Истраживање разлика у вези са полом у микроглији може бити промена игре у прецизној медицини, други део

Докази о полним разликама у микроглији са годинама

Иако постоји мноштво информација у вези са променама у вези са узрастом у активацији микроглија, фенотипу и функцији, и повезаним повећањем инфламаторних медијатора, до данас је био ограничен фокус на процену разлика у вези са полом које се јављају са годинама.

Однос између инфламаторних медијатора и памћења је од великог интереса јер веза између њих директно утиче на здравље нашег мозга и когнитивне функције. Истраживања показују да медијатори упале имају важан утицај на памћење.

Прва ствар коју треба разумети је да су посредници упале хемикалије у нашим телима. Када доживимо трауму или инфекцију, ослобађају се инфламаторни медијатори и изазивају упалу. Међутим, понекад наша тела погрешно верују да су њихове ћелије нападнуте, узрокујући аутоимуне болести као што су реуматоидни артритис, инфламаторна болест црева, мултипла склероза и још много тога. Ове болести могу изазвати акутне или хроничне инфламаторне реакције, што доводи до симптома као што су умор, бол и депресија.

Међутим, такође је утврђено да су ове болести уско повезане са падом памћења. Према студији Америчког психолошког удружења, нивои инфламаторних медијатора су у позитивној корелацији са падом памћења. Губитак памћења се дешава брже код старијих особа са вишим нивоима инфламаторних медијатора, и они су склонији когнитивним оштећењима и Алцхајмеровој болести него њихови вршњаци сличне старости.

На срећу, постоје начини да се смањи ризик од инфламаторног одговора. Губитак тежине, редовно вежбање, једење више воћа и поврћа и престанак пушења могу донети олакшање.

Поред тога, студије су показале да рибље уље може да спречи и смањи инфламаторне реакције јер је богато омега{0}} масним киселинама. Ове масне киселине такође имају позитиван однос са болестима као што су болести срца, дијабетес и рак.

Генерално, иако инфламаторни медијатори могу имати штетне ефекте на памћење, можемо смањити ризик од нашег инфламаторног одговора кроз различита прилагођавања и промене. Знати како спречити и ублажити упалу кључно је за унапређење здравља и боље когнитивне функције. Види се да морамо побољшати памћење, а Цистанцхе десертицола може значајно побољшати памћење, јер Цистанцхе десертицола има антиоксидативна, антиинфламаторна и анти-агинг ефекта, што може помоћи у смањењу оксидације и инфламаторних реакција у мозгу, чиме се штити здравље нервног система. Поред тога, Цистанцхе десертицола такође може да подстакне раст и поправку нервних ћелија, чиме се побољшава повезаност и функција неуронских мрежа. Ови ефекти могу помоћи у побољшању памћења, способности учења и брзине размишљања, а такође могу спречити развој когнитивне дисфункције и неуродегенеративних болести.

Кликните на сазнајте начине за побољшање функције мозга

Анализа промена у броју микроглија са годинама не успева да обезбеди консензус можда због вероватноће промена специфичних за подручје мозга, чак иу подпољима одређених структура.

На пример, у хипокампусу није примећена промена у вези са узрастом (Вангуилдер ет ал., 2011), али када је процењена областЦА1, примећено је смањење ћелија повезано са узрастом (Хаиакава ет ал., 2007). Пол је такође варијабилан јер је број микроглије у ЦА1 и дентат гирусу остарелих женки мишева био већи од младих женки мишева и остарелих мужјака мишева (Моутон ет ал., 2002).

Идентификоване су и полне разлике у експресији гена у микроглијама. Манголд ет ал. (2017) су известили да се промене у вези са узрастом јављају раније и да су дубље, инхипокампус припремљен од женки мишева у поређењу са мужјацима.

Транскриптомска анализа у ткиву хипокампуса од 3, 12 и 24-месечних мишева, испитана помоћу Ингенуити Патхваи Аналисис (ИПА), идентификовала је изражену регулацију у генима специфичним за микроглију који указују на инфламаторне процесе, компоненте каскаде комплемента и микроглијалног чула, у ткиву старих женки мишева (Манголд ет ал., 2017; Слика 2А).

Анализа промена микроглије изоловане код 24-месечних животиња је показала да постоји значајно већа експресија Спп1, Гпнмб, Лгалс3, Апое, Ццл3, Цлец7а и Ццл4 у ћелијама женки у поређењу са мужјацима (Канг ет ал., 2018. ), гени који идентификују активирану/примирану микроглију (Холтман ет ал., 2015).

Насупрот томе, једноћелијски РНАсек код млађих, 9-мјесечних мишева, идентификовао је значајно обогаћивање неких од ових гена и других укључених у имунолошку модулацију и фагоцитозу (нпр. Лпл, Цст7, Спп1, Тиробп, Цд9 и Цд63 ) код мушкараца у поређењу са женама (Кодама ет ал., 2020). Два кластера гена су повећана у ћелијама женки; један од њих је обогаћен хомеостатским генима као што су П2ри12, Тмем119, Хекб и Салл1, али други је обогаћен генима за које је пријављена микроглија на моделима АД (Керен-Схаул ет ал., 2017; СалаФригерио ет ал., 2019) и вишеструким склерозе (Јордао ет ал., 2019), а то укључује Апое, Мс4а7, Клра2, Цлец12а и Мрц1.

Дакле, постоје очигледне контрадикције у литератури која описује микроглију повезану са годинама, али, као иу случају броја ћелија, вероватно је да пол и подручје мозга значајно доприносе разликама, као и методолошки фактори као што су припрема ткива и анализа. Код људи, старење је обележено промене у профилима експресије гена који су специфични за подручје мозга са можда најизраженијим променама идентификованим у хипокампусу и енторхиналном кортексу (Берцхтолд ет ал., 2008).

Ови аутори су известили о полним разликама у експресији гена у замрзнутом нефиксираном ткиву добијеном од појединаца старости 20–99 година. Код мушкараца највеће промене су се десиле у 6. и 7. деценији живота, док су најзначајније промене примећене код жена после 80. године живота.

Гени који се односе на упалу и имунолошку функцију су били појачано регулисани у ткиву и код мушкараца и код жена, али је регулација била знатно већа код женки које опонашају полне разлике у запаљењу код мишева (Манголд ет ал., 2017) и претходно запажање да су појачани гени у остарјелом мозгу углавном били глиални. порекло (Ерраји-Бенцхекроун ет ал., 2005).

Занимљиво је да, иако је експресија мРНА рецептора естрогена (ЕР) и ЕР непромењена са годинама у хипокампусу мужјака и женки мишева, транскрипциона активност ЕР, коришћењем елемента одговора на естроген (ЕРЕ)-Луцрепортер миш, указује на смањење старости у неколико области мозга укључујући хипокампус који је погоршан оваријектомијом код женки мишева (Бенедуси ет ал., 2012).

Аутори су описали повећање експресије инфламаторних маркера који су пратили ове промене и предложили акаузалну везу између смањења активности ЕР-а и неуроинфламације везаног за узраст. Оваријектомија је такође повећала експресију неколико маркера микроглијалне активације код пацова (Сарвари ет ал., 2012), од којих су неки такође били повећани код жена у постменопаузи.

ПОЛНЕ РАЗЛИКЕ И МИКРОГЛИЈА: НЕУРОДЕГЕНЕРАТИВНА БОЛЕСТ

Полне разлике у Алцхајмеровој болести

Полне разлике су карактеристика неколико болести, укључујући и неуролошке. У случају АД, преваленција ове болести код особа старијих од 65 година је 2-3 пута већа код жена него код мушкараца, а пријављене су и полне разлике у патологији и понашању.

На пример, хипокампална атрофија је гора и напредује брже код жена него код мушкараца (Синфориани ет ал., 2010; Ардекани ет ал., 2016), док се такође наводи да је семантичко памћење, посебно именовање ставки, дубље погођено код жена пацијената са АД у поређењу са мушкарци (Лавс ет ал., 2016). Ови аутори су такође пријавили сличну разлику у вези са полом у четири друга когнитивна домена, несемантичком памћењу, епизодном памћењу, вербалном и визуелно-просторном памћењу.

За разлику од АД, недавна метаанализа је открила да није било значајне разлике у инциденци или преваленцији благог когнитивног оштећења (МЦИ) код жена у поређењу са мушкарцима (Ау ет ал., 2017), иако је значајно повећање преваленције неамнестичког МЦИ код жена је идентификован.

Остаје да се идентификују разлози за пристрасност везану за пол у АД, али су полни хромозоми фактор и пријављено је да су губитак Кс хромозома код жена (Иуров ет ал., 2014) и губитак Ихромозома код мушкараца (Думански ет ал., 2016) били оба повезана са повећаним ризиком од АД.

Други фактори који доприносе су полни хормони и генотип (Гуо ет ал., 2021), и нема сумње да је утицај хормона на ризик од АД значајан с обзиром на добро увежбане неуропротективне ефекте естрогена у старењу и повредама који су свеобухватно прегледани (Зарате ет ал. , 2017, Дунцан, 2020;

У контексту гена, познато је да алел 4 гена аполипопротеина Е4 (АПОЕ 4) повећава ризик од развоја АД у већој мери код жена него код мушкараца (Алтманнет ал., 2014), али АЦЕ (Цравфорд ет ал., 2000. ) и БДНФ (Лиет ал., 2017) су пријављени гени ризика специфични за жене, док варијанте у ЛИНЦ00290, МПО, НГФР, СЕРПИНБ1, ТФАМ и ЗБТБ7Ц такође дају повећан ризик од болести код жена (Гамацхе ет ал., 2020; Прокопенко и др., 2020).

Вариантсин РЕЛН представља већи ризик код мушкараца (Фехер ет ал., 2015), док је епистаза специфична за пол између варијанти ВВЦ1 и ТЛН2 примећена код пацијената са АД и то је преведено у идентификацију нове интеракције протеин-протеин која може одражавати дестабилизацију актинских филамената. (Гусарева и сар., 2018).

Листа интеракција спол к генотип расте јер дизајни засновани на породици заједно са секвенцирањем читавог генома постају норма и нови докази наглашавају важност проучавања полно специфичних разлика у узроцима болести са перспективом коначног идентификовања полно специфичних терапија, али можда и разматрања генотипа .

С тим у вези, занимљиво је да је интраназална примена инсулина пацијентима са МЦИ и АД побољшала когницију, посебно код АПОЕ е{0}} негативних мушкараца, али није имала никакав ефекат код жена (Цлактонет ал., 2013).

Важност старости к пола к АПОЕ је наглашена у недавној студији; старост је извршила посебно упечатљив ефекат на мрежу гена Трем2/Тиробп утичући на микроглијални фенотип/функцију, док је АПОЕ изразито имао експресију Серпина3нгене која на крају врши контролу над упалом и каскадама комплемента (Зхао ет ал., 2020).

Иако не постоји ефикасан третман за АД или МЦИ, студије на животињама и даље нуде потенцијалне терапијске начине укључујући инсулин (Мао ет ал., 2016) и донепезил (Буццафусцо ет ал., 2003). Као што је недавно прегледано (Хонарписхех и Мццулоугх, 2019), иако нису у потпуности конзистентни, постоје докази да жене пацијенти са АД могу бити осетљивије и на донепезил и на ривастигмин од мушкараца и да можда постоје разлике везане за пол у одговору на мемантин и статине.

Као што је истакнуто у прегледу, постоји мали број података који се односе на анализу ефикасности лекова у АД.

Микроглија и полне разлике у Алцхајмеровој болести

Разлике у вези са полом у диференцијално израженим генима у микроглији: докази из људских студија

Недавне студије су покушале да идентификују микроглијални генетски потпис код здравог старења, као и код болести, користећи утврђени микроглијални маркер, ТМЕМ119, и алат за мапирање ћелија, ЦеллМаппер.

Утврђено је да је тридесет гена специфичних за микроглију који нису претходно идентификовани обогаћени у неколико области здравог људског мозга, укључујући подручја која су подложна АД; ово укључује ТРЕМ2, ТЛР7, ЦСФ2РАЦ3 и Ц1КБ (Бонхам ет ал., 2019). Ови аутори су утврдили да постоји изражена дисрегулација микроглијалних гена у људском ткиву код пацијената са АД, посебно у темпоралном кортексу, парахипокампалном гирусу и инфериорном фронталном кортексу.

Промене су биле дубље код жена у поређењу са мушкарцима у неким (нпр. темпорални кортекс и церебелум), али не у свим (нпр. у парахипокампалном гирусу, инфериорном фронталгирусу) и областима мозга.

Користећи секвенционирање РНК са једним језгром, изоловано језгро из префронталног кортекса појединаца са амилоидном патологијом, генерисало је > 80,000 појединачних језгара базираних на РНА-секпрофилима у идентификованим неуронима и глијама. Док је већина диференцијално експримираних гена (ДЕГ) била смањена у неуронима, они су генерално били повећани у глији, укључујући микроглију; многи су били специфични за АД и нису идентификовани у микроглијама припремљеним из узорака старијих контролних појединаца (Матхис ет ал., 2019).

Можда предвидљиво, повећање регулације генских транскрипата укључених у инфламаторне процесе и имуноактивацију идентификовано је у узорцима АД и укључивало гене повезане са већим ризиком од развоја АД укључујући ТРЕМ2 и ПИЦАЛМ.

Други микроглијални гени који су били појачано регулисани су се преклапали са онима идентификованим у мишјим моделима АД (види доле) укључујући ЦД74, АПОЕ, ЛПЛ и чланове породице комплемента и ТЛР, иако су идентификоване разлике специфичне за врсту.

Ови аутори су проценили разлике у вези са полом, што је открило да су субпопулације ћелија повезане са АД обогаћене узорцима женки и то укључује једну категорију микроглије.

Такође су пронађене разлике везане за пол у другим типовима ћелија; на пример, значајна транскрипциона активација у олигодендроцитима била је у корелацији са патологијом код мушкараца, док је патологија код жена била повезана са смањењем активности гена у неуронима (Матхис ет ал., 2019).

Разлике у вези са полом у диференцијално израженим генима у микроглији: докази из проучавања животињских модела

Диференцијално експримирани гени су такође идентификовани у мишјим моделима АД и, користећи једноћелијски РНАсек, микроглија са специфичним потписима повезаним са болешћу је идентификована код 5КСФАД мишева. Ове такозване микроглије повезане са болестима (ДАМ) су типичне за смањење гена који указују на микроглијалну хомеостазу, на пример, Тмем119, П2ри12 и Цк3цр1, и повећање гена препознатих фактора ризика у Апое, Тиробп, Трем2, сличним АД, Цтсд и лпл (Керен-Схаул ет ал., 2017). Анализа микроглије припремљене од ВТ и АппНЛ-Г-Ф мишева различите старости идентификовала је кластере ћелија које експримирају различите гене у зависности од старости и генотипа. Кључни налаз је био да је популација микроглије активираног одговора (АРМ) значајно повећана код старијих АппНЛ-Г-Ф мишева у поређењу са младим мишевима.

Штавише, прелазак са хомеостатског потписа на потпис идентификован у АРМ-овима десио се брже код женки АппНЛ-Г-Ф мишева у поређењу са мужјацима (Сала Фригерио ет ал., 2019). Ова ранија промена у вези са полом је у складу са претходним налазима који сугеришу да се маркери микроглијалне активације, депозиције амилоида и промене понашања јављају раније код женки, у поређењу са мужјацима, мишевима (Галлагхер ет ал., 2013).

Донекле сличан прелазак са хомеостатског на активирани микроглијални профил, описан као микроглијални неуродегенеративни фенотип (Красеманн ет ал., 2017), идентификован је у другим животињским моделима АД укључујући АПП/ПС1 мишеве (Холтманет ал., 2015; Красеманн ет ал., 2017).

Индукција ових ћелија је покренута захватањем апоптотичких неурона што је резултирало регулацијом неколико гена који указују на активацију укључујући Апое; ова регулација је потиснута код АПП-ПС1:Трем2−/− мишева наглашавајући важност ТРЕМ2-АпоЕ пута у преласку са хомеостазе (Красеманн ет ал., 2017). У посебној студији, посебно упадљива промена у мрежи вођеној АпоЕ која се приближава ЦЦЛ3 и ЦЦЛ4 примећена је код старијих мишева, АПП/ПС1 мишева и ААВ-ТауП201Л мишева и транскриптомиканализа је открила повећање регулације Цст7, Итгак, Гпнмб, Цлец7а3, Лпл , и Спп1, као и Ццл3 и Ццл4 у ове 3 кохорте (Канг ет ал., 2018).

Иако ове студије нису процениле разлике у вези са полом, недавна студија из ове лабораторије показала је повећану експресију у генима описаним као АРМс/ДАМс код микроглиа код женки АПП/ПС1 мишева у поређењу са мушким АПП/ПС1 мишевима (Гуиллот-Сестиер ет ал., 2021; Слика); 2Б). Док ТРЕМ2 игра важну улогу у контроли експресије Апое у микроглији, приписано му је више других улога.

Он контролише преживљавање и смрт глија, регулише хемотаксију и, у моделима АД, фагоцитну функцију и ћелијске одговоре на инфламаторне стимулусе, а такође контролише акумулацију микроглије око плакова (Јаи ет ал., 2017). Што се тиче последњег, предложено је да асоцијација микроглија-плак може бити заштитна јер формирање такве баријере може смањити продужетак А фибрила из плака и на тај начин ограничити или спречити оштећење неурона (Зхао ет ал., 2017).

ТРЕМ{0}}зависна интеракција између плакова и микроглијаса на које утиче секс, најмање код 5кФАД мишева са АПОЕ3 кноцк-ин. Код ових мишева, покривеност плаком Иба1 и величина плака су значајно смањени код женки мишева, али је постојала разлика у вези са носексом са убацивањем АПОЕ4 (Степхен ет ал., 2019).

Занимљиво је да је експресија ТРЕМ2 у микроглији повезаној са плаком била око три пута већа код мужјака 5кФАД мишева са АПОЕ3 кноцк-ин, у поређењу са женкама, а код ових мишева, амилоидна патологија је смањена. Конзистентно, ТРЕМ2коин АПП/ПС1 мишеви су повећали оптерећење плака код женки мишева старих 6–7- месеци, али нису примећене промене код мужјака мишева (Меиландт ет ал., 2020).

For more information:1950477648n@gmail.com