеи мужјака пацова са експерименталним АД, смањује стимулацију микроглије и астроцита, зауставља апоптозу и смањује ТЛР4, фактор 6 ТРАФ6 повезан са рецептором фактора туморске некрозе (ТНФР) и експресију фактора 6 ТРАФ6 и нивое мРНА/протеина уНФ-кБ пут [217]. Старење повећава нивое холестерола липопротеина ниске густине (ЛДЛ-Ц) у телу у плазми, док се нивои липопротеина високе густине (ХДЛ-Ц) смањују [215]. Претпоставља се да оксистероли могу бити одговорни за напредовање АД, о чему сведоче њихови повишени нивои код пацијената са АД (као што су 27-хидроксихолестерол (27-ОХЦ) и7-кетохолестерол ({{10} }КЦ)) (као што је приказано на слици 5А, Б) [210].

Инсулин који делује преко хомеостазе глукозе у мозгу је укључен у развој АД због дестабилизованог метаболизма глукозе/холестерола [210]. ТНФ-а је повезан са хиперлипидемијом и деловањем на гојазност путем липолизе или регулације активности липопротеина [218,219]. Цитокинска активација микроглије може бити посредована исхраном са високим садржајем масти [220].

У јетри, инсулинска резистенција повећава производњу глукозе у јетри и липогенезу, напредујући до хипергликемије и дисфункције ћелија панкреаса изазване липотоксичношћу. Јетра такође служи као механизам за чишћење у мозгу [221]. Зхоу ет ал. [222] је показао како је ЕГЦГ подигао аутофагију јетре индукујући стварање аутофагозома, појачао закисељавање лизозома и покренуо аутофагични ток у ћелијама јетре и ин виво, као и клиренс липида. ЕГЦГ-ов антиоксиданс, метаболизам масних киселина и холестерола утиче на смањен метаболизам глуколипида и оксидативни стрес код пацова са дијабетесом типа 2 [223].

Показало се да ЕГЦГ делује на фосфорилацију протеин киназе активиране 50 АМП (АМПК) и модификује цревну микробиоту [224]. На крају, ЕГЦГ је регулисао метаболизам липида у хваљеном моделу живине за гојазност: пилетини из котларнице [202].

14. Будући правци

АД је у темпу да буде најбрже растућа светска епидемија у наредних неколико година [225]. Тренутна истраживања АД треба да буду фокусирана на унапређење нашег разумевања фитокемијских интервенција у упали, метаболизму холестерола, микроглија-неуронским интеракцијама, епигенетици, неуропротекцији, и аутофагија за стварање робусније алтернативне терапије за борбу против АД. Повећање биорасположивости ЕГЦГ и комбиноване имунотерапије могу бити од научног интереса. Истраживање се фокусирало на дисфункцију баријере БББ-а и поремећај митохондрија од стране токсичних супстанци из животне средине ин витро модела и давање катехина зеленог чаја као што су ЕЦ и ЕГЦГ. Научна анализа здравствених диспаритета и коморбидитета, посебно у вези са метаболичким стресом, може бити од значаја. Овај преглед такође наглашава потребу за ин витро студијама о катехинима зеленог чаја (ЕГЦГ/ЕЦ) заједно са физичком активношћу и ограничењем калорија у превенцији неуродегенеративних болести. На крају, истраживачи би требало да процене превентивне мере катехинима зеленог чаја на агрегацију/погрешно савијање протеина и неуроинфламацију у потресу мозга и смањење осетљивости на неуродегенеративну патогенезу.

15. Закључци

Овај преглед је показао терапеутско дејство полифенола и представио медицинске предности катехина зеленог чаја. О неуроинфламацији, старењу, агрегацији протеина и аутофагији расправљало се о мелиоративним и неуропротективним особинама ЕГЦГ (Слика 6). Показало се да ЕГЦГ сузбија неуроинфламацију смањењем микроглиаактивације. Старење је разматрано као главни фактор у повећању развоја неуродегенеративних болести. О овоме се расправљало у вези са имуносенсценцијом микроглије. АД и ПД су коришћени као главни архетипови неуродегенеративне патологије, а значај оба расте како глобално старење популације расте. Протеин тау је представљен и дискутовано о његовој улози у разумевању патолошке фибрилогенезе. Аутофагија, уобичајено истраживачко интересовање за рак, стекла је интересовање за неуродегенеративне болести да би разумела нерегулисане механизме клиренса демонстрираних у ПД и АД. Метаболички стрес је испитиван о тренутним лековитим својствима ЕЦ и разматране су различите антиоксидативне функције ГА. Уведена је претпостављена улога ЕГЦГина који посредује у метаболизму холестерола. На крају, тема о којој се расправљало о здравственим диспаритетима, полу и роду је укључена како би се суочили са изазовом неједнаког приступа куративним терапијама због социоекономских услова. ЕГЦГ остаје обећавајућа терапијска стратегија у борби против неуродегенеративних болести.

Доприноси аутора: АП и СН су подједнако написали, саставили и форматирали овај рукопис. ГМА је радио на сликама и табелама. ЕТ и КФАС су прегледали и уредили рукопис за подношење. Сви аутори су прочитали и сложили се са објављеном верзијом рукописа.

Финансирање: Истраживање објављено у овом пројекту подржао је Национални институт за здравље мањина и здравствене диспаритете Националног института за здравље под бројем награде У54 МД007582.

Изјава институционалног одбора за ревизију: Није применљиво.

Изјава о информисаној сагласности: Није применљиво.

Изјава о доступности података: Није применљиво.

Признања: Желео бих да се захвалим лабораторији Солиман на помоћи у овом подухвату. Желео бих да упутим посебну захвалност Мајклу Т. Ајвију, Теренсу Џонсону и Колинсу Квантенџу са Државног универзитета у Тенесију (ТСУ) за преглед овог рукописа.

Сукоб интереса: Аутори изјављују да нема сукоба интереса.

Референце

1. Светска здравствена организација. Неуролошки поремећаји: Изазови јавног здравља; Светска здравствена организација: Женева, Швајцарска, 2006.

2. Маресова, П.; Хруска, Ј.; Климова, Б.; Бараковић, С.; Крејцар, О. Активности свакодневног живота и пратећих трошкова у најраширенијим неуродегенеративним болестима: систематски преглед. Цлин. Интерв. Старење 2020, 15, 1841–1862. [ЦроссРеф] [ПубМед]

3. Цаннон, ЈР; Греенамире, ЈТ Улога изложености околини у неуродегенерацији и неуродегенеративним болестима.Токицол. Сци. 2011, 124, 225–250. [ЦроссРеф] [ПубМед]

4. Биесцхке, Ј. Природна једињења могу отворити нове путеве у лечењу амилоидних болести. Неуротхерапеутицс 2013, 10, 429–439.[ЦроссРеф] [ПубМед]

5. Схал, Б.; Динг, В.; Али, Х.; Ким, ИС; Кхан, С. Анти-неуроинфламаторни потенцијал природних производа у атенуацији Алцхајмерове болести. Фронт. Пхармацол. 2018, 9, 548. [ЦроссРеф]

6. Стернке-Хоффманн, Р.; Педуззо, А.; Болакхриф, Н.; Хаас, Р.; Буелл, АК Услови агрегације дефинишу да ли је ЕГЦГ инхибитор или појачивач формирања амилоидних фибрила -синуклеина. Инт. Ј. Мол. Сци. 2020, 21, 1995. [ЦроссРеф]

7. Схеикх, С.; Сафиа; Хакуе, Е.; Мир, СС Неуродегенеративне болести: мултифакторске конформационе болести и њихове терапијске интервенције. Ј. Неуродегенер. Дис. 2013, 2013, 563481. [ЦроссРеф]

8. Маити, П.; Манна, Ј.; Дунбар, ГЛ Тренутно разумевање молекуларних механизама код Паркинсонове болести: Циљеви за потенцијалне третмане. Трансл. Неуродегенер. 2017, 6, 28. [ЦроссРеф]

9. Јунг, УЈ; Ким, СР Повољни ефекти флавоноида против Паркинсонове болести. Ј. Мед. Храна 2018, 21, 421–432. [ЦроссРеф]

10. Рееве, А.; Симцок, Е.; Турнбулл, Д. Старење и Паркинсонова болест: Зашто је старост највећи фактор ризика? Агинг Рес. Рев.2014, 14, 19–30. [ЦроссРеф]

For more information:1950477648nn@gmail.com