Фактори раста фибробласта: Контролни механизам старења коже, 2. део

Контактирајтеoscar.xiao@wecistanche.comза више информација

Фактори раста и старење коже

Потрага за новим једињењима за спречавање или ублажавање процеса старења постала је приоритет у развоју нових козметичких средстава, која већ имају низ опција у употреби, као што су антиоксиданси, ретиноиди и алфа-хидрокси киселине, анти-металопротеиназе. силицијум, и ан-ти-гликани [26,27].

Розман и Болта [28] и Фитзпатрицк и Ростан [29] су открили да локална примена фактора раста доводи до побољшаног фотостарења у вези са стварањем новог колагена, задебљања епидерме и побољшаног клиничког изгледа коже уз видљиво смањење бора. Тако је класа фактора раста изазвала интересовање произвођача козметике као обећавајуће средство против старења, због студија које су процењивале њихову улогу поправљања кожних рана кроз деловање на регенерацију ткива, које су показале позитивне козметичке резултате против фотостарења коже [30] , постајући класа која се широко истражује у последњој деценији као агенс против старења коже.

Фактори раста су регулаторни протеини који посредују у важним сигналним путевима и делују на процесе регенерације и поправке ћелија[30].цистанцхе стемОни делују на нивоу ћелијске мембране, активирајући биохемијску каскаду која промовише транскрипцију циклин зависних киназа у ћелијском језгру, главних интрацелуларних молекула који контролишу процес ћелијске деобе.

Кликните овде да бисте сазнали више

Фактори раста делују углавном кроз везивање за рецепторе тирозин киназе (Сл.1), што доводи до аутофосфорилације рецептора и постериорне фосфорилације остатака серина, треонина и тирозина специфичних циљних протеина као што су Раф-1, МАПК/Ерк киназа (МЕК) и интрацелуларна сигнално регулисана киназа-1(ЕРК)[13]. Ови ензими покрећу сигналне каскаде где свака киназа активира следећу фосфорилацијом, изазивајући митозу и деобу ћелије и изазивајући промене у ћелијским функцијама [31].

Протеини Раф-1, МЕК и ЕРК припадају три породице са различитим номенклатурама. ЕРК је члан породице МАПК (протеин киназе активиране митогеном); МЕК (киназа регулисана екстрацелуларним сигналом) је део породице МАПКК (протеин киназа активирана митогеном) која фосфорилише и активира ЕРК-МАПК. Раф-1 је из породице МАПККК (митоген-активирана протеин киназа киназа киназа) фосфорилазе и активира МЕК-МАПКК [32].

Стога, стимулишући пролиферацију ћелија као што су фибробласти и кератиноцити, фактори раста играју главну улогу у процесу поправке коже, изазивајући реепителизацију кроз замену неорганизованих колагенских и еластинских структура и репозицију екстрацелуларног матрикса у остарелој кожи.

Употреба фактора раста је нова стратегија против старења за подмлађивање и поништавање знакова фотостаре коже.користи и нежељени ефекти цистанцхе тубулосаРазумевање улоге фактора раста у зарастању рана може предвидети њихову улогу у ремоделирању инфраструктуре коже и подмлађивању коже [33].

Слика 1.ФГФ се везују за ФГФР, индукујући димеризацију рецептора, активацију киназе и трансфер остатака тирозина из ФГФР. Ово, заузврат, доводи до уклапања адаптерских протеина и последичне активације низводних сигналних путева. Активирани ФГФР2 супстрат (ФРС2) регрутује и активира путеве РАС-РАФ-МАПК и ПИ3К-АКТ укључене у ћелијску пролиферацију и антиапоптотичку активност, респективно.екстракт цистанцхе тубулосаАктивација ПКЦ и интрацелуларно ослобађање Ца2* индуковани су регрутовањем и фосфорилацијом ПЛЦи, догађајима који регулишу покретљивост ћелија.

Цистанцхе има функцију против старења

ФГФ у контроли старења коже

Чланови ФГФ породице повећавају пролиферацију и активацију фибробласта стимулишући акумулацију колагена, као и стимулишући деобу ендотелних ћелија. Дакле, ФГФ стимулишу ангиогенезу, имајући важну функцију у процесу поправке ћелија [6,13].

ФГФ обухвата растућу групу структурно повезаних полипептидних митогена, која укључује 23 различита члана. Поред претходно откривеног киселог ФГФ (аФГФ,ФГФ-1) и базичног ФГФ(бФГФ, ФГФ-2) , породица такође укључује инт-2(ФГФ-3).протоонкогене производе (ФГФ-4),ФГФ-5 и ФГФ-6, такође као фактор раста кератиноцита (КГФ, ФГФ-7), андроген-индуковани фактор раста (АИГФ,ФГФ-8),ГАФ(ФГФ-9),иФГФ-10, између осталог [34].

Са процесом старења, активност фибробласта је смањена, а самим тим и синтеза и активност протеина који гарантују еластичност и отпорност као што су еластин и колаген такође су погођени. Дакле, код остареле коже долази до мање производње колагена од стране фибробласта и већег деловања ензима који је разграђују.цистанцхе тубулоса критикеОвај недостатак равнотеже убрзава процес старења [12,25].

ФГФ је породица која представља неколико облика, од којих се два истичу у процесу ћелијске сигнализације који је у корелацији са старењем: фактор раста фибробластичне киселине (ФГФ) и основни фибробластични фактор раста (ФГФ), који утичу на регрутовање, активацију, митогенезу, миграцију, и диференцијација различитих типова ћелија. ФГФ и ФГФб луче више типова ћелија, као што су мастоцити, ендотелне ћелије, макрофаги и фибробласти [35,36].

Већина ФГФ има веома широк митогени спектар и обављају различите активности као што су стимулисање пролиферације разних мезодермалних, ектодермалних и ендодермалних ћелија и делујући као неуротрофни и ангиогени фактори ин виво[37]. Вернерова студија[34] је показала да ФГФа и ФГФб стимулишу мезо-, ендо- и ектодермално порекло фибробласта, као и пролиферацију и диференцијацију ћелија кроз своје митогено деловање.

ФГФ рецептори су трансмембранске тирозин киназе са два или три домена слична имуноглобулину и високо киселим регионом у екстрацелуларном делу. ФГФ се везују за рецепторе тирозин киназе изазивајући његову димеризацију и иницирајући каскаду интрацелуларне трансдукције сигнала [38].цистанцхе УКРазличити чланови породице ФГФ могу се везати за четири различита позната ФГФ рецептора (ФГФР1-ФГФР4) са различитим афинитетима и могу деловати на комплементаран начин, што резултира неколико биолошких феномена као што су развој [39], диференцијација, миграција, преживљавање, деоба и пролиферација ћелија [40] и зарастање рана [41].

Иако су функције ФГФ-а добро окарактерисане, њихови механизми деловања још увек нису потпуно јасни. Познато је да укључује интер- и екстрацелуларне сигналне путеве који могу бити повезани са путевима РАС-МАП киназа, ПИ3К-АКТ, ПЛЦ-и или СТАТ. Стога, ФГФ ћелијска сигнализација укључује интеракције са вишеструким ћелијским сигналним путевима и сложеним механизмима повратне спреге[42].

Фосфатидилинозитол-3-киназа/серин-треонин киназа (ПИ3К-АКТ) су ензими који делују у различитим фазама интрацелуларне трансдукције сигнала. ПИ3К/Акт-посредована трансдукција сигнала може бити покренута интеракцијом са рецепторским тирозин киназама или везивањем са малим Г протеином, Рас[43]. На овај начин, они представљају функцију у регулисању пролиферације, миграције, преживљавања и ћелијског метаболизма , као и у експресији гена, флуксу калцијума, инфламаторном одговору и преуређењу цитоскелета [44].

Фосфолипаза Ц- (ПЛЦ-и) је изоформа породице ПЛЦ и њеном активацијом настају два производа: инозитол 1,4,5-трифосфат и диацилглицерол (ДАГ). Први изазива промене у концентрацији слободног Ца2 плус у цитосолу (Ца2 плус). је важан за одговор агенаса као што је фактор раста, јер је одговоран за активирање изоформа Ц протеин киназе; формирање инозитола је заузврат повезано са пролазним повећањем интрацелуларног слободног Ца2 плус [45]. Први изазива пролазно повећање интрацелуларног слободног Ца2 плус, док други служи као директан активатор неколико изоформи протеин киназе Ц и стога је важан за одговор агенаса као што су фактори раста.

Фамилија транскрипционих фактора трансдуктора сигнала и активатора транскрипције (СТАТ) повезана је са различитим сигналним путевима цитокина, посебно онима који активирају гп130 мембрански рецептор. Путем сигналног пута ЈАК-СТАТ (Тирозин киназа породице Јанус/претварач сигнала и активатор транскрипције), многи цитокини и фактори раста испољавају своје биолошке ефекте. СТАТ формирају хомо- и хетеродимере када су фосфорилисани, што омогућава њихов пролаз у језгро, где могу да регулишу транскрипцију гена [46].

Фармацеутске формулације које садрже факторе раста као што је ФГФ су стога постале дермо-козметичка опција за производе против старења, пошто се нивои фактора раста смањују са старењем, а они заузврат имају функције које су важне у поправка екстрацелуларног матрикса [4,13,20].

ФГФ-ови повезани са процесом старења

Кисели фибробластични фактор раста (ФГФ-1, ФГФа) Активација ФГФ-а промовише ефекте који помажу у процесу одлагања старења. Активација ФГФ-1 побољшава еластичност коже и индукује синтезу колагена и еластина[4,13,47].Ксие ет ал.[48]применили су ФГФаторат чиреве и приметили пролиферацију и миграцију епителних ћелија и повећање фибробласта.

ФГФ-1 припада великој породици фактора раста који се везују за трансмембранске рецепторе са доменом цитоплазматске тирозин киназе. ФГФ-1 је моћан митоген укључен у стимулацију синтезе и пролиферације ДНК из широког спектра типова ћелија, укључујући мастоците, ендотелне ћелије, макрофаге и фибробласте. Има важну улогу у различитим фазама развоја и морфогенезе, као иу ангиогенези и процесима зарастања рана [24]. Због тога је због својих митогених функција ФГФ-1 постао потенцијални активни састојак са широким спектром употребе у козметологији усмерен на различите процесе регенерације коже, стимулишући мезо-, ендо- и ектодермалне ћелије, укључујући фибробласте, кератиноцити, макрофаги и ендотелне ћелије.

Једна студија је истраживала утицај ФГФ-1 на ћелије коже и проценила својства против старења генетски модификованог ФГФ-1 како би се побољшала његова стабилност и отпорност на деградацију протеазе (К40П/С47И/Х93Грецом-Динант ФГФ -1 [рФГФ) као активни агенс у козметици [33]. Резултати су показали да ФГФ-1 има снажан ефекат на ћелијску пролиферацију кератиноцита и фибробласта, што је потврђено свим тестовима (ин витро, ек виво и ин виво) са К40П/С47И/Х93ГрФГФ{{13} }, што указује на висок потенцијал за употребу овог протеина у производима против старења коже и зарастању рана.

Позитивни ефекти су такође добијени у студији Ха и његових колега [49], који су успоставили скалабилни систем експресије за рекомбинантни хумани аФГФ(РХ-ФГФ1)ус-инг транзиент и експресију вектора репликона ДНК у Ницотиана бентхамиана. Студија је проценила ефекат фактора раста на фотостарење коже изазвано УВБ зрачењем. Резултати ове студије су показали да рх-ФГФ1 не само да повећава виталност ћелија већ и пролиферацију ћелија. Такође се показало да третман има значајан заштитни ефекат против цитотоксичности изазване УВБ-ом, поред опоравка количине проколагена изгубљеног зрачењем. Стога се показало да је рх-ФГФ1 веома користан за превенцију УВБ-индукованих оксидативних ефеката на ћелије коже, поседујући потенцијал као козметички и терапеутски агенс који се може применити да спречи фото старење.

Основни фибробластични фактор раста (ФГФ-2,бФГФ)Основни ФГФ(ФГФ-2) смањује и спречава експресијске линије и боре кроз активацију нових ћелија коже и стимулише пролиферацију ћелија мезодермалног, ектодермалног, и ендодермалног порекла, углавном фибробласти и кератиноцити. Све ово сугерише да ФГФ-2 може бити важан у модулацији нормалних процеса као што су ангиогенеза, зарастање рана и поправка ткива, као и деловање против старења[4,13,47]. Да би развио своје деловање, ФГФ-2 се везује за рецепторе тирозин киназе високог афинитета, чија активација доводи до аутофосфорилације рецептора и фосфорилације других супстрата, што може да стимулише ћелијске активности као што су пролиферација, покретљивост и диференцијација [50].

У циљу заштите ФГФ-2 од термичке протеолизе код старења коже и очувања његових корисних ефеката на пролиферацију фибробласта, студија је проценила активност екстракта семена Хибискуса Абелмосцхус као заштитног састојка [51]. Резултати су показали да је екстракт показао дозно зависну заштитну активност ФГФ-2, што је омогућило стимулацију ћелијске ротације преко овог фактора. У овој истој студији, Ривал и сарадници [51] су на 60 здравих добровољаца проценили својства екстракта против старења, у двоструко слепој, плацебом контролисаној клиничкој студији. Значајна побољшања бора, текстуре, еластичности и густине коже су доказана, барем делимично, због својстава ове биљке налик хепаран сулфату и заштите ФГФ-2 од термичке деградације. У закључку, екстракт семена Х. Абелмосцхус открио је активност против старења тако што је заштитио садржај ФГФ-2 присутан у људској кожи, тако да може да одржи своје бројне функције у корист подмлађивања коже.

Последњих година, локални и ињекциони фактори раста су се појавили као интригантни терапеутски модалитети који се могу искористити у естетске и медицинске сврхе. Група истраживача, која је такође проучавала ФГФ, имала је за циљ да процени ин виво метод за подмлађивање коже старењем путем директног убризгавања интрадермалног ФГФ-2[52]. Уочени су следећи ефекти подмлађивања: побољшање глаткоће коже, атрофирана дебљина коже и побољшана вискоеластичност. Промене у вискоеластичности пре и после третмана биле су упоредиве са разликом у годинама од више од 20 година.

Фактор раста кератиноцита (ФГФ-7, КГФ)

Неки производи против старења који садрже факторе раста су већ развијени. Пример је фактор раста кератиноцита (КГФ), који је члан породице ФГФ. Док већина ФГФ утиче на пролиферацију и/или диференцијацију различитих типова ћелија, чини се да КГФ делује специфично на епителне ћелије [34].

Студија је имала за циљ да испита ефикасност, толеранцију и употребу производа који садржи циклоартенол (пречишћени екстракт), антиоксидативне пептиде и високе концентрације три фактора раста: трансформишући фактор раста-бета 1, епидермални фактор раста и КГФ. Способност смањења видљивих знакова старења, укључујући фине линије и боре, текстуру, величину пора, еластичност, црвенило, хидратацију и укупни квалитет коже, процењена је посматрањем видљивих знакова на фотографијама. Резултати су показали да је осамнаест од двадесет испитаника доживело значајно побољшање након само 2 недеље употребе за све мерене категорије, а 100 процената испитаника приметило је побољшање у најмање 3 или више од 8 категорија процењених, закључујући да је производ ефикасан за појединце који траже значајно побољшање изгледа остареле коже [53].

ФГФ и козметичка примена

Према наведеним доказима о превенцији кожног старења изазваног факторима раста, идентификовани су фармаколошки производи који садрже различите типове ФГФ-а и наведени су у табели 1.

Закључак

Употреба фактора раста постаје све чвршћа на козметичком тржишту као нова терапијска опција за спречавање и контролу процеса старења, због његовог деловања у ћелији.

процес диференцијације. ФГФ игра значајну улогу у терапији против старења јер је повезан са индукцијом синтезе колагена и еластина одговорних за еластичност и отпорност коже, карактеристике које се смањују старењем коже, како унутрашње тако и спољашње. Међутим, потребне су даље студије да би се у потпуности разумели механизми деловања фактора раста, посебно ФГФ. Боље разумевање деловања ових супстанци омогућило би развој ефикаснијих и сигурнијих фармаколошких производа са естетским циљем.

Овај чланак је преузет из Даризи Флавиа Силва, др Института здравствених наука, Одељење за биорегулацију Федералног универзитета Баије, Авенида Реитор Мигуел Цалмон С/Н, Салвадор, Бахиа 40110-902 (Бразил) Е-пошта darizy.silva@ufba.br