Инхибитор фарнезилтрансферазе ЛНК-754 ублажава аксоналну дистрофију и смањује амилоидну патологију код мишева, део 4

ЛНК-754 и лонафарниб побољшавају аксоналну ендолизозомалну трговину култивисаним неуронима

Да бисмо истражили механизам ЛНК-754 за смањење акумулације ЛАМП1, БАЦЕ1 и ЛТ у дистрофичним неуритима код 5КСФАД мишева, извршили смо ин витро студије користећи примарно култивисане неуроне дивљег типа миша. Прво смо проценили образац дистрибуције ендолизозомалних органела у неуронима третираним вехикулом, ЛНК-754 или лонафарнибом конфокалном имунофлуоресцентном микроскопијом. У неуронима третираним носачем, ЛАМП1 флуоресцентне везикуле су биле концентрисане углавном у ћелијским телима и проксималним неуритима, док су у неуронима третираним ЛНК-754 и лонафарнибом, ЛАМП1 везикуле су повећане у проксималним и дисталним неуритима у поређењу са неуронима третираним носачем ( Слика 6А-Ф).

Слично нашим ин виво резултатима иу складу са претходним извештајима [9], повећан укупни ЛАМП1 је такође био присутан у културама третираним ЛНК-754 и лонафарнибом (слика 6Ф-Х). Третман лонафарнибом је значајно повећао укупни ЛАМП1 и ЛАМП1 који се локализују на неурите, док је уочен тренд за ЛНК-754 третман (Слика 6Д, Ф). ЛАМП1 неспецифично обележава различите ендосомске и аутофагне везикуле, па смо затим анализирали локализацију и ацидификацију касних ендозома и лизозома у живим неуронским културама третираним ЛисоСенсор Греен, флуоресцентном бојом која показује пХ-зависно повећање интензитета флуоресценције у закисељеном делу.

Неурит је једна од важних функционалних структура у нервним ћелијама, која може да преноси нервне сигнале и комуницира са другим ћелијама. Код неурита, ЛАМП1 је важан мембрански протеин који учествује у процесу транспорта интрацелуларног мембранског система и учествује у аутофагији и формирању везикула. Поред тога, истраживања показују да је ЛАМП1 такође уско повезан са имунитетом.

Неке студије су откриле да ЛАМП1 игра важну улогу у болестима као што су тумори, инфекције и упале. Експресија ЛАМП1 је уско повезана са инвазијом тумора, метастазама и прогнозом. Истовремено, ЛАМП1 такође може да учествује у имунолошком одговору тела. Истраживачи су открили да ЛАМП1 може промовисати активацију Т ћелија и природних ћелија убица и побољшати њихову способност убијања. Поред тога, ЛАМП1 такође може промовисати уклањање патогена из тела и побољшати имуни одговор.

Поред тога, ЛАМП1 је такође повезан са појавом неких аутоимуних болести. На пример, ниво експресије ЛАМП1 је значајно повећан код аутоимуних болести као што је системски еритематозни лупус. Поред тога, истраживачи су такође открили да неки пацијенти са аутоимуним болестима такође имају виши ниво анти-ЛАМП1 антитела, што указује да ЛАМП1 може бити повезан са појавом аутоимуних реакција.

Укратко, улога ЛАМП1 у неуритима није ограничена на функцију нервног система, већ укључује и имуни одговор тела. Иако су истраживања везана за ЛАМП1 још увек у повојима, она би могла постати нова мета за превенцију и лечење неких болести у будућности. Даља истраживања о односу између ЛАМП1 и имунитета пружиће нове идеје и могућности за развој нових лекова. Види се да треба побољшати своје памћење. Цистанцхе десертицола може значајно побољшати памћење, јер Цистанцхе десертицола такође може да регулише равнотежу неуротрансмитера, као што је повећање нивоа ацетилхолина и фактора раста. Ове супстанце су веома важне за памћење и учење. Поред тога, месо такође може побољшати проток крви и подстаћи испоруку кисеоника, што може осигурати да мозак добије довољно хранљивих материја и енергије, чиме се побољшава виталност и издржљивост мозга.

Кликните на Знај да бисте побољшали краткорочно памћење

Укупни интензитет флуоресценције ЛисоСенсор Греен остао је непромењен код неурона третираних носачем, ЛНК-754 или лонафарнибом (Слика 6И, Ј). У складу са нашим налазима за ЛАМП1, локализација ЛисоСенсор везикула се повећала у дисталним неуритима ЛНК-754 или култура третираних лонафарнибом (слика 6И, стрелице).

Значајан проценат ЛАМП1-позитивних везикула био је локализован на проксималним и дисталним неуритима у неуронима третираним ФТИ, што сугерише да инхибиција ФТазе утиче на покретљивост ендолизозомалних органела. Процењивали смо ефекте ФТИ третмана на динамику касних ендозома и лизозома тиме-лапсе снимањем живих примарних неуронских култура дивљег типа обојених ЛТ (слика 7А).

Кимографска анализа аксоналних ЛТ везикула је открила да је, под свим условима третмана, већина аксоналних ЛТ везикула била стационарна или је путовала у ретроградном правцу мале брзине (слика 7Б). Међутим, дошло је до снажног померања у проценту стационарних, ретроградних и антероградних аксоналних ЛТ везикула у неуронима третираним ЛНК-754 и лонафарнибом. Проценат ретроградних ЛТ везикула у неуронима третираним ЛНК-754 (36%) или лонафарнибом (36%) био је значајно већи него код неурона третираних носачем (19%), док је проценат стационарних ЛТ везикула у ЛНК{{7 }} (62%) или лонафарниб (60%) лечени неурони су били нижи у поређењу са неуронима третираним носачем (74%) (слика 7Ц).

Значајно повећање броја ЛТ везикула по дужини аксона примећено је у неуронима третираним лонафарнибом и примећен је тренд за ЛНК-754 третман (слика 7Д), као у дистрибуцији ЛАМП1 (сл. 6А-Д ) и ЛисоСенсор (слика 6И, Ј). Удаљеност коју пређу ЛТ везикуле значајно је повећана у неуронима третираним ЛНК-754 и лонафарнибом (слика 7Е, Г), а просечна брзина ЛТ везикула је била значајно већа у ЛНК{{10}} (0.17μм/с) и лонафарнибом (0.18μм/с) неурони третирани него код неурона третираних носачем (0,11μм/с) (слика 7Ф, Х; филм С1, С2, С3 ). Заједно са нашим резултатима 5КСФАД мишева третираних ФТИ, ови подаци подржавају улогу ФТасе у регулисању и генерисања и покретљивости аксона касних ендозома и лизозома.

Дискусија

Многе неуродегенеративне болести карактеришу оштећени лизозомални системи и накупљање протеинских агрегата специфичних за болест. АД мозак посебно показује екстензивну дисфункцију лизозома и може се разликовати од других неуродегенеративних болести по акумулацији аутофагних и ендолизозомалних органела у увећаним дистрофичним неуритима који окружују амилоидне плакове [54].

ФТИ су обећавајући терапеутски кандидат за пренамену ка лечењу неуродегенеративних болести које деле патологије дисфункције лизозома и акумулације протеина. Повећањем лизозомалне функције, ФТИ би могли имати значајне терапеутске ефекте на дистрофичне неурите у АД мозгу. Међутим, до сада, утицај ФТИ-а на А патологију и аксоналну дистрофију тек треба да се тестира ин виво.

Одредили смо ефекат пенетранта у мозак ФТИ ЛНК754 и лонафарниба на патологију релевантну за АД у моделу миша 5КСФАД и представили нове податке који показују да хронично лечење 5КСФАД мишева са ЛНК-754 смањује оптерећење амилоидним плаком и ослабљује формирање дистрофичних неурита. Иако није директан фокус ове студије, третман ЛНК-754 и лонафарнибом такође је смањио хиперфосфорилацију тау у мозгу 5КСФАД мишева. За разлику од наших налаза за ЛНК-754, 5КСФАД мишеви третирани лонафарнибом показали су само незнатна побољшања у патологији релевантној за АД, и доследно, маркери инхибиције ФТазе су углавном били непромењени у мозгу лонафарниб мишева.

ЛНК-754 и лонафарниб су били ефикасни ин витро; број и брзина аксоналних ендолизозомалних органела који се прометују у ретроградном правцу су драматично повећани у живим култивисаним примарним неуронима. ЛНК-754 и лонафарниб су такође повећали нивое ендолизозомалног маркера ЛАМП1 у примарним културама неурона и мозговима 5КСФАД мишева. Тус, ФТИ третман је стимулисао ендолизозомалну биогенезу и ретроградни промет аксона касних ендозома и лизозома ин витро, што је могло успорити дегенерацију аксона и инхибирати формирање дистрофичних неурита и таложење плака код 5КСФАД мишева. Значајно је да је ЛНК-754 смањио акумулацију БАЦЕ1 у дистрофичним неуритима и блокирао напредни пут аксонске дистрофије, А 42 генерације и таложења плака. Наши резултати се слажу са претходним извештајима који указују на ФТасе као терапеутску мету за лечење протеинопатија и сугеришу да ФТИ циљају на дистрофичне неурите тако што побољшавају функцију лизозома и промовишу трговину ендолизозомима.

Упоредили смо ФТИ ЛНК-754 и лонафарниб који пенетрирају у мозак јер је познато да оба активирају лизозоме и аутофагију на мишјим моделима протеинопатија и клинички су испитивани за лечење рака [8, 9, 41, 55–57]. Лонафарниб је био од посебног интереса јер значајно смањује тау инклузије [9], одобрен је од стране ФДА за лечење прогерије и има познат профил безбедности и нежељених догађаја код људи [57]. Без обзира на то, открили смо да је ЛНК{10}} био знатно ефикаснији од лонафарниба у побољшању патологије АД код 5КСФАД миша.

Докази да и ЛНК{{0}} и лонафарниб прелазе крвно-мождану баријеру потичу из клиничких испитивања рака код људи [41, 57], али поређење пропустљивости ЛНК{-754 и лонафарниба крвно-мождане у 5КСФАД мишеви тек треба да се спроведу, тако да је могуће да лонафарниб није прешао крвно-мождану баријеру тако ефикасно као ЛНК-754. Неслагање између ЛНК-754 и лонафарниба такође може бити последица разлика у потенцији ЛНК-754 и лонафарниба, пошто је ИЦ50 за инхибицију Х-Рас 0,57 нМ за ЛНК-754 [41] и 1,9 нМ за лонафарниб [51]. Лако смо открили промене у познатим маркерима инхибиције ФТазе у мозгу ЛНК754-третираних 5КСФАД мишева, али не и код лонафарниб мишева, подржавајући идеју да може бити потребна већа доза лонафарниба да би се постигао терапеутски ефекат.

Високе дозе ФТИ су неопходне да би се максимално сузбила фарнезилација Рас као и других канонских протеина супстрата ЦААКС ФТасе. У овој студији је примењиван режим лечења ниским дозама (1 мг/кг/дан), јер докази указују да мале дозе ФТИ могу да активирају неканонске протеинске супстрате који су укључени у путеве клиренса протеина [8, 28]. Штавише, лечење ниским дозама код пацијената може да избегне нежељене ефекте који се обично виде са високим нивоима инхибиције Рас. Третман ЛНК-754 (0.9мг/кг/дан) смањио је -син у мозгу ПД трансгених мишева и повећао лизозомалну активност изнад почетних нивоа код мишева дивљег типа [8]. Супротно томе, интермитентно лечење лонафарниба оралном гаважом у дози која је била знатно већа (80 мг/кг/дан) била је неопходна да би се инхибирала тау агрегација [9].

Можда ће бити потребна већа доза лонафарниба да би се побољшала и ендолизозомална функција и промет аксона, јер смо пронашли повишене нивое ЛАМП1 у мозгу мишева третираних лонафарнибом, али минималне ефекте на дистрофије и оптерећење плаком. Тестирали смо само једну дозу ФТИ-а и биће потребне даље студије да би се одредила доза и начин примене потребних за постизање оптималног смањења А и патологија дистрофичних неурита. Ин витро ефекти ЛНК-754 и лонафарниба били су доследни, што сугерише да би лонафарниб генерисао сличне фенотипове код 5КСФАД мишева ако би се постигла упоредива инхибиторна активност на ФТасе.

Могуће је да је изложеност леку у ћелијским културама била сличнија за ова два једињења, у поређењу са ин виво моделом.

Ако се ин виво догодила упоредива инхибиција ФТазе, друга могућност је да су ЛНК-754 и лонафарниб на различите начине променили фарнезиловани протеом у мозгу 5КСФАД. Ово је примећено код ћелијских линија леукемије, где су пријављене јасне разлике у фарнезилованим протеинима након третмана са ФТИ БМС241,662 и Л-778,123 [24]. Поред тога, ова студија је показала јединствене обрасце фарнезилације у различитим ћелијским линијама, што указује да би специфичан фарнезиловани протеом могао постојати у сваком типу ћелије, што би могло да погорша мале разлике у инхибицији фарнезилације протеина између ЛНК-754 и лонафарниба. Стога је могуће да су фарнезиловани протеини специфично инхибирани од стране ЛНК754, али не и лонафарниба, одговорни за посредовање у редукцији плака и дистрофије.

Алтернативна могућност, иако мало вероватна [58], је да је инхибиција геранил-геранил трансферазе (ГГТазе) од стране ЛНК-754 или лонафарниба на циљну инхибицију могла да доведе до диференцијалне инхибиције супстрата регулисаних ГГТазом. Коначно, путеви пренилације за супстрате укључене у смањење плака могли би да се активирају код мишева третираних лонафарнибом, али не и код ЛНК-754 мишева. Вероватно је да је истовремена инхибиција више супстрата од стране ЛНК-754 довела до смањења плака код 5КСФАД мишева и да неки или сви ови супстрати нису били инхибирани код лонафарниб мишева. Да би се идентификовали механизми фарнезилованих супстрата у регулисању раста плака и засијавања, будући експерименти би требало да се изведу како би се утврдило који супстрати су највише редуковани у хипокампалним и кортикалним регионима мозга, и у корелацији са смањеним оптерећењем плака и дистрофијама у мозгу ЛНК-754 и 5КСФАД мишеви третирани лонафарнибом.

Током наше хроничне студије примећен је тренд где су нађене значајне разлике између носача и ЛНК-754 у кортексу и између лонафарниба и ЛНК-754 у хипокампусу. Приметили смо значајно смањење плакова и дистрофичних кортикалних региона мозга између мишева третираних носачем и ЛНК-754, док су значајне разлике између ЛНК-754 и лонафарниба пронађене у хипокампусу. Амилоидна патологија почиње у кортикалним неуронима слоја 5 и најтежа је у овом региону мозга [36], тако да сумњамо да је то због малог броја плакова у хипокампусу и варијабилности у оптерећењу плаком код 5КСФАД мишева. Очекујемо да ће наши резултати достићи статистичку значајност између ЛНК754 и носача за све исходе повећањем дужине третмана или проценом мишева у поодмаклој доби када би се више плакова налазило у хипокампусу. Међутим, могу се појавити различити механизми између хипокампуса и кортекса код мишева третираних ЛНК-754-. На пример, разлике у физиолошким нивоима ФТазе у ћелијама концентрисаним у хипокампусу у поређењу са кортексом, или диференцијална експресија супстрата ФТазе могу постојати између хипокампуса и кортекса.

Да бисмо истражили механизам ЛНК-754 за смањење амилоидне патологије код 5КСФАД мишева, фокусирали смо нашу студију посебно на дистрофичне неурите. Дистрофични неурити садрже високе нивое ЛАМП1 и БАЦЕ1 и значајно доприносе екстрацелуларном таложењу плака и аксоналној дистрофији, што доводи до синаптичког губитка, неуродегенерације и когнитивних дефицита [14, 16, 18]. Проценом више маркера дистрофичних неурита, укључујући ЛАМП1, БАЦЕ1 и ЛТ, открили смо да плакови једнаке величине имају мање дистрофија код ЛНК-754 мишева у поређењу са мишевима који су третирани носачем или лонафарнибом. Запажено је умерено смањење односа ЛАМП1:А 42 по плаку у поређењу са већим смањењем других дистрофичних неурита код мишева третираних ЛНК-754, вероватно зато што је део ЛАМП1 повезаног са плаком присутан у микроглији [59 ].

ЛТ се акумулирао у дистрофијама око плакова у ткивима мозга живих мишева (слика 4А), показујући да су високо закисељени касни ендозоми и лизозоми присутни у дистрофичним неуритима. Штавише, показали смо да је третман ЛНК-754 имао драматичан ефекат на смањење односа ЛТ:ТР, у поређењу са односом ЛАМП1:А 42. На основу наших налаза са ЛТ бојењем, претпостављамо да је подскуп ЛАМП-а 1-позитивне везикуле које су смањене код ЛНК-754 хронично лечених мишева били су закисељени касни ендосоми и лизозоми.

Што је најважније, ЛНК-754 је спречио абнормалну акумулацију БАЦЕ1 код дистрофија. Инхибирање БАЦЕ1 активности у дистрофичним неуритима у раним фазама таложења А потискује формирање нових плакова, пре него раст оригиналног плака [18], тако да би се сличан механизам могао јавити код мишева третираних ЛНК-754. У моделу миша АПП/ПС1, плато дистрофичних неурита након што плакови достигну радијус од 10 μм, што се може објаснити потпуним губитком аксона уравнотеженим са генерисањем дистрофичних неурита [18]. Позитивне корелације између ЛАМП1 и оптерећења плаком након хроничног ЛНК-754 третмана, и ЛТ и величине плака након акутног ЛНК-754 третмана, могу бити узроковане помаком у равнотежи губитка и стварања дистрофије, повећањем у броју или величини одрживих аксона и неурона који окружују плакове, или смањење обиља великих плакова.

Кључни налаз наше студије био је да су ЛНК-754 и лонафарниб драматично побољшали ретроградни промет аксона ендолизозомалних одељења. Пријављено је да ФТИ, укључујући лонафарниб, повећавају МТ ацетилацију и стабилност у ћелијским линијама рака [31, 32, 60]. Због тога је повећана трговина ендолизозомалним компартментима у нашој студији потенцијално посредована преко супстрата одговорних за МТ-стабилизујући ефекат ФТИ. Занимљиво је да је синергистички ефекат између традиционалних средстава за стабилизацију МТ и ФТИ-а добро документован у окружењима рака [32, 33, 61], што подиже интригантну могућност да би сличан третман могао спречити формирање дистрофичних неурита у мозгу АД. Додатни ефекти повећања деградационог капацитета лизозома и промет ових одељења вероватно су промовисали циљање БАЦЕ1 на зреле лизозоме ради разградње.

Важно је напоменути да је акутни третман са ЛНК-754 ослабио дистрофичне неурите код старих 5КСФАД мишева и побољшао просторно учење и памћење код хАПП/ПС1 мишева. Ово подржава двоструку улогу ФТИ-а у лечењу АД, инхибицијом А генерације и заштитом од дистрофичних неурита и когнитивног пада након узнапредовалог таложења плака. У складу са овим, хаплодефициенција ФТасе, посебно код АПП/ПС1 мишева, спасила је когнитивно оштећење, док је недостатак ФТасе или ГГТазе смањио таложење А [62]. Даље, показало се да ниво фарнезилације регулише синаптичку пластичност и густину кичме у хипокампалним резовима код мишева дивљег типа [63], тако да фарнезиловани протеини посебно могу променити синаптичку пластичност и стабилност микротубула, а ови супстрати могу функционисати независно од других пренилираних супстрата који утичу на таложење плака.

Иако претпостављамо да фарнезиловани супстрати који регулишу стабилност микротубула и функцију ендолиозома побољшавају дистрофичне неурите и понашање спасавања код АПП/ПС1 миша, могући су и други механизми. На пример, Рхес је мала ГТПаза која пролази кроз фарнезилацију и познато је да изазива аутофагију [64]. Рхес посредовано побољшање понашања код тау трансгених мишева снижавањем нивоа фосфо-тау [9], а на сличан начин Рхес би могао бити одговоран за побољшање памћења код ЛНК754 третираног хАПП/ПС1 миша смањењем тау фосфорилације (нпр. п-тау сер404), као што је примећено код ЛНК-754 лечених 5КСФАД мишева, независно од побољшања дистрофичног неурита.

Фарнеслијација је критична за правилно функционисање вишеструких физиолошки релевантних протеина који би могли бити одговорни за посредовање корисних ефеката уочених у нашој студији. Преко 32 фарнезилована супстрата су недавно идентификована путем метаболичког обележавања у хуманој ендотелној ћелијској линији [65], а у другој недавној студији, 11 фарнезилованих протеина је обогаћено код мишева који су нокаутирали ФТасе за неуроне предњег мозга [63]. Главна породица протеина на које утиче фарнезилација у неуронима предњег мозга су Рас ГТПазе [63], које посредују у многим ћелијским функцијама укључујући ендосомалну трговину. Рас протеини су укључени у патогенезу АД; у постмортем можданим ткивима пацијената са АД и благим когнитивним оштећењем, повећана активација Рас сигнализације корелира са амилоидном патологијом и повишеним нивоима његовог низводног сигналног молекула ЕРК [30].

Штавише, Рхес, члан породице Рас, идентификован је као мета лонафарниба да активира лизозоме и смањи мутантне тау агрегате [9]. Транскриптомика нокаута неуронске ФТазе код АПП/ПС1 мишева идентификовала је мТОРЦ1 сигнализацију и промоцију неамилоидогене обраде као главни доприносилац корисних ефеката на когницију и амилоидну патологију, вероватно посредовану смањењем Рас или Рхеб сигнализације [30]. Промене у Рхес или Рхеб активности могу смањити оптерећење А код 5КСФАД мишева, иако је мало вероватно да је Рас био потпуно инактивиран у концентрацијама ЛНК-754 и лонафарниба коришћеним у овој студији. Уместо тога, неколико неканонских не-Рас ФТасе супстрата могло би да посредује у уоченим ефектима. На пример, СНАРЕ протеин икт6 појачава промет лизозомалних хидролаза и може да унапреди функцију лизозома [8]. Директан ефекат ФТасе такође може бити одговоран, пошто ФТасе може директно да веже микротубуле и утиче на активност хистон деацетилазе ХДАЦ6, чиме спречава деацетилацију тубулина [33].

Закључци

Чини се да је појачана регулација сигнализације ФТасе и фарнезилације протеина рани почетни догађај у патогенези АД [30]. У овој студији користимо фармаколошки приступ за инхибицију ФТазе ин виво у 5КСФАД моделу миша. У мишјим моделима синуклеинопатија и тауопатија, токсични протеински агрегати су очишћени директно појачаном лизозомалном деградацијом изазваном ФТИ третманом [8, 9]. Насупрот томе, претпостављамо да је А генерација инхибирана путем индиректног механизма где је повећање трговине аксонима инхибирало формирање дистрофичних неурита и елевацију БАЦЕ1. Након појаве патологије плака, краткотрајни третман ЛНК-754 смањио је дистрофичне неурите код 5КСФАД мишева и побољшао понашање памћења и просторног учења код хАПП/ПС1 мишева.

Наши резултати обезбеђују студију доказа о концепту употребе ФТИ-а за спречавање акумулације А и додавање значајног дела рада који је показао да ФТасе генетско уништење побољшава амилоидну патологију и спашава когнитивне функције у АД мишјим моделима [30, 62, 66 ]. Специфични супстрати ФТасе и низводни путеви одговорни за фенотипове уочене у нашој студији требало би даље да буду разјашњени у будућим студијама. Смањење накупљања БАЦЕ1 у дистрофичним неуритима са ФТИ третманом може успорити таложење А 42, а истовремено нуди терапијску стратегију која избегава нежељене ефекте изван циља који се типично виде када се користе инхибитори БАЦЕ1 [67, 68]. Штавише, смањење оптерећења амилоидним плаком у мозгу ће вероватно предвидети клиничку корист пацијената са АД [67], и као такви, ФТИ могу имати важне терапеутске импликације за АД.

Признања

Захваљујемо Д. Кирцхенбуецхлеру, П. Длухију и Ц. Арванитису из Центра за напредну микроскопију на Универзитету Нортхвестерн на стручним савјетима о квантифицирању имунофлуоресцентних слика и корисним дискусијама, као и финансијској подршци НИХ Р01 АГ030142. На крају, захваљујемо се С. Кемалу и Ј. Поповићу из лабораторије Вассар на њиховој стручности и помоћи у експериментима са живим сликама и перфузијама мишева.

Детаљи о аутору

Одељење за неурологију Кен и Рут Дејви, Медицински факултет Универзитета Норвестерн Феинберг, Чикаго, ИЛ 60611, САД. 2 БиоЕнергетицс, Бостон, МА 02115, САД. 3 Биал Биотецх, Цамбридге, МА 02139, САД. 4 Одељење за неурологију, Харвард Медицал Сцхоол, Цамбридге, МА 02139, САД. 5 Месулам центар за когнитивну неурологију и Алцхајмерову болест, Медицински факултет Универзитета Норвестерн Феинберг, Чикаго, ИЛ 60611, САД.

Референце

1. Харди Ј, Аллсоп Д. Депозиција амилоида као централни догађај у етиологији Алцхајмерове болести. Трендс Пхармацол Сци. 1991;12(10):383–8.

2. Харди Ј, Селкое ДЈ. Амилоидна хипотеза Алцхајмерове болести: напредак и проблеми на путу ка терапији. Наука. 2002;297(5580):353–6.

3. Селкое ДЈ. Молекуларна патологија Алцхајмерове болести. Неурон. 1991;6(4):487–98.

4. Лиу ПП, Ксие И, Менг КСИ, Канг ЈС. Историја и напредак хипотеза и клиничких испитивања за Алцхајмерову болест. Сигнал Трансдуцт Таргет Тхер. 2019;4:29.

5. Севигни Ј, Цхиао П, Буссиере Т, Веинреб ПХ, Виллиамс Л, Маиер М, ет ал. Антитело адуканумаб смањује А плакове код Алцхајмерове болести. Природа. 2016;537(7618):50–6.

6. Цудди ЛК, Прокопенко Д, Цуннингхам ЕП, Бримберри Р, Сонг П, Кирцхнер Р, ет ал. А - убрзана неуродегенерација узрокована Алцхајмеровом болешћу. Сци Трансл Мед. 2020;12(563):еааз2541.

7. Цуммингс Ј, Лее Г, Риттер А, Саббагх М, Зхонг К. План развоја лекова за Алцхајмерову болест: 2020. Алцхајмеров демент (НИ). 2020;6(1):е12050.

8. Цудди ЛК, Вани ВИ, Морелла МЛ, Питцаирн Ц, Тсутсуми К, Фредриксен К, ет ал. Стресом изазван ћелијски клиренс је посредован СНАРЕ протеином икт6 и поремећен је -Синуцлеином. Неурон. 2019;104(5):869–84.е11.

9. Хернандез И, Луна Г, Рауцх ЈН, Реис СА, Гироук М, Карцх ЦМ, ет ал. Инхибитор фарнезилтрансферазе активира лизозоме и смањује тау патологију код мишева са тауопатијом. Сци Трансл Мед. 2019;11(485):еаат3005.

10. Маззулли ЈР, Зунке Ф, Тсунеми Т, Токер Њ, Јеон С, Бурбулла ЛФ, ет ал. Активација -глукоцереброзидазе смањује патолошки -синуклеин и обнавља лизозомалну функцију у неуронима средњег мозга пацијената са Паркинсоновом болешћу. Ј Неуросци. 2016;36(29):7693–706.

11. Никон РА. Улога аутофагије у неуродегенеративним болестима. Нат Мед. 2013;19(8):983–97. 12. Бонам СР, Ванг Ф, Муллер С. Лизозоми као терапијски циљ. Нат Рев Друг Дисцов. 2019;18(12):923–48.

For more information:1950477648nn@gmail.com