Еволуција и напредак МРНА вакцина у лечењу меланома: будући изгледи

Апстрактан: мРНА вакцине које кодирају туморске антигене могу бити у стању да сензибилизирају имуни систем домаћина против ћелија рака, побољшавајући презентацију антигена и имуни одговор. Од избијања пандемије ЦОВИД-19, интересовање за мРНА вакцине се убрзава, јер је вакцинација против вируса служила као мера за ограничавање ширења болести. С обзиром да је имунотерапија била камен темељац лечења меланома у последњих неколико деценија, даље јачање урођеног имунитета циљаним мРНА вакцинама могло би бити следеће кључно достигнуће у лечењу меланома. Претклинички подаци који потичу из модела карцинома мишева су већ пружили доказе о способности мРНА вакцина да индукују имуни одговор домаћина против рака. Штавише, примећени су специфични имуни одговори код пацијената са меланомом који су примали иРНК вакцине, док недавна КЕИНОТЕ-942 студија може утврдити инкорпорацију мРНА-4157/В940 вакцине у алгоритам лечења меланома, у комбинацији са имуном инхибиција контролне тачке. Како се постојећи подаци даље тестирају и прегледавају, истраживачи већ добијају ентузијазам за овај нови, обећавајући пут у терапији рака

Кључне речи: мРНА; вакцине; меланома; рак; имунотерапија

бенефиције додатака цистанцхе-Антитумор

1. Представљање

Пошто је мРНА откривена и препозната као неопходан и моћан медијатор транскрипције гена [1], вештачко изазивање експресије протеина у ћелијским културама и мишјим моделима је широко примењено у истраживању рака [2–4]. Током деценије 1990–2000, учињено је неколико покушаја развоја вакцине против рака засноване на мРНК на претклиничком нивоу, користећи индуковану експресију утврђених антигена рака као што су карциноембрионални антиген (ЦЕА) и гликопротеин 100 (гп100). [5–7]. Без обзира на то, вакцине засноване на мРНК нису биле у великој мери инкорпориране у клиничку праксу све до избијања пандемије ЦОВИД{12}}, углавном због недостатка адекватних научних и техничких средстава која би уверила њихов имуногени ефекат, као и њихову стабилност [8 ,9]. Током последњих деценија, стручност у вези са производњом мРНК вакцине постепено се повећавала, што им је на крају омогућило да постану главна прекретница у заштити од недавне пандемије [8,9]. Заиста, током година 2020–2021, Пфифизер и Модерна мРНА вакцине су проучаване у клиничким испитивањима, званично су одобрене и даване су јавности у настојању да се ограничи ширење вируса и смањи озбиљност његових клиничких манифестација код заражених. појединци [10–12]. У том контексту, оживљен је научни интерес за мРНА вакцине као антинеопластични третман. мРНА вакцине посредују у презентацији антигена, пошто су уграђене у дендритске ћелије, које последично експримирају антигене рака кодиране вакцином на својој површини, индукујући тако цитотоксични ЦД8 плус као и помоћну активацију ЦД4 плус ћелија уз повећање ослобађања инфламаторних медијатора [13] . Дакле, они представљају обећавајући начин за испоруку генетских информација имуним ћелијама без мешања у структуру нуклеарне ДНК или утицаја на експресију ћелијског протеина на трајни начин, пошто мРНА не продире у ћелијско језгро, што може изазвати опасне мутације [8,9,14]. ,15]. Поред тога, мРНА се може пренети без вирусних или плазмидних вектора, природно се раствара у ћелији домаћину и јефтинија је за производњу у поређењу са терапијом повезаним са ДНК, што омогућава још безбеднију администрацију и производњу великих размера [8,9,13, 16,17]. мРНА вакцине се могу применити ек виво; ћелије које представљају антиген — као што су дендритичне ћелије — се изолују од пацијента, инкубирају са мРНК вакцином да би се индуковала експресија мРНК кодираних антигена, и коначно поново уведене у домаћина. Алтернативни приступ се састоји од директног давања мРНА вакцине пацијенту и захтева сигурну структуру вакцине, која је изводљива интеграцијом стабилизујућих катјонских комплекса као што је протамин (алкални протеин сличан смоли) и полимера као што је полиетиленимин [8,9 ,18]. Новији технолошки напредак довео је до развоја липидних наночестица које се користе као мРНК вектори, који безбедно транспортују мРНК у цитоплазму, пошто су и стабилне и склоне ендоцитози, без ометања функције оптерећене мРНК [8,9,18]. Током последњих деценија, процес производње мРНА вакцине је опсежно истражен и рафиниран. Транскрипција укљученог молекула мРНК се врши ин витро, на основу ДНК секвенце која кодира циљани антиген, при чему је последњи уграђен у линеаризовани плазмид [8,9,18]. Пошто је избегао деградацију екстрацелуларним РНазама (ензими који разлажу иРНК), део примењене мРНК ендоцитозом улази у цитоплазму циљане ћелије, да би био преведен у протеине помоћу рибозомске машинерије. Добијени протеин може бити или екстрацелуларно ослобођен или транспортован и изложен на ванћелијској површини, везан за МХЦ (главни комплекс хистокомпатибилности) протеина класе И или ИИ [8,9,18]. Као што је већ поменуто, стабилност је кључна за ефикасну вакцинацију мРНК, с обзиром на крхку природу мРНК и огромно присуство ванћелијских РНаза. Стварање робусне мРНА вакцине може се постићи уградњом 50 и 30 непреведених региона, који обухватају област кодирања, спречавајући њену деградацију. Затварање метилацијом области 50 и везивање поли(А) репа (секвенца вишеструких аденозин монофосфата) за област 30 се користе за даљу стабилизацију секвенце мРНК [8,9,18]. Третмани засновани на мРНА имају широк потенцијал; могу се применити против малигнитета, заразних болести и алергија. У онкологији, циљ вакцинације мРНА, без обзира на метод примене или кодиране секвенце, је да се појача имунолошки надзор и појача активност имуног система домаћина против ћелија рака [8,9,16,18]. Циљни протеини кодирани секвенцама мРНК вакцине истражене у области онкологије припадају једној од три главне категорије: 1. Неоантигени или мутирани протеински облици експримирани искључиво у тумору, због ДНК измена, алтернативног спајања мРНК или пост-транскрипционих промена. Они се одликују високом и тумор-специфичном имуногеношћу и могу бити повезани са типом тумора или чак бити персонализовани, специфични антигени за пацијенте [19]. 2. Антигени повезани са тумором, који се могу наћи на нормалном ткиву, њихова експресија квантитативно или структурно одступа од нормалних образаца, као што су МАГЕ-А3 (МАГЕ породични број А3), НИ-ЕСО-1 (Њујоршки сквамозни езофагус ћелијски карцином 1), тирозиназа, ТПТЕ (трансмембранска фосфатаза са тензинском хомологијом) и гп100 [20]. 3. Медијатори запаљења, било хемокини који се екстрацелуларно излучују као што је ИЛ-12 (интерлеукин-12) и ГМ-ЦСФ (фактор стимулације колонија гранулоцита-макрофага), или експримирани на површини ћелије као што је ТЛР4 (толл -лике рецептор 4) [21]. Изолација горњих протеина и мРНА секвенци, и препознавање најимуногенијих неоантигена и одговарајућих ДНК алтерација, омогућили су стварање одговарајућих ДНК шаблона који се могу користити у производњи различитих мРНА вакцина, који се могу применити на различите врсте малигнитета [8,9,16,18,21]. Инхибитори имунолошке контролне тачке су моноклонска антитела која циљају специфичне рецепторе на површини имуних или малигних ћелија, онемогућујући деактивацију цитотоксичних Т лимфоцита домаћина које могу индуковати туморске ћелије. Такви агенси (нпр. пембролизумаб, ниволумаб, ипилимумаб) су направили револуцију у терапији рака од 2010. године, повећавајући вероватноћу лечења за различите неоплазме, изазивајући трајне објективне одговоре и значајно продужавајући преживљавање пацијената [22]. Што је још важније, имунотерапија је постала главни третман за пацијенте са не-хемосензитивним неоплазмама као што је меланом, пружајући подношљиве и ефикасне опције лечења [22]. Међутим, имунолошки бекство се и даље може десити; као што показују подаци клиничких испитивања, 50 процената и 64 процента пацијената са меланомом, чак и под снажном комбинацијом ипилимумаба и ниволумаба, доживеће прогресију болести 1, односно 5 година након почетка лечења [23]. Основни механизми отпорности на имунотерапију могу се сажети на следећи начин:

1. Смањена експресија циљних молекула, као што је ПД-Л1 (програмирана смрт-лиганд 1) од стране ћелија рака, ометајући ефикасност анти-ПД-1 (програмирани протеин смрти ћелије 1) антитела. Анти-ПД-1 агенси, као што су ниволумаб и пембролизумаб, су дизајнирани да инхибирају имуносупресивну интеракцију између имуних и малигних ћелија, која је посредована везом између ПД-1, изражене Т лимфоцитима, и ПД -Л1, изражен малигним ћелијама. Сходно томе, сматра се да ниска експресија ПД-Л1 указује на примарну резистенцију [24,25].

цистанцхе трава-Антитумор

2. Ниско неоантигенско оптерећење малигних ћелија. Неоантигени су специфични неопластични антигени, који потичу из генетских промена које носи тумор; што је мутационо оптерећење тумора веће, већа је разноликост измењених антигена присутних на површини ћелије рака. Ове модификоване антигене рака имуни систем домаћина препознаје као стране, повећавајући имунолошку инфилтрацију и цитотоксичност. Тумори који носе ограничене неоантигене могу надмашити имунолошки надзор и мање реаговати на инхибиторе имунолошких контролних тачака [26,27].

3. Имуносупресија. Утврђено је да ћелије рака, али и ћелије изведене из мијелоида, ћелије туморске строме и ЦД4 плус регулаторни Т лимфоцити, могу довести до инактивације имуних ћелија промовишући излучивање супресивних цитокина као што је ИЛ-10 (интерлеукин{{ 4}}) и других хемијских медијатора као што је ТГФ-бета (фактор раста тумора бета), који инхибирају инфилтрацију и амплификацију имуних ћелија и производњу инфламаторних цитокина [28–30]. У овом контексту, вакцинација мРНА тежи да постане драгоцена допуна инхибиторима имуних контролних тачака, преокрећући путеве резистенције (Слика 1). Антигени који су кључни за стимулацију имуног система (укључујући неоантигене специфичне за пацијенте или тип тумора и антигене повезане са тумором) кодирани мРНА вакцинама могу се експримирати на ћелијској површини ћелија које представљају антиген, олакшавајући препознавање туморских гнезда од стране имуног система домаћина. система, без обзира на урођену производњу неоантигена тумора или експресију ПД-Л1 [8,9,16]. Паралелно, мРНА вакцине које кодирају молекуле повезане са имунолошком активацијом, као што су ИЛ-12, ИФН (интерферон-алфа), ГМ-ЦСФ и ТЛР4, могу бити у стању да уравнотеже супресију имунитета изазвану ћелијама рака обнављањем активности имуних ћелија и производњом инфламаторних медијатора [8,9,16]. Заиста, у недавно објављеном експерименту, мРНА вакцина која кодира за једноланчани ИЛ-12 (фузија ИЛ-12п40 и ИЛ12п35 подјединица), ИФН-, ГМ-ЦСФ и ИЛ{{39 }}суши (фузија ИЛ-15 са суши доменом ИЛ-15 рецептора), успео је да превазиђе отпор на анти-ПД-1 третман у мишјем моделу аденокарцинома дебелог црева, изазивајући тумор скупљање и продужење преживљавања третираних мишева [31]. Након тога, истовремена примена мРНК вакцина и инхибитора имуних контролних тачака постала је интригантна будућа терапијска стратегија [8,9,16]. Циљана имунотерапија је успешно примењена на меланом, неоплазму са добро успостављеном везом са имунолошким системом [32]. Међутим, метастатски меланом остаје смртоносна болест за значајан део пацијената, што намеће потребу за даљим истраживањима за одлучујући третман. Имуногена мРНА вакцинација може постати следећи значајан корак ка овом циљу. У овом прегледу покушавамо да опишемо недавне претклиничке и клиничке податке у вези са мРНА вакцинама у лечењу меланома, као и будуће изгледе и потенцијалне примене.

Слика 1. Шематски приказ интеракције мРНК вакцине са имунолошким системом, у циљу побољшања имунотерапије на контролним тачкама. ТМБ: Оптерећење мутацијом тумора, ИЦИ: инхибитори имунолошке контролне тачке.

2. Претклинички докази

мРНА вакцине су процењене на претклиничким моделима рака мишева у различитим експериментима (Табела 1). Показало се да стабилизација наночестицама липидног калцијум фосфата (ЛЦП) побољшава ефикасност мРНК вакцине која кодира гп100 и протеин 2 повезан са тирозиназом (ТРП-2) који је даван имунокомпетентним моделима мишјег меланома Б16Ф10. Вакцинација је изазвала значајно смањење тумора, док је продужено преживљавање лечених мишева [33].

Табела 1. мРНА вакцине као третман меланома: претклинички подаци.

У 2018. години, Ванг и др. [34] пријавили су успешну ин витро трансфекцију дендритских ћелија вакцином заснованом на ЛЦП која садржи мРНА која кодира протеин 2 повезан са тирозиназом (ТРП-2) и РНК за утишавање (сиРНА) која циља експресију ПД-Л1. ТРП-2 је протеин који посредује у синтези меланина у меланоцитима и за који се извештава да даје резистенцију ћелија меланома против агенаса који оштећују ДНК када су прекомерно експримирани [38]. Када су модели мишјег меланома директно вакцинисани, генерисање ЦД8 плус Т лимфоцита у лимфним чворовима, туморској маси и слезини је повећано у поређењу са нетретираним животињама. Специфична реакција Т-лимфоцита на ТРП-2 је била појачана, док је експресија ПД-Л1 (програмирана смрт-лиганд 1) ефективно оборена. Раст тумора је значајно одложен код третираних животиња, као и раст канцерогених лимфних чворова. Занимљиво је да је откривено да вакцинација комбинацијом мРНА-2-кодирајуће мРНА и сиРНА знатно одлаже раст тумора у поређењу са истовременом применом ТРП-2 мРНА вакцине и анти-ПД{{22} } (програмирани протеин смрти ћелије 1) моноклонско антитело. Такође је примећено да се чинило да формације ЛЦП промовишу сазревање дендритских ћелија, путем побољшаног интрацелуларног ослобађања калцијума. Друга мРНА вакцина заснована на ЛЦП, која такође кодира ТРП-2, успела је да инфилтрира ћелије које представљају антиген (АПЦ) фагоцитозом, изазивајући снажну активацију Т ћелија, и промовишући сигнализацију и инфламаторну посредничку активност рецептора 4 (ТЛР4). ослобађање цитокина када се субкутано убризгава у моделе меланома мишева. Као резултат тога, раст тумора је значајно одложен код мишева третираних вакцином у поређењу са нетретираним контролама [35]. Показано је да је интратуморална убризгавање комбиноване вакцине која садржи синтетичке фосфоротиоалатне ЦПГ олигодеоксинуклеотиде (ЦПГ-ОДНС) и МРНА кодирајући за специфичне меланома неоантигене у синхенејским миронским моделима, инхибирајући раст меланома и ЦД-а и ЦД-а и ЦД8-а и ЦД8. плус лимфоцити [36]. У недавно објављеном експерименту, мРНА која кодира ТРП-2 и овалбумин, протеин бјелањка за који се показало да побољшава препознавање неоантигена од стране цитотоксичних лимфоцита [39], испорученог у лимфне чворове мишјих модела сингеног меланома, успјела је да подстакне одговор цитотоксичних ћелија од стране ЦД8 плус Т ћелија. Паралелно, у комбинацији са анти-ПД-1 инхибитором, потпуни одговори су примећени код 40 процената лечених мишева. Показало се да вакцинација доводи до дуготрајног имунолошког памћења у покушајима поновног изазивања, где је раст метастатског тумора био инхибиран код вакцинисаних животиња [37].

цистанцхе тубулоса-побољшава имуни систем

3. Клинички докази

мРНА вакцине су даване пацијентима са узнапредовалим меланомом у контексту неколико клиничких испитивања фазе И/ИИ (Табела 2). Већ 2006. године, вакцина која се састоји од аутологних дендритских ћелија добијених из моноцита, ек виво напуњених аутологном туморском мРНК, интранодално или интрадермално је убризгана у 22 пацијената са малигним меланомом. Имунолошка реакција специфична за вакцину, коју карактерише експанзија Т лимфоцита и производња интерферона, заиста је примећена код девет од 19 пацијената, процењена пролиферацијом Т ћелија/интерферон-ЕЛИСПОТ тестовима, као и код 8/18 која се може проценити одложеном реакцијом преосетљивости [40]. Интрадермална или интранодална примена изазвала је имуни одговор код 70 процената (7/10) и 25 процената (3/12) лечених пацијената, респективно [40]. Касније [41], имуноспецифични ЦД4 плус и ЦД8 плус Т ћелијски одговори на неоантигене кодиране мРНК вакцине су пријављени међу девет испитаника; Т ћелије пацијената изоловане након вакцинације су биле у стању да произведу различите клонове Т ћелија које специфично реагују на дендритске ћелије, док је примећен широк спектар Т ћелијских рецептора који одражавају спектар неоантигена вакцине. Директна интрадермална примена мРНА стабилизоване протамином која кодира антигене меланома (Мелан-А, тирозиназа, гп100, МАГЕ-А1, МАГЕ-А3, Сурвивин) код 21 пацијента са метастатским меланомом [42] добро се подносила, не изазивајући нежељене догађаје степена 3 или више. Приметно је да је регулаторна и мијелоидна супресорска циркулација ћелија била ограничена код вакцинисаних пацијената. Специфична имунска реакција Т лимфоцита против антигена вакцине забележена је код два од четири пацијента која се могу проценити, а потпуни одговор је примећен код једног од седам пацијената са мерљивом болешћу.

Табела 2. мРНА вакцине у лечењу меланома: клинички подаци.

ТриМик мРНА вакцина, која се састоји од мРНА која кодира за ЦД40 лиганд (протеин површине Т помоћне ћелије, који посредује у антиген-специфичној реакцији), конститутивно активног рецептора 4 (хематопоетски и нехематопоетски површински антиген који посредује у препознавању егзогених и ендогених антигена), и ЦД70 (антиген имунолошке контролне тачке тумора) је тестиран у различитим испитивањима. У пилот студији [43], аутологне ТриМик-електропорисане дендритичне ћелије су трансфектоване мРНА која кодира антиген повезан са меланомом (МАГЕ-А3, МАГЕ-Ц2, тирозиназа или гп100), коњугован са сигналом ХЛА класе ИИ. Трансфектоване дендритичне ћелије су безбедно примењене на 35 пацијената са неоперабилним меланомом стадијума ИИИ/ИВ, али нису примећени објективни одговори према критеријумима РЕЦИСТ-а. После додатне примене ИФН- -2б, 1/17 пацијената који су се могли проценити је доживео делимичан одговор, док је 5/17 представљало стабилну болест. Биопсије коже урађене код 21 пацијента након четврте ињекције ТриМик-ДЦс показале су инфилтрацију вакциналним неоантиген-специфичним Т лимфоцитима код њих 12. Посебно, показало се да аутологна вакцинација са ТриМик-ДЦс одмрзнутим антигенима повезаним са меланомом (МАГЕ-А3, МАГЕ-Ц2, тирозиназа, гп100) индукује експанзију вакциналних Т лимфоцита усмерених на неоантиген, који су пронађени присутни у узорку периферне крви11 /14 и у биопсијама коже код 12/14 пацијената који се могу евалуирати [44]. Међу 14 пацијената који се могу проценити, забележена су два потпуна и један делимични објективни одговор, док је још 4/14 пацијената показало стабилизацију болести. ПФС и ОС су варирали од 1,8 до 51 месеца, односно 6,4 до 51 месеца; али у студији није примећена чврста повезаност између клиничког исхода и имунолошког одговора [44]. Пријављено је да ТриМик вакцинација изазива процењиве имуне одговоре код 4/10 пацијената са меланомом у узнапредовалом стадијуму који примају режим високих доза, и код 3/9 пацијената који примају режим ниске дозе, у АСЦО 2019 [47].

Суперман хербс цистанцхе-Антитумор

Иста ТриМик-ДЦ-МЕЛ вакцина, заснована на мРНА кодирању за четири антигена повезана са меланомом (тирозиназа, гп100, МАГЕ-А3 и МАГЕ-Ц2), такође је комбинована са применом ипилимумаба у 30 напредних пацијенти са меланомом [46]. Пријављене петогодишње укупне стопе преживљавања и стопе преживљавања без прогресије биле су 28 посто, односно 18 посто. Процена имуног одговора путем преузимања мононуклеарних ћелија из периферне крви (ПБМЦ) и евалуација обогаћивања вакциналним антигеном меланома била је изводљива за 15/30 пацијената (4/15, 4/15 и 2/15 са ЦР, ПР и СД, респективно). Имуни одговор на вакцину је забележен код 12/15 пацијената и био је значајно повезан са клиничким објективним одговорима, и био је снажнији код пацијената са делимичним и потпуним одговорима у поређењу са пацијентима са стабилном или прогресивном болешћу. Посебно је утврђено да је укупно преживљавање повезано са процентом активације ЦД8 плус Т ћелија код имунореагатора [46]. Вакцинација аутологним дендритичним ћелијама напуњеним мРНА која кодира за меланом-специфичне антигене (МАГЕ-А1, -А3, -Ц2, тирозиназа, МеланА/МАРТ-1 или гп100) и секвенцом циљања ХЛА класе ИИ, има такође је процењено код 30 пацијената са ресецираним стадијумом ИИИ/ИВ меланома [45]. Пријављени медијан преживљавања без рецидива био је скоро две године (22 месеца; 95 процената ЦИ 12–32 месеца). До тренутка објављивања, дванаест пацијената је умрло, а четворогодишња укупна стопа преживљавања била је 70 процената. Медијан укупног преживљавања није постигнут. У покушају да прошире спектар неоантигена повезан са меланомом примењен на мРНА вакцине, Пинг ет ал. [48] ​​упоредили су 471 узорак ткива меланома са 812 узорака нормалне коже. Идентификовано је укупно пет потенцијално циљаних туморских антигена (ПТПРЦ, СИГЛЕЦ10, ЦАРД11, ЛИЛРБ1, АДАМДЕЦ1); висока експресија антигена била је повезана са продуженим ОС и ДФС, као и већом инфилтрацијом тумора ћелијама које представљају антиген. Робусна експресија ових пет антигена од стране ћелија рака била је повезана са снажнијом туморском имунолошком инфилтрацијом и побољшаним укупним преживљавањем пацијената, док су нижи нивои експресије и краће време преживљавања били повезани са имуногено 'хладним' меланомима. Такве опсервационе студије могле би да допринесу препознавању високо имуногених антигена, који би могли послужити као основа за изградњу нове мРНА вакцине. Тренутно се вакцинација мРНА процењује у шест клиничких испитивања меланома, која већ показују обећавајуће резултате [49,50]. КЕИНОТЕ-942 (НЦТ03897881) [33,34], отворено испитивање фазе ИИб, које је у току, већ је показало посебно охрабрујуће резултате у вези са постављањем адјувантног третмана. У овој студији, комбинација персонализоване мРНА вакцине која кодира 20 различитих мутираних неоантигена и анти-ПД-1 инхибитора пембролизумаба је примењена пацијентима са потпуно ресецираним меланомом ИИИ/ИВ стадијума, у поређењу са третманом пембролизумабом са једним леком. Према недавном саопштењу за штампу компаније произвођача [51], чини се да пацијенти који примају адјувантно лечење пембролизумабом у комбинацији са вакцином мРНА-4157/В940 имају 44 процента мањи ризик од релапса болести или смрти, у поређењу са пацијентима испод третман пембролизумабом са једним агенсом (ХР=0.56, 95 процената ЦИ, 0.31–1.08; једнострана п-вредност=0.0266). Тешки нежељени догађаји повезани са лечењем пријављени су са стопом од 14,4 процената и 10 процената, у групи са комбинацијом и пембролизумабом са једним леком, респективно [51]. Размишљајући о ентузијазму истраживача у вези са КЕИНОТЕ-942 раним исходима, професорка Георгина Лонг са Института за меланом у Аустралији је изјавила да ово испитивање може да изазове „пеницилински тренутак“ у погледу терапије меланома [52]. Штавише, планирано је испитивање фазе ИИИ како би се започело као следећи корак [53]. Безбедност и подношљивост БНТ111 мРНА вакцине, која кодира четири антигена меланома: НИ-ЕСО-1, тирозиназу, МАГЕ-А3 и ТПТЕ, процењује се у фази И испитивања (НЦТ02410733). Ова иста вакцина се истовремено примењује са другим инхибитором ПД-1, цемиплимабом, у три крака упоредног испитивања фазе ИИ (НЦТ04526899) ​​[50]. Истраживачи ће покушати да упореде монотерапију са БНТ111 вакцином или цемиплимабом са комбинацијом оба агенса, као третман друге линије против рефракторног, нересектабилног меланома инхибитора имунолошке контролне тачке [50]. Испитивање Мемориал Слоан Кеттеринг Цанцер Центер фазе И тренутно процењује давање аутологних људских дендритских ћелија Лангерхансовог типа, електропорираних са мРНА вакцином која кодира за ТРП-2, пацијентима са ИИБ до ИВ стадијумом меланома, након одговарајућег хируршког лечења (НЦТ01456104) [50]. Аутологна мРНА вакцина заснована на гп100, тирозинази, ПРАМЕ, МАГЕ-А3, ИДО и другим мутацијама покретача тумора, напуњених дендритским ћелијама, треба да се примењује код пацијената са увеалним меланомом, у комбинацији са конвенционалним третманом, у фази И испитивања ( НЦТ04335890) [33]. Штавише, отворено испитивање фазе И (НЦТ05264974) [50], које је планирано да започне регрутовање пацијената 2023. године, има за циљ да истражи подношљивост вакцине наночестица аутологне туморске мРНК код пацијената са меланомом од ИИИБ до стадијума ИВ, након релапса болести упркос адјувансу. имунотерапија. Очекује се да ће студија бити завршена 2027. године [50].

4. Закључци и будући изгледи

Предности додатка цистанцхе-како ојачати имуни систем

Кликните овде да видите производе Цистанцхе Енханце Иммунити

【Затражите више】 Е-пошта:cindy.xue@wecistanche.com / Вхатс Апп: 0086 18599088692 / Вецхат: 18599088692

Током пандемије ЦОВИД-19, мРНА вакцине су ригорозно проучаване, откривајући потенцијал ове најсавременије технологије за иновирање у лечењу меланома. Експерименти на животињским моделима и клиничка испитивања показали су обећавајуће резултате, постављајући солидну позадину за систематичнија истраживања у годинама које долазе. Посебно испитивање КЕИНОТЕ-942, које комбинује мРНА вакцину са инхибитором имуне контролне тачке, тежи да постигне следећи кључни напредак у лечењу меланома. Важне крајње тачке за будућа лабораторијска и клиничка истраживања која истражују терапију рака засновану на мРНА би идеално укључивала:

1. Идентификација високо имуногених протеина, било хемокина или антигена повезаних са тумором, који ће омогућити ефикаснију и специфичнију стимулацију имуног система, без утицаја на нормалне ћелије.

2. Развој експертизе у вези са знањем и инфраструктуром за производњу стабилнијих мРНК вакцина које су у стању да избегну рану деградацију, да се безбедно примењују, да се производе на време и да се дистрибуирају у великим размерама.

3. Подношљивост могућих комбинација вакцинације мРНА са инхибиторима имуних контролних тачака, па чак и хемотерапије или радиотерапије; али и њихову ефикасност у смислу објективног одговора, превенције релапса или прогресије болести, укупног преживљавања и квалитета живота пацијената.

4. Клиничка корист од вакцинација заснованих на мРНК у условима метастатског, адјувантног и неоадјувантног лечења, као и у лечењу прве или друге линије и даље.

Пошто на горња питања остаје да се одговори, лекари практичари треба да буду свесни ангажовања студија како би информисали пацијенте, нудећи им могућност да се упишу и добију лекове засноване на тренутној технологији.

Референце

1. Бреннер, С.; Јацоб, Ф.; Меселсон, М. Нестабилан интермедијер који преноси информације од гена до рибозома за синтезу протеина. Природа 1961, 190, 576–581. [ЦроссРеф] [ПубМед]

2. Волфф, ЈА; Малоне, РВ; Виллиамс, П.; Цхонг, В.; Ацсади, Г.; Јани, А.; Фелгнер, ПЛ Директан пренос гена у мишић миша ин виво. Наука 1990, 247 Пт. 1, 1465–1468. [ЦроссРеф]

3. Баклаушев, ВП; Килпелаинен, А.; Петков, С.; Абакумов, МА; Гриненко, НФ; Иусубалиева, ГМ; Латанова, АА; Губскии, ИЛ; Забозлаев, ФГ; Стародубова, ЕС; ет ал. Експресија луциферазе омогућава снимање биолуминисценције, али намеће ограничења моделу рака дојке ортотопског миша (4Т1). Сци. Реп. 2017, 7, 7715. [ЦроссРеф] [ПубМед]

4. Џенкинс, ДЕ; Хорниг, ИС; Оеи, И.; Дусицх, Ј.; Пурцхио, Т. Биолуминисцентне ћелијске линије хуманог рака дојке које омогућавају брзо и осетљиво ин виво откривање тумора дојке и вишеструких метастаза код имунодефицијентних мишева. Бреаст Цанцер Рес. 2005, 7, Р444–Р454. [ЦроссРеф] [ПубМед]

5. Цонри, РМ; ЛоБуглио, АФ; Вригхт, М.; Сумерел, Л.; Пике, МЈ; Јоханнинг, Ф.; Бењамин, Р.; Лу, Д.; Цуриел, ДТ Карактеризација вектора полинуклеотидне вакцине са месинџер РНК. Цанцер Рес. 1995, 55, 1397–1400.

6. Зхоу, ВЗ; Хоон, ДС; Хуанг, СК; Фујии, С.; Хасхимото, К.; Морисхита, Р.; Канеда, И. РНК вакцина против меланома: Индукција антитуморског имунитета имунизацијом хуманим гликопротеином 100 мРНА. Зујати. Гене Тхер. 1999, 10, 2719–2724. [ЦроссРеф]

7. Боцзковски, Д.; Наир, СК; Снидер, Д.; Гилбоа, Е. Дендритске ћелије пулсиране са РНК су моћне ћелије које представљају антиген ин витро и ин виво. Ј. Екп. Мед. 1996, 184, 465–472. [ЦроссРеф]

8. Сахин, У.; Карико, К.; Туреци, О. Терапеутика заснована на иРНК—развијање нове класе лекова. Нат. Рев. Друг Дисцов. 2014, 13, 759–780. [ЦроссРеф]

9. Парди, Н.; Хоган, МЈ; Портер, ФВ; Веиссман, Д. мРНА вакцине—нова ера у вакцинологији. Нат. Рев. Друг Дисцов. 2018, 17, 261–279. [ЦроссРеф]

10. Полак, ФП; Тхомас, СЈ; Китчин, Н.; Абсалон, Ј.; Гуртман, А.; Лоцкхарт, С.; Перез, ЈЛ; Перез Марц, Г.; Мореира, ЕД; Зербини, Ц.; ет ал. Безбедност и ефикасност БНТ162б2 мРНА ЦОВИД-19 вакцине. Н. Енгл. Ј. Мед. 2020, 383, 2603–2615. [ЦроссРеф]

11. Шроф, РТ; Цхаласани, П.; Веи, Р.; Пеннингтон, Д.; Куирк, Г.; Сцхоенле, МВ; Пеитон, КЛ; Ухрлауб, ЈЛ; Риппергер, ТЈ; Јерговић, М.; ет ал. Имуни одговори на две и три дозе БНТ162б2 мРНА вакцине код одраслих са чврстим туморима. Нат. Мед. 2021, 27, 2002–2011. [ЦроссРеф]

12. Џексон, ЛА; Андерсон, ЕЈ; Роупхаел, НГ; Робертс, ПЦ; Макхене, М.; Цолер, РН; МцЦуллоугх, МП; Цхаппелл, ЈД; Денисон, МР; Стевенс, Љ; ет ал. Прелиминарни извештај о мРНА вакцини против САРС-ЦоВ2д. Н. Енгл. Ј. Мед. 2020, 383, 1920–1931. [ЦроссРеф]

13. Иавароне, Ц.; О'хаган, ДТ; Иу, Д.; Делахаие, НФ; Улмер, ЈБ Механизам деловања вакцина заснованих на мРНА. Екперт Рев. Ваццинес 2017, 16, 871–881. [ЦроссРеф]

14. Томба'цз, И.; Веиссман, Д.; Парди, Н. Вакцинација са месинџер РНК: обећавајућа алтернатива ДНК вакцинацији. Методе Мол. Биол. 2021, 2197, 13–31.

15. Миао, Л.; Зханг, И.; Хуанг, Л. мРНА вакцина за имунотерапију рака. Мол. Рак 2021, 20, 41. [ЦроссРеф]

16. Барбиер, АЈ; Јианг, АИ; Зханг, П.; Воостер, Р.; Андерсон, ДГ Клинички напредак мРНА вакцина и имунотерапије. Нат. Биотецхнол. 2022, 40, 840–854. [ЦроссРеф] [ПубМед]

17. Ван Нуффел, АМ; Вилгенхоф, С.; Тхиелеманс, К.; Бонехилл, А. Превазилажење ограничења ХЛА у клиничким испитивањима: Имунолошки мониторинг ДЦ терапије напуњене мРНА. Онкоимунологија 2012, 1, 1392–1394. [ЦроссРеф]

18. Ксу, С.; Ианг, К.; Ли, Р.; Зханг, Л. мРНА вакцина Ера-Мецханисмс, Друг Платформ анд Цлиницал Проспецтс. Инт. Ј. Мол. Сци. 2020, 21, 6582. [ЦроссРеф] [ПубМед]

19. Ксие, Н.; Схен, Г.; Гао, В.; Хуанг, З.; Хуанг, Ц.; Фу, Л. Неоантигени: обећавајуће мете за терапију рака. Сигнал Трансдуцт. Таргет Тхер. 2023, 8, 9. [ЦроссРеф]

20. Лиу, ЦЦ; Ианг, Х.; Зханг, Р.; Зхао, ЈЈ; Хао, ДЈ Антигени повезани са тумором и њихова примена против рака. ЕУР. Ј. Цанцер Царе 2017, 26, е12446. [ЦроссРеф] [ПубМед]

21. Цосентино, М.; Марино, Ф. Разумевање фармакологије ЦОВИД-19 мРНА вакцина: играње коцке са шиљком? Инт. Ј. Мол. Сци. 2022, 23, 10881. [ЦроссРеф] [ПубМед] 22. Багцхи, С.; Иуан, Р.; Енглеман, ЕГ Иммуне Цхецкпоинт Инхибиторс фор тхе Треатмент оф Цанцер: Цлиницал Импацт анд Мецханисмс оф Респонсе анд Ресистанце. Анн. Рев. Патхол. 2021, 16, 223–249. [ЦроссРеф] [ПубМед]

23. Ларкин, Ј.; Цхиарион-Силени, В.; Гонзалез, Р.; Гроб, ЈЈ; Рутковски, П.; Лао, ЦД; Цовеи, ЦЛ; Сцхадендорф, Д.; Вагстафф, Ј.; Думмер, Р.; ет ал. Петогодишње преживљавање са комбинованим ниволумабом и ипилимумабом у узнапредовалом меланому. Н. Енгл. Ј. Мед. 2019, 381, 1535–1546. [ЦроссРеф] [ПубМед]

24. Пател, СП; Курзрок, Р. Експресија ПД-Л1 као предиктивни биомаркер у имунотерапији рака. Мол. Цанцер Тхер. 2015, 14, 847–856. [ЦроссРеф]

25. Фундитус, А.; Боотх, ЦМ; Танноцк, ИФ Колико ниско можеш ићи? Експресија ПД-Л1 као биомаркер у испитивањима имунотерапије рака. Анн. Онцол. 2021, 32, 833–836. [ЦроссРеф] 26. Јардим, ДЛ; Гоодман, А.; де Мело Гаглиато, Д.; Курзроцк, Р. Тхе Цхалленгес оф Тумор Мутатионал Бурден ас ан Иммунотхерапи Биомаркер. Цанцер Целл 2021, 39, 154–173. [ЦроссРеф]

27. Цхан, ТА; Иарцхоан, М.; Јаффее, Е.; Свантон, Ц.; Куезада, СА; Стензингер, А.; Петерс, С. Развој оптерећења туморским мутацијама као имунотерапијског биомаркера: Корисност за онколошку клинику. Анн. Онцол. 2019, 30, 44–56. [ЦроссРеф]

28. Лонг, Х.; Јиа, К.; Ванг, Л.; Фанг, В.; Ванг, З.; Јианг, Т.; Зхоу, Ф.; Јин, З.; Хуанг, Ј.; Зхоу, Л.; ет ал. Мијелоидне ћелије диференциране преко еритроидних прекурсора изазване тумором посредују у имуносупресији и смањују ефикасност лечења анти-ПД-1/ПД-Л1. Цанцер Целл 2022, 40, 674–693.е7. [ЦроссРеф]

29. Гарциа Гарциа, ЦЈ; Хуанг, И.; Фуентес, НР; Турнер, МЦ; Монберг, МЕ; Лин, Д.; Нгуиен, НД; Фујимото, ТН; Зхао, Ј.; Лее, ЈЈ; ет ал. Стромални ХИФ2 регулише супресију имунитета у микроокружењу рака панкреаса. Гастроентерологија 2022, 162, 2018–2031. [ЦроссРеф]

30. Ву, И.; Ии, М.; Ниу, М.; Меи, К.; Ву, К. Супресорске ћелије изведене из мијелоида: нова мета за имунотерапију против рака. Мол. Цанцер 2022, 21, 184. [ЦроссРеф]

31. Бернардо, М.; Толстикх, Т.; Зханг, ИА; Бангари, ДС; Цао, Х.; Хеил, КА; Лее, ЈС; Малкова, НВ; Маллеи, К.; Маркуез, Е.; ет ал. Експериментални модел анти-ПД-1 резистенције показује активацију ТГФß и Нотцх путева и осетљив је на локалну имунотерапију мРНА. Онцоиммунологи 2021, 10, 1881268. [ЦроссРеф] [ПубМед]

32. Туцци, М.; Пассарелли, А.; Маннавола, Ф.; Фелици, Ц.; Стуцци, ЛС; Цивес, М.; Силвестрис, Ф. Избегавање имуног система као обележје прогресије меланома: улога дендритских ћелија. Фронт. Онцол. 2019, 9, 1148. [ЦроссРеф] [ПубМед]

33. мр Оберли; Реицхмутх, АМ; Доркин, ЈР; Митцхелл, МЈ; Фентон, ОС; Јакленец, А.; Андерсон, ДГ; Лангер, Р.; Бланксцхтеин, Д. Испорука мРНА уз помоћ липидних наночестица за моћну имунотерапију рака. Нано Летт. 2017, 17, 1326–1335. [ЦроссРеф] [ПубМед]

34. Ванг, И.; Зханг, Л.; Ксу, З.; Миао, Л.; Хуанг, Л. мРНА вакцина са блокадом контролне тачке специфичне за антиген изазива појачан имуни одговор против утврђеног меланома. Мол. Тхер. 2018, 26, 420–434. [ЦроссРеф]

35. Зханг, Х.; Ви, Кс.; Ванг, Кс.; Цуи, Л.; Ванг, З.; Ксу, Ф.; Ли, М.; Ианг, З.; Лиу, Ј.; Хуанг, П.; ет ал. Испорука мРНА вакцине са материјалом сличним липидима потенцира антитуморну ефикасност путем сигнализације рецептора 4 сличног Толлу. Проц. Натл. Акад. Сци. САД 2021, 118, е2005191118. [ЦроссРеф]

36. Ли, К.; Рен, Ј.; Лиу, В.; Јианг, Г.; Ху, Р. ЦпГ олигодеоксинуклеотид развијен за активирање имунолошких одговора примата промовише антитуморске ефекте у комбинацији са вакцином против рака на бази неоантигена. Друг Дес. Дев. Тхер. 2021, 15, 3953–3963. [ЦроссРеф]

37. Цхен, Ј.; Ие, З.; Хуанг, Ц.; Киу, М.; Сонг, Д.; Ли, И.; Ксу, К. Испорука вакцине против рака мРНА која циља лимфне чворове посредована липидним наночестицама изазива снажан одговор ЦД8 плус Т ћелија. Проц. Натл. Акад. Сци. УСА 2022, 119, е2207841119. [ЦроссРеф] [ПубМед]

38. Цху, В.; Пак, БЈ; Бани, МР; Капоор, М.; Лу, СЈ; Тамир, А.; Кербел, РС; Бен-Давид, И. Протеин 2 повезан са тирозиназом као посредник меланомске специфичне резистенције на цис-диаминдихлороплатинум(ИИ): Терапијске импликације. Онцогене 2000, 19, 395–402. [ЦроссРеф]

39. Хе, М.; Хуанг, Л.; Хоу, Кс.; Зхонг, Ц.; Бацхир, ЗА; Лан, М.; Цхен, Р.; Гао, Ф. Ефикасна испорука овалбумина коришћењем нове мултифункционалне мицеларне платформе за циљану имунотерапију меланома. Инт. Ј. Пхарм. 2019, 560, 1–10. [ЦроссРеф]

40. Ките, ЈА; Му, Л.; Аамдал, С.; Квалхеим, Г.; Дуеланд, С.; Хаусер, М.; Гуллестад, ХП; Ридер, Т.; Лислеруд, К.; Хаммерстад, Х.; ет ал. Испитивање фазе И/ИИ терапије меланома са дендритским ћелијама трансфектованим аутологним тумор-мРНА. Цанцер Гене Тхер. 2006, 13, 905–918. [ЦроссРеф]

41. Ките, ЈА; Квалхеим, Г.; Лислеруд, К.; Тхор Стратен, П.; Дуеланд, С.; Аамдал, С.; Гаудернацк, Г. Т ћелијски одговори код пацијената са меланомом након вакцинације дендритским ћелијама трансфектованим тумор-мРНА. Цанцер Иммунол. Иммунотхер. 2007, 56, 659–675. [ЦроссРеф]

42. Веиде, Б.; Пасцоло, С.; Сцхеел, Б.; Дерхованессиан, Е.; Пфлфлугфелдер, А.; Еигентлер, ТК; Павелец, Г.; Хоерр, И.; Рамменсее, ХГ; Гарбе, Ц. Директна ињекција мРНА заштићене протамином: Резултати испитивања вакцинације фазе 1/2 код пацијената са метастатским меланомом. Ј. Иммунотхер. 2009, 32, 498–507. [ЦроссРеф] [ПубМед]

43. Вилгенхоф, С.; Ван Нуффел, АМ; Цортхалс, Ј.; Хеирман, Ц.; Туиаертс, С.; Бентеин, Д.; Де Цонинцк, А.; Ван Риет, И.; Верфаиллие, Г.; Ванделоо, Ј.; ет ал. Терапијска вакцинација са аутологном мРНК електропорисаном вакцином дендритичних ћелија код пацијената са узнапредовалим меланомом. Ј. Иммунотхер. 2011, 34, 448–456. [ЦроссРеф] [ПубМед]

44. Бентеин, Д.; Ван Нуффел, АМ; Вилгенхоф, С.; Цортхалс, Ј.; Херман, Ц.; Неинс, Б.; Тхиелеманс, К.; Бонехилл, А. Карактеризација одговора ЦД8 плус Т-ћелија у периферној крви и местима убризгавања коже пацијената са меланомом који су лечени аутологним дендритским ћелијама електропорисаним мРНА (ТриМикДЦ-МЕЛ). Биомед Рес Инт. 2013, 2013, 976383. [ЦроссРеф]

45. Вилгенхоф, С.; Цортхалс, Ј.; Ван Нуффел, АМ; Бентеин, Д.; Хеирман, Ц.; Бонехилл, А.; Тхиелеманс, К.; Неинс, Б. Дугорочни клинички исход пацијената са меланомом који су лечени терапијом дендритских ћелија електропорисане РНК путем месинџера након потпуне ресекције метастаза. Цанцер Иммунол. Иммунотхер. 2015, 64, 381–388. [ЦроссРеф] [ПубМед]

46. ​​Де Кеерсмаецкер, Б.; Цлаерхоут, С.; Царрасцо, Ј.; Бар, И.; Цортхалс, Ј.; Вилгенхоф, С.; Неинс, Б.; Тхиелеманс, К. ТриМик и мРНК туморског антигена електропорисана вакцинација дендритских ћелија плус ипилимумаб: Веза између активације Т-ћелија и клиничких одговора код узнапредовалог меланома. Ј. Иммунотхер. Рак 2020, 8, е000329. [ЦроссРеф]

47. Аранце Фернандез, АМ; Баураин, Ј.-Ф.; Вулстеке, Ц.; Руттен, А.; Сориа, А.; Царрасцо, Ј.; Неинс, Б.; Де Кеерсмаецкер, Б.; Ван Асше, Т.; Линдмарк, Б. Студија фазе И (Е011-МЕЛ) ТриМик-базиране мРНА имунотерапије (ЕЦИ-006) код пацијената са ресецираним меланомом: Анализа безбедности и имуногености. Ј. Цлин. Онцол. 2019, 37, 2641. [ЦроссРеф]

48. Пинг, Х.; Иу, В.; Гонг, Кс.; Тонг, Кс.; Лин, Ц.; Цхен, З.; Цаи, Ц.; Гуо, К.; Ке, Х. Анализа антигена тумора меланома и имуних подтипова за развој мРНА вакцине. Инвестиг. Нев Другс 2022, 40, 1173–1184. [ЦроссРеф]

49. Лорентзен, ЦЛ; Хаанен, ЈБ; И ја.; Сване, ИМ Клинички напредак и текућа испитивања мРНА вакцина за лечење рака. Ланцет Онцол. 2022, 23, е450–е458. [ЦроссРеф]

50. ЦлиницалТриалс.гов. Доступно на мрежи: хттпс://ввв.цлиницалтриалс.гов/ (приступљено 10. јануара 2023.).

51. Модерна и Мерцк најављују мРНА-4157/В940, истраживачку персонализовану мРНА вакцину против рака, у комбинацији са КЕИТРУДА® (пембролизумабом), испуњеном примарном крајњом тачком ефикасности у фази 2б КЕИНОТЕ-942 испитивања. Доступно на мрежи: хттпс://ввв.мерцк.цом/невс/модерна-анд-мерцк-анноунце-мрна-4157-в940-ан-инвестигатионал-персонализед-мрна рак-ваццине-ин-цомбинатион- витх-кеитруда-пембролизумаб-мет-примари-ефифицаци-ендпоинт-ин-пхасе-2б-кеиноте-94/ (приступљено 13. децембра 2022).

52. Пробој у мРНА вакцинама за меланом. Доступно на мрежи: хттпс://ввв1.рацгп.орг.ау/невсгп/цлиницал/бреактхроугх ин-мрна-ваццинес-фор-меланома (приступљено 10. јануара 2023.).

53. Вакцина мРНА Плус КЕИТРУДА®Импрове Меланома Сурвивал. Доступно на мрежи: хттпс://ввв.еуропеанпхармацеутицалревиев. цом/невс/177505/мрна-ваццине-плус-кеитруда-импрове-меланома-сурвивал/ (приступљено 10. јануара 2023.).